1、天然产物化学天然产物化学第四章第四章六、代表性生物碱六、代表性生物碱一、概述十九世纪德国学者十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中从鸦片中分离出吗啡碱分离出吗啡碱(morphine)现从自然界中分离得到约现从自然界中分离得到约10000种种全国医药产品大全全国医药产品大全中收载的药物及其中收载的药物及其制剂达六十余种制剂达六十余种植物中存在的生物碱大多有明显的生理活植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：性如：一、概述 鸦片中的吗啡吗啡镇痛作用 麻黄中的麻黄碱麻黄碱止喘作用 长春花中的长春碱长春碱抗癌活性 黄连中的小檗碱小檗碱抗菌消炎作用 山莨菪碱山莨菪碱抗中毒性休克作用生物碱化学
2、结构的研究为合成药物提供了线生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：索，如：一、概述 植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾NOOC2H5C2H5NH2普鲁卡因procaine(合成品)局麻药NCH3HCOOCH3OO古柯碱cocaine（可卡因）h指天然产的一类指天然产的一类含氮含氮的有机化合物；的有机化合物；h除生物体必须的含除生物体必须的含N有机化合物外有机化合物外；如氨基酸、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸及含如氨基酸、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸及含N维生素外维生素外h多数具多数具有碱性有碱性且能和酸结合生成盐；且能和酸结合生成盐
3、；h大部分为杂环化合物且大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内氮原子在杂环内；h多数有较强的多数有较强的生理活性生理活性。一、概述（一）生物碱的定义（一）生物碱的定义注意：也有少数生物碱注意：也有少数生物碱N不在杂环上，如麻黄碱；不在杂环上，如麻黄碱；少数生物碱不显碱性；如秋水仙碱等。少数生物碱不显碱性；如秋水仙碱等。OH3COH3CONHCCH3OCH3H3COOCH CH CH3OH NH CH3麻黄碱麻黄碱秋水仙碱秋水仙碱一、概述 动、动、植物界植物界分布分布 双子叶双子叶植物绝大多数；如毛茛科、防己科等；植物绝大多数；如毛茛科、防己科等；单子叶植物少数；如石蒜科、百合科等；单子叶植物少数；
4、如石蒜科、百合科等；裸子植物更少；麻黄科、三尖杉科等；裸子植物更少；麻黄科、三尖杉科等；低等植物极个别；菌类（麦角碱）、地衣（吲低等植物极个别；菌类（麦角碱）、地衣（吲哚类生物碱）哚类生物碱）动物界：蟾蜍碱、麝香吡啶动物界：蟾蜍碱、麝香吡啶;藻类和水生植物不存在。藻类和水生植物不存在。（二）分布（二）分布一、概述1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.成 盐：有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等无机酸：硫酸、盐酸等。3.苷 类：以苷的形式存在于植物中；4.酯 类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。（三）存在形
5、式（三）存在形式一、概述命名规则命名规则1.类型的命名基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。2.单体成分的命名以植物来源的属、种的名称命名；如 一叶萩碱也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠)以人名命名的；如：pelletierine一、概述分类方法分类方法1.按植物来源分类；按植物来源分类；如：石蒜生物碱，长春花生物碱；2.按化学结构分类；按化学结构分类；如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；3.按生源结合化学分类；按生源结合化学分类；如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。本本 章章 内内 容容六、代表性生物碱六、代表性生物碱结构特点结构特点二、分类有机胺类有机胺类（苯
6、丙氨酸/酪氨酸）氮原子不结合在环内的一类生物碱。CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黄碱伪麻黄碱(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrine麻黄碱的特点麻黄碱的特点:二、分类有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）游离时可溶于水，能与酸生成稳定的盐，有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀。MeOHCS2CuSO4NaOH麻+棕或黄色沉淀棕或黄色沉淀二、分类有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）MeOHMeOCOO(CH2)4NHNH2NHNHCOCH3OOMeMeOMeOOMe秋水仙碱colchicine治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用益母草碱l
7、eonurine对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用二、分类吡咯衍生物吡咯衍生物由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。NHNH吡咯四氢吡咯重要的分：简单的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶）吲哚里西啶衍生物。二、分类吡咯衍生物简单的吡咯衍生物NNOMeMeNNMeMeOOOCOMe红古豆碱cuscohygrine红古豆苦杏仁酸酯（无活性）（有活性）似阿托品药物的散瞳等作用二、分类吡咯衍生物NOONMeMeMeHOHOHOO野百合碱monocrotaline（有抗癌活性）吡咯里西啶（两个吡咯环共用一个N)吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物二、分类吡咯衍生物吲哚里西啶（indoli
8、zidine）衍生物NNOO吲哚里西啶indolizidine一叶萩碱securinineNMeOMeOOMeOMe娃儿藤碱(有抗癌活性)Tylophora alkaloids二、分类吡啶衍生物吡啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。分：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶（quinolizidine）NN吡啶喹诺里西啶二、分类吡啶衍生物NMeMeNOOMeCNMeNNHO猕猴桃碱蓖麻碱金雀花碱actinidinericininecytisine二、分类吡啶衍生物NNONNOO苦参碱氧化苦参碱matrineoxymatrine二、分类（四）喹啉衍生物（四）喹啉衍生物N12345678喹 啉NNOOOOH
9、喜树碱camptothecine治白血病和直肠癌二、分类（五）异喹啉衍生物（五）异喹啉衍生物分：1-苯甲基异喹啉型 双苯甲基异喹啉型 原小檗碱型 阿朴啡型 原阿朴啡型 吗啡烷型 原托品碱型N67123458异喹啉isoquinoline二、分类（五）异喹啉衍生物 1-苯甲基异喹啉型OONOOMeOOMeOMeMeH那可丁narcotine存在于鸦片中，具有镇咳作用与可卡因相似，但无成瘾性，可替代可卡因。N1-苯甲基异喹啉1-benzyl-isoquinoline二、分类双苯甲基异喹啉型NMeOMeOMeOMeHNHOMeOMeOMeMeOMeO唐松草碱thalicarpine二、分类原小檗碱型
10、 protoberberineNNOOOMeOMeOHMeONOMeOMe+OH-+OH-小檗碱（黄连素）berberine药根碱jatrorrhizine二、分类 原小檗碱型NOOOONMeOMeOOMeOMe四氢黄连碱tetrahydrocoptisine延胡索乙素Corydalis B二、分类 阿朴啡型NMeNHCH3OOHCH3O阿朴啡aporphine土藤碱tuduranine二、分类 原阿朴啡型NMeONHOMeOMeO原阿朴啡proaporphineStepharine（存在于千金藤中）二、分类吗啡烷型N12345678910111213141516吗啡烷morphinaneOH
11、ONCH3OHNCH3OOHMeOOMe吗啡碱morphine青藤碱sinomenine二、分类 原托品碱型NOOOOOCH3原托品碱protopine二、分类（六）吲哚衍生物（六）吲哚衍生物NH1234567吲哚NHNHCONHMeMeCH2OH麦角新碱ergonovineergometrine二、分类吲哚（yinduo）衍生物NNCH3CH3CH3COOCH3NHNHNCH3CH3毒扁豆碱physostigmine治疗青光眼玫瑰树碱ellipticine抗癌作用，低毒。二、分类(七七)嘌呤（嘌呤（purine）衍生物）衍生物NNNN123456789嘌呤NNNNNH2HOHOHHCOOH香
12、菇嘌呤eritadenine具降脂作用二、分类(八八)甾体生物碱类甾体生物碱类NHHOHHHHHHOHHOHH贝母碱peimineverticine二、分类(九九)萜生物碱类萜生物碱类NOMeOMeOCH3OHOHONCH3CH2OCH3OCH3OCCH3OOCH3COOH石斛碱dendrobine乌头碱aconitine二、分类(十十)大环生物碱类大环生物碱类ClNMeOOONMeOMeHMeNHOOMeOOMeHMeOHMeOMe美登碱maytansine高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分二、分类（十一）莨菪烷（十一）莨菪烷（tropane）衍生物）衍生物由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。分：
13、颠茄生物碱（belladonna alkaloids）古柯生物碱（coca alkaloids）NCH3HHNCH3HHNCH3HH莨菪烷二、分类 莨菪碱是由莨菪醇（tuopine）与莨菪酸（tuopic acid）缩合而生成的酯：NCH3HOHCHHOOCCH2OHCHCH2OHNCH3HOCO莨菪醇莨菪酸莨菪碱（阿托品）+缩合二、分类颠茄生物碱（belladonna alkaloids）莨菪碱hyoscyamine阿托品atropineCHCH2OHNCH3HOCOCHCH2OHNCH3HOCOOHCHCH2OHNCH3HOCOOCH2OHNCH3HOCOOOH东莨菪碱scopolamin
14、e山莨菪碱anisodamine樟柳碱anisodine二、分类古柯生物碱（coca alkaloids）NCH3HOHCOOH爱康宁ecgonine古柯碱cocaineNCH3HCOOCH3OCO二、分类（十二）（十二）咪唑（咪唑（imidazole）衍生物）衍生物NNONNOMe咪唑毛果芸香碱pilocarpine治疗青光眼本本 章章 内内 容容六、代表性生物碱六、代表性生物碱三、理化性质（一）一般性质（一）一般性质1.形态形态多为结晶固体，少为粉末；有熔点。少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）NNHNNMeNMeCOOCH3毒藜碱dl-anabasine菸碱nicotine槟榔碱ar
15、ecoline三、理化性质（一）一般性质2.颜色颜色多为无色或白色，少数有色。NOOOMeOMeNOOOMeOMeZnH2SO4+小檗碱四氢小檗碱（黄色）（黄色）（无色）Why？三、理化性质（一）一般性质一叶萩碱成盐后则无色。NOO一叶萩碱（黄色）三、理化性质（一）一般性质3.味味 觉觉多具苦味（黄连素）；少数味甜（甜菜碱）4.挥发性挥发性少数具有挥发性（麻黄碱）5.升华性升华性少数有升华性（咖啡碱；川穹嗪）6.荧光荧光少数有荧光（利血平）三、理化性质（一）一般性质7.旋光性旋光性多为左旋光性。旋光性受溶剂、pH、浓度和 温度等因素影响 如：麻黄碱 氯仿左旋光性 水右旋光性 菸碱 中性溶液左旋
16、光性 酸性溶液右旋光性 旋光与活性关系旋光与活性关系 （1）多数左旋活性强，右旋活性弱或无活性。莨菪碱（左旋散瞳作用）多数左旋活性强，右旋活性弱或无活性。莨菪碱（左旋散瞳作用比右旋大比右旋大100倍）；去甲乌药碱（只有左旋具有强心作用）；倍）；去甲乌药碱（只有左旋具有强心作用）；（2）少数右旋活性比左旋强。古柯碱（右旋局部麻醉作用比左旋强）。）少数右旋活性比左旋强。古柯碱（右旋局部麻醉作用比左旋强）。三、理化性质（一）一般性质8.溶解度溶解度 溶解性：与结构中N原子的存在状态；分子的大小；分子中极性基团种类和数目；以及溶剂的种类等因素有关1、游离生物碱（1）亲脂性生物碱（数目较多），多数为叔胺
17、碱和仲胺碱 易溶于极性较低的有机溶剂，氯仿、苯、乙醚、卤代烷烃 水中溶解度较小或几乎不溶（2）亲水性生物碱（数目较少），季铵型生物碱、某些含氮-氧化物的生物碱 可溶于水、酸水和碱水 溶于极性大的的有机溶剂，甲醇、乙醇、正丁醇 难溶于亲脂性有机溶剂 NOOOCH3OCH3+OH-NONO 少数既可溶于亲脂性和亲水性有机溶剂，又可溶于水一般分子量较小的叔胺碱和液体生物碱，或具有醚键、配位键 如：麻黄碱、苦参碱、氧化苦参碱、东莨菪碱、烟碱N-氧化物结构中具有半极性的NO配位键，极性，水中溶解度，在低性有机溶剂中溶解度 如：水溶性 氧化苦参碱 苦参碱；乙醚中，苦参碱能溶，而氧化苦参碱不溶 NNONNO
18、O（3）具特殊官能团的生物碱两性生物碱具有碱性N原子，又具有酸性基团（酚OH：可溶于氢氧化钠溶液、羧基：可溶于碳酸氢钠溶液）具羧基的两性生物碱，常形成分子内盐，如：槟榔次碱，那碎因等可溶于酸水、碱水，pH8-9时溶解度最差具内酯结构或内酰胺结构的生物碱：溶解性类似一般叔胺碱；另外，可溶于碱水（开环成盐溶解，加酸复原）内酯或内酰胺结构加碱、加热皂化开环溶于水的羧酸盐 再加酸闭环自水液中析出如，苦参碱、喜树碱NNONNH-OOCOH-H+NNOOOHONNCOO-OOOHH+OH-隐性酚OH形成分子内氢键或受到空间位阻效应难溶于苛性碱溶液去甲粉防己碱粉防己碱R=CH3R=HN3HCOOOCH3OR
19、OCH3NO3HCOCH32、生物碱盐 通性：易溶于水；可溶于乙醇、甲醇；难溶或不溶于亲脂性有机溶剂 生物碱盐的水溶液（加碱至碱性）游离碱 如为亲脂性生物碱盐（加OH-）游离碱，自水中析出 碱性极弱的生物碱和酸，不易生成盐，仍以游离碱的形式存在，或生成的盐不稳定，其酸水液不需碱化，即可用氯仿提出游离碱。生物碱盐类在水中溶解度大小与成盐所用酸的种类有关 无机酸 水溶性 有机酸盐 以含氧酸盐的 卤代酸盐 卤代酸盐中以盐酸盐的溶解度 氢溴酸盐 氢碘酸盐 有机酸（主要以有机酸存在）以小分子有机酸盐或多羟基酸盐 大分子有机酸 u个别（1）游离 亲脂性生物碱：p 吗啡，难溶于氯仿、乙醚；可溶于碱水p 石蒜
20、碱，难溶于有机溶剂；可溶于水p 加兰他敏，难溶于乙醚（2）盐 可溶于亲脂性有机溶剂如，奎宁、奎尼丁、辛可宁、吐根酸碱 罂粟碱、半边莲碱等的盐酸盐氯仿 在水中的溶解度较小或难溶如，紫堇碱盐酸盐，普托品硝酸盐和盐酸盐，麻黄碱草酸盐及小檗碱等一些季铵碱的卤代酸盐等等。例例1、下列生物碱右旋体的生物活性强于左旋体的是（）、下列生物碱右旋体的生物活性强于左旋体的是（）A、莨菪碱、莨菪碱 B、麻黄碱、麻黄碱 C、古柯碱、古柯碱 D、去甲乌药碱、去甲乌药碱 E、咖啡碱、咖啡碱2、A、烟碱、烟碱 B、麻黄碱、麻黄碱 C、小檗碱、小檗碱 D、甜菜碱、甜菜碱 E、川芎嗪、川芎嗪（1）具有挥发性的生物碱是（）；）具
21、有挥发性的生物碱是（）；（2）显黄色的生物碱是（）；）显黄色的生物碱是（）；（3）具有升华性的生物碱是（）；）具有升华性的生物碱是（）；（4）有甜味的生物碱（）。）有甜味的生物碱（）。3、其外消旋体在临床中常用作散瞳药的化合物是（）、其外消旋体在临床中常用作散瞳药的化合物是（）A、莨菪碱、莨菪碱 B、山莨菪碱、山莨菪碱 C、N-去甲莨菪碱去甲莨菪碱 D、东莨菪碱、东莨菪碱 E、樟柳碱、樟柳碱三、理化性质（二）碱性（二）碱性 1.碱性的来源碱性的来源N:N:H+H+生物碱生物碱盐2.碱性强弱的表示方法碱性强弱的表示方法BHH3O+B+KaB H3OBH +三、理化性质（二）碱性 2.碱性强弱的表
22、示方法BH BpKapHlg+游离碱浓度成盐碱浓度pKa=-lgKa；pKb=-lgKb；pKa+pKb=14pKa:11极弱碱 弱 碱 中强碱 强碱 三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素（1）杂化方式N-NCCNSP3 ()SP2 ()SP()pKa 10 5 6 0 1NNH吡啶胡椒啶pka=5.2(SP2)pka=11.2(SP3)三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应NH3Me NH2NHMeMeMe N MeMe仲胺叔胺伯胺胺pka9.310.610.79.74连接供电基团则使碱性增强。连接供电基团则使碱性增强。三、理化性质（二）碱性
23、 3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应pKa:11.2 10.1 11.3 10.4NHNCH3NHNCH3ABab三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。NCH3HCOOCH3OCON CH3HOCO可卡因托哌可卡因pKa=8.31pKa=9.88三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应氮原子孤电子对处于P共轭体系时，碱性减弱。NCOR.酰胺结构OONONNONNMeMeOMe胡椒碱咖啡因（pKa=1.22）（pKa=1.42）三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应诱导场效应：碱性降低。NNCH3
24、N2N112菸碱=8.2=3.4pKaNNCH3pKa=5.2pKa=10.4三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（3）立体因素叔胺分子碱性降低但如：苦参碱使碱性增强NNO161苦参碱N.三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键 若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。（指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）CCHOHHCH3NHCH3CCOHHCH3HNHCH3麻黄碱伪麻黄碱三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键OHNHMeH2MeHH1H1OHNHMeH2MeH+伪麻黄碱麻黄碱OHNHMeH2MeHH1H1OHNHMeH2MeH+
25、伪麻黄碱麻黄碱三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键pKa=9.74pKa=9.58三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构NNOMeMeOOC14蛇根碱三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构NNOMeMeOOC14蛇根碱三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构NNOMeMeOOCOMeMeOOCNN+_14蛇根碱异构化pKa=10.8三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构NOOOHOMeOMe醇胺型小檗碱 pKa=11.53NOOOMeOMe+.OH-季铵型异构
26、化三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构NN:OO新番木鳖碱pKa=3.8NNMeOHOHHpKa=8.15阿马林碱N原子处在稠环的原子处在稠环的“桥头桥头”张力较大张力较大三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构 互变异构的条件互变异构的条件：环叔胺分子，氮原子的、位有双键；环叔胺分子，氮原子的位有-OH；处于稠环桥头的N，不能异构化。三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素碱性强弱：Ar-NH2N+OHN HNH2NONH季铵季铵仲胺仲胺伯胺伯胺叔胺叔胺芳胺芳胺酰胺酰胺-供电-碱性共轭、诱导吸电-碱性三、理化性质（二）碱性 比较碱
27、性强弱：NNNMeMeH123brevicollineA3 2 1NNNOMeH123evodiamine吴茱萸碱B1 3 2NNHCONHCHMeHCH2OHMeC123麦角新碱ergonovineN2 1 3三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）生物碱与酸成盐，对质子化来说，仲胺、叔胺生物碱成盐时，质子多结合于氮原子。季胺碱、氮杂缩醛、烯胺以及具有涉及氮原子的跨环效应形式存在的生物碱，质子化则往往并非发生在氮原子上。三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）1.季胺碱的成盐NOHOHN+-H X-+X.-+HOH季胺碱盐水质子与OH-结合成水三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）2
28、.含氮杂缩醛Alk的成盐质子与RO-结合成H-OR(醇或水）N CHORNCHH OH XOH 或 HOR+X-+R氮杂缩醛生物碱亚胺盐醇或水三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）2.含氮杂缩醛Alk的成盐NNOOOCH2CH3NNOCH2CH3COOHHOH+-斯米生（亚胺盐）（内脂环开裂，质子与COO 结合）-三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）3.具有烯胺结构Alk的成盐NCCNCCH.+H+烯胺亚胺盐Alk质子化多在碳上，而非氮原子三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）3.具有烯胺结构Alk的成盐NONHHMeOOCNONHHMeOOCH+HClOH-二氢奥斯冬宁亚胺盐三
29、、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）*稠环桥头N原子不能形成亚胺形式的盐。NNOHHHHHO有烯胺结构有烯胺结构新士的宁新士的宁NNMeOHOHH含氮杂缩醛结构含氮杂缩醛结构阿马林碱阿马林碱三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐N ONCOH+OH-H+具有酮基的Alk成盐N原子孤电子对空间上靠近酮基时，则产生跨环效应三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐NONHMeOOCOMeMeOMeOONHMeOOCMeMeOMeONOHH+.+产生跨环效应生成的盐二甲氧基皮拉菲林dimethoxy picraphyllin
30、e三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化NR(CH3)NN CHNab O+亚胺盐离子（亚胺）O o（氮氧化物）三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化NHO C NN CHCH2N CHON C ORH(a或b)（乙酰胺、内酰胺化）（N-去烷基化）（甲酰胺化）(b)氮杂缩醛结构三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化NCNCHNC.AcOHg+AcOHg+OAc+-中间体亚胺盐离子(氧化产物)失去氢失去氢离去基离去基成反式共平面三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化 1.氧化成亚胺及其盐类：NHNHOHNHNOHg(OAc)2aristotelinone（亚胺）三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化 2.N-去烷基
31、化（去N-甲基、N-乙基等）OHNOONHCrO3/pyr.10 18h阿替生atisine仲胺衍生物三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化 3.酰胺化OCH3OHOHONCH3CH2OCH3OCH3OCH3OOCH3OOHOCH3OHNOCH3HOOCH3OHNOCH3O乌头碱+KMnO41)丙酮水 (95:5)2)丙酮1)56%17.9%2)19.4%62.2%三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化 4.氮杂缩醛的形成OHOOHNOHONO宋果灵宋果拉胺songorinesongoramineAg2O 或 K3Fe(CN)6（氧化）要求处于同侧要求处于同侧三、理化性质（五）沉淀反应用途：鉴别试管、
32、TLC或PPC显色剂；提取分离检查是否提取完全。主要内容：1.沉淀试剂 2.反应原理 3.反应条件 4.结果判断三、理化性质（五）沉淀反应 1.沉淀试剂金属盐类碘碘-碘化钾碘化钾（Wagner）KI-I2 棕褐色棕褐色沉淀碘化铋钾碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI 红棕色红棕色沉淀碘化汞钾碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI 类白色类白色沉淀 若加过量试剂，沉淀又被溶解氯化金氯化金(3%)（Suric chloride）HAuCl4 黄色黄色晶形沉淀三、理化性质（五）沉淀反应 1.沉淀试剂酸类硅钨酸硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3 乳白色乳白色酚酸类苦味酸苦味酸(
33、Hager试剂)2,4,6-三硝基苯酚黄色黄色复盐 雷氏铵盐雷氏铵盐(Ammoniumreineckate)硫氰酸铬铵试剂 生成难溶性复盐 紫红色紫红色三、理化性质（五）沉淀反应 2.反应原理：生成更大多分子复盐和络盐NHKBiI4NH BiI4+-+K+生物碱盐碘化铋钾NHOHNO2NO2O2NOO2NNO2O2NNH+生物碱盐+-苦味酸三、理化性质（五）沉淀反应 3.沉淀反应条件（1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行；（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量50%；（当醇含量50%时可使沉淀溶解）（3）沉淀试剂不易加入多量。（如：过量的碘化汞钾可使产
34、生的沉淀溶解）三、理化性质（五）沉淀反应 4.结果的判断（1）鉴别时每种Alk需采用三种以上沉淀试剂；（沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同）（2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则 阳性结果不能判定Alk的存在 阴性结果可判断无Alk存在氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等+沉淀试剂沉淀三、理化性质常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）中草药水提液CHCl3H2OH+/H2OOH-/CHCl3萃取H2OCHCl3氨基酸、蛋白质多糖、鞣质等三、理化性质（六）显色反应Labat反应 5%没食子酸的醇溶液 具有亚甲二氧基亚甲二氧基结构呈翠绿色Vitali反应 发烟硝酸和苛性碱醇溶液 结构中有苄氢苄氢存在则呈阳性反
35、应 深紫暗红最后颜色消失三、理化性质（七）C-N键的裂解反应（基本骨架的测定）1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）2.Emde降解反应（Emde degradation）3.von Braun三级胺降解 （von Braun ternary amine degradation）三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）MeCHCH2HNMeMeMeOH-胺季铵化CH3IOH-H2ONMe3+烯三甲胺水+-H消除三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）NHNMeMeHof
36、mannHofmann+三甲胺+水NNMeMeNMeHofmannHofmannHofmann三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）反应条件：N原子的位具有H；位连电负性基团（苯），Hofmann不 脱去三甲氨。三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 2.Emde降解反应（Emde degradation）NMeMeNMeNMeMeOH-HofmannHofmann+MeOHEmdeNa-Hg/EtOH或H2ONMe3+H2O三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 2.Emde降解反应（Emde degradation）位无H时，或位有电负性
37、基团时钠汞齐/EtOH季铵卤化物C-N键断裂三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 2.Emde降解反应（Emde degradation）裂解优先发生在处于苄基或烯丙体系的C-N键上如：娃儿藤碱（tylophorine）NMeOMeMeOMeOOMeNMeOMeMeOMeOOMe+Emde开裂苄基键三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 （von Braun ternary amine degradation）三级胺溴化氰溴代烷二取代氨基氰化物+NRNRNCBr+R-BrCNBr三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (1)反应机
38、制NR1R3R2CNBrNR1R3R2CNNR1R2CNNHR2R1.Br-+R3-Br酸水解脱-CN二级胺溴代烷亲核试剂亲核试剂三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (2)分子结构与降解产物的关系 N-烷基取代，体积小者易被取代裂除。OAcOAcONMeOAcOAcONCN二乙酰吗啡碱CNBr二乙酰吗啡碱降解产物三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (2)分子结构与降解产物的关系 N原子的、为不饱和体系，则N原子的位C-N键易断裂（如：苄基或丙烯基）。NAcOAcOMeNAcOAcOMeBrCNCNBr二乙酰阿朴菲降解产物三
39、、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (2)分子结构与降解产物的关系 C-N键中碳原子处于苯环中，则多不反应。NMeBrCNNMeBrNMeCNN-甲基二氢吲哚碱27a碳原子处于苯环中三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (2)分子结构与降解产物的关系 C-N键的碳原子处于叉链结构中，则C-N键不易断开。NOMeHNOMeHBrCNNOMeHBrNC914191419141CNBr石松碱(lycopodine)三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Braun三级胺降解 (2)分子结构与降解产物的关系 立体效应影响降解
40、产物的定向。NOOOMeOMeOONOMeOMeCNOOOMeOMeCNNBrcanadineN-C(14)N-C(6)6148CNBr空间位阻三、理化性质（一）一般性质（二）碱性（三）成盐（四）涉及氮原子的氧化（五）沉淀反应（六）显色反应（七）C-N键的裂解反应本本 章章 内内 容容四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法酸水提取法 （离子交换树脂法、沉淀法）2.醇类溶剂提取法醇类溶剂提取法 3.与水不相混溶的有机溶剂提取法与水不相混溶的有机溶剂提取法四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法：冷提法（渗漉法、冷浸法）酸性水0.1%1%H2SO4、HCl、HOAc等生药H+/H2O药渣Alk OH
41、-/H2OH+/H2OOH-弱碱及杂质亲水性Alk四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 此法缺点：提取液体积较大（浓缩困难）提取液中水溶性杂质多 解决方法：（1）离子交换树脂法 （2）沉淀法四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法（1）离子交换树脂法RSO3HNHRSO3NHHNH4OHRSO3NH4NOH2+-+-+氢离子型阳生物碱盐阳离子交换树脂的铵盐游离生物碱OH-如：有机溶剂提取Alk离子交换树脂四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法（2）沉淀法 酸提碱沉法适用于碱性弱的生物碱药 材沉 淀H2OH+/H2O提取；加碱碱化水溶性Alk、杂质不溶或难溶性Alk四、提取分离（一）提取 1.酸
42、水提取法（2）沉淀法 盐析法：适用中等弱碱。黄藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀碱化至pH=9；加NaCl达饱和掌叶防已碱四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法（2）沉淀法 雷氏铵盐沉淀法适用于季铵碱B+NH4Cr(NH3)2(SCN)4(BCr(NH3)2(SCN)4)Ag2SO4B2SO4+AgCr(NH3)2(SCN)4BaCl2BaSO4+B.Cl四、提取分离（一）提取水溶液水溶液沉淀沉淀(雷氏复盐雷氏复盐)雷氏铵盐沉淀雷氏铵盐沉淀沉沉 淀淀滤滤 液液滤液滤液 (B2SO4)硫酸钡沉淀硫酸钡沉淀季铵碱的盐酸盐季铵碱的盐酸盐加酸水调至弱酸性加新配制的雷氏铵盐饱和/H2O溶丙酮（乙醇）中加A
43、g2SO4饱和水溶液加入氯化钡（BaCl2）四、提取分离（一）提取 2.醇类溶剂提取法 生 药H+/H2O药 渣醇 液OH-/H2O醇或酸性醇挥醇；加酸水碱性较弱的碱碱性较弱的碱亲水性亲水性AlkCHCl3沉 淀AlkOH-/H2O CHCl3四、提取分离（一）提取 3.与水不相混溶的有机溶剂提取法生生 药药残残 渣渣CHCl3CHCl3H+/H2O碱化（如碱化（如NH4OH）（使）（使Alk游离）游离）渗滤（或浸渍）（如渗滤（或浸渍）（如CHCl3等）等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀沉淀亲水性亲水性Alk碱性较弱的碱性较弱的Alk四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法 2.醇类溶剂提
44、取法 3.与水不相混溶的有机溶剂提取法（二）分离 溶解性重结晶法 碱性强弱pH梯度萃取 色谱法四、提取分离（二）分离生物碱的分离系统分离特定分离多用于基础研究侧重于生产实用总 碱单体Alk的分离类别指酸碱性强弱部位指极性不同依据Alk的理化性质四、提取分离（二）分离 1.根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离 （1）已知成分查文献选择结晶溶剂 （2）未知成分色谱方法进行溶剂的选择 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 首先考虑的问题：所选溶剂pH值多少为宜？萃取几次能完全？萃取溶剂的最佳体积？四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法 缓冲纸色谱pHNo.1 2
45、 3 4 5 6 7 8低 高 四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法pHNo.1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+低 高 四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法pHNo.1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+低 高 选择最佳pH的缓冲溶液进行萃取选择最佳pH的缓冲溶液进行萃取碱性碱性B A四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法pHNo.1 2 3 4 5 6 7 8ABCHCl3+低 高 该化合物具有何特性？该化合物具有何特性？两两性性化化合合物物C
46、+四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法总碱总碱CHCl3AB BC CpHpHpH高高中中低低碱碱性性大大小小A B C四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法 利用pKa值来确定pH值pKa与pH关系：NNH+HOH-+非解离型解离型NNHNNHKa=H3O+=H3O+.四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （1）确定pH值的方法 利用pKa值来确定pH值NNHpKa=pH-lg+游离碱的浓度盐的浓度例：某Alk的pKa=8.0，用CHCl3从H2O中萃取，H2O的pH应调多少？pH=pK
47、a+2=8+2=10四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （2）判断分离的难易程度萃取次数K1K2=值大，则易分离（K1 K2）K=1rRf1-Rfr-纸层析定数四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （2）判断分离的难易程度萃取次数K=12Rf1-RfK1K2=Rf1(1-Rf1)=Rf2(1-Rf2)100 1次萃取可达90%以上 10 萃取需1012次 2 需1000次以上萃取（CCD法）1 不能分离四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 （3）萃取溶剂的最佳体积容积比（R）例：设K1=1.3 K2=3.0 按上式计算得 R=1/2
48、。即，有机相与水相容积比为1:2，1份有机相与2份水相进行萃取。R=VVorgH2OV-溶剂体积R=K1K2.1四、提取分离（二）分离 3.色谱法吸附剂：柱色谱法常用氧化铝氧化铝（偶用硅胶）；展开剂：游离Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶剂洗脱化合物极性判断：相似结构：双键多、含氧官能团多则极性大在含氧官能团中：-COOH Ar-OH R-OH -CHO R=O-COOR R-O-R C=C C-C4.利用生物碱分子中特殊功能基的性质进行分离具有酚羟基（Ar-OH）的Alk；具有内脂结构（R-O-C=O）的Alk；具有酰胺键（-CO-NH-）的Alk。四、提取分离 提取分离实例长春碱与长春新碱NHN
49、OHHCOOMeNNOCOMeHRMeOCOOMeOHR=-CH3R=-CHO长春碱醛基长春碱长春花，又名日日春、天天开等。夹竹桃科，常绿直立亚灌木。株高30-60厘米，叶对生，长椭圆形，深绿具光译。花腋生，花冠高脚碟状，裂片5，呈轮状排列，花径3-4厘米，白色、粉红色或紫红色。长春花的嫩枝顶端，每长出一叶片，叶腋间即冒出两朵花，因此它的花朵特多，花期特长，花势繁茂，生机勃勃。从春到秋开花从不间断，所以有“日日春”之美名。原产西印度，早在宋代以前就传入我国。性喜高温高湿，耐半阴。多采用播种繁殖。长春花不仅姿态忧美，花期特长，还是一种防治癌症的良药。据现代科学研究，长春花中含55种生物碱。其中长
50、春碱和长春新碱对治疗绒癌等恶性神瘤、淋巴肉瘤及儿童急性白血病等都有一定疗效，是目前国际上应用最多的抗癌植物药源。四、提取分离长春花全草长春花全草(干粉80目)苯渗漉液苯渗漉液药药 渣渣苯苯 液液H+/H2O苯渗漉pH=46%酒石酸水溶液萃取过滤，氨水碱化至pH=67 CHCl3提除水杂除水杂除脂杂除脂杂除碱性较强的成分除碱性较强的成分四、提取分离H2OCHCl3弱碱Alk硫酸盐硫酸盐回收氯仿，蒸干溶于无水乙醇H2SO4调pH=3.84.1Alk沉淀溶于H2O，氨水碱化至pH=89 CHCl3萃取除脂杂除水杂精精制制四、提取分离H2OCHCl3游离游离Alk长春碱长春碱醛基长春碱醛基长春碱回收氯
