1、利伐沙班作用机制及药理学性质内 容利伐沙班研发历程利伐沙班研发历程凝血途径、利伐沙班作用机制凝血途径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学利伐沙班药代动力学、药效学内 容利伐沙班研发历程利伐沙班研发历程凝血途径、利伐沙班作用机制凝血途径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学利伐沙班药代动力学、药效学抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s单靶点、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖AT200220042008静脉间接Xa抑制
2、剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂XaIIaXa,依赖AT单靶点抗凝药单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药多靶点抗凝药香豆素类，肝素类利伐沙班-研发里程碑满足血栓治疗领域未满足的需求1998 BSP确定血栓治疗领域未满足的临床需求1999 从众多的化合分子中筛选出了“利伐沙班”2000 临床前研究2002 临床研究阶段2003 II 期临床研究2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 会议）2006 III 期临床 RECORD 研究2007 成人THR和TKR术后VTE预防适应症递交药监部门 2008 首个适应症获批(VTEp OS)2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万2011
3、 欧盟批准 SPAF 和 DVTx 适应症2012 欧盟批准 PE 治疗适应症，美国批准 VTEx 适应症2014 全球已有超过 1千2百万的患者使用了利伐沙班ISTH：国际血栓形成与止血学会 OS；骨科手术内 容利伐沙班研发历程利伐沙班研发历程凝血途径、利伐沙班作用机制凝血途径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学利伐沙班药代动力学、药效学新型抗凝药：均为单一作用靶点Adapted from Spyropoulos AC.Expert Opin Investig Drugs 2007;16:43140.AT,抗凝血酶抗凝血酶AT间接间接Xa因子因子抑制剂抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠起始阶
4、段起始阶段扩增阶段扩增阶段血栓形成阶段血栓形成阶段纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血酶凝血酶凝血酶原凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子非活化因子活化因子活化因子转化转化催化催化直接直接Xa因子因子抑制剂抑制剂利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班直接直接IIa因子因子抑制剂抑制剂来匹卢定来匹卢定比伐卢定比伐卢定阿加曲班阿加曲班达比加群达比加群 TGN-167利伐沙班为什么一般无需监测?同时抑制游离的、结合的Xa因子利伐沙班-研发里程碑满足血栓治疗领域未满足的需求2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 会议）Clotting time(s)2003 II 期临床研究利伐沙班
5、：治疗窗宽Xa因子在更宽的浓度范围内激活凝血作用*抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效Clin Pharmacokinet 2011;50:675686利伐沙班为什么一般无需监测?已形成的IIa 因子(凝血酶)患者平均情况：60岁；利伐沙班药代动力学、药效学利伐沙班为什么一般无需监测?凝血途径、利伐沙班作用机制2003 II 期临床研究80 mg 利伐沙班(n=6)凝血途径、利伐沙班作用机制20mg片剂空腹口服生物利用度为 66%组织因子 VIIa利伐沙班 纤维蛋白原IIa 因子(凝血酶)纤维蛋白II 因子(凝血酶原)抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成XIIaXIaXaIXa
6、直接抑制 Xa因子的优势Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005纤维蛋白原已形成的IIa 因子(凝血酶)纤维蛋白不直接影响血小板聚集抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效不影响已生成的凝血酶，对初级止血影响小利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制剂小分子抑制剂无需辅助因子特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心同时抑制游离的、结合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能Perzborn et al.,J Thromb Haemost 2005;Pathophysio
7、l Haemost Thromb 2004;Depasse et al.,J Thromb Hameost 2005;Kubitza et al.,Clin Pharmacol Ther 2005;Br J Clin Pharmacol 2007;Eur J Clin Pharmacol 2005;Graff et al.,J Clin Pharmacol 2007;Fareed et al.,J Thromb Haemost 2005;Tinel et al.,Blood 2006,Roehrig S et al.J Med Chem 2005;48:59008利伐沙班NNONHOSClOO
8、O利伐沙班：治疗窗宽Xa因子在更宽的浓度范围内激活凝血作用*Esmon CT.Thromb Haemost 2009,Turpie AGG.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:123847.020406080100120050100150200250Clotting time(s)凝血酶凝血酶Xa因子因子酶稀释度酶稀释度*模型及体外分析数据模型及体外分析数据2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；1/3药物以原型通过肾脏排泄在20mg/日稳态下，特殊人群利伐沙班血浆浓度预测值基于II期VTE治疗研究数据制作的计算机模型IIa 因子(凝血酶)利伐沙班
9、：治疗窗宽Xa因子在更宽的浓度范围内激活凝血作用*治疗窗宽，不影响初级止血2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 会议）,J Thromb Haemost 2005;Pathophysiol Haemost Thromb 2004;Depasse et al.直接抑制 Xa因子的优势凝血途径、利伐沙班作用机制已形成的IIa 因子(凝血酶)抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，抑制凝血酶生成使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量80 mg 利伐沙班(n=6)另一半通过粪
10、便途径排泄患者平均情况：60岁；Xarelto Summary of Product CharacteristicsII,VII,IX,X全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，抑制凝血酶生成内 容利伐沙班研发历程利伐沙班研发历程凝血途径、利伐沙班作用机制凝血途径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学利伐沙班药代动力学、药效学20mg利伐沙班与食物同服生物利用度高双通道代谢和消除吸收 20mg片剂空腹口服生物利用度为 66%当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39%，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布 血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等代谢 约2/3 需要代谢 无活性循环
11、代谢物产生 消除 约1/3 以活性成分原型经肾脏排泄 经代谢的2/3：一半经肾脏消除，另一半经肝胆途径消除Xarelto Summary of Product Characteristics快速吸收口服24小时即达峰，与LMWH皮下注射相当Adapted from Kubitza D et al.Clin Pharmacol Ther 2005;78:41221,with permission from the Nature Publishing Group.单次给药单次给药健康志愿者健康志愿者 0利伐沙班利伐沙班血浆浓度血浆浓度(g/L)050100150200300250410141824
12、时间时间(小时小时)202216128621.25 mg 利伐沙班利伐沙班(n=8)5 mg 利伐沙班利伐沙班(n=6)10 mg 利伐沙班利伐沙班(n=8)20 mg 利伐沙班利伐沙班(n=7)40 mg 利伐沙班利伐沙班(n=8)80 mg 利伐沙班利伐沙班(n=6)通常情况下，影响用药剂量的因素通常情况下，影响用药剂量的因素使用华法林需要调整剂量使用华法林需要调整剂量使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量使用利伐沙班时大多无需剂量调整 年龄 性别 体重 脏
13、器(尤其是肝肾)功能 不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大利伐沙班20mg/日：适用于大多数成人患者在20mg/日稳态下，特殊人群利伐沙班血浆浓度预测值基于II期VTE治疗研究数据制作的计算机模型给药后时间(小时)利伐沙班血浆浓度(g/l)Mueck W et al.Clin Pharmacokinet 2011;50:675686患者平均情况：60岁；80kg；CrcI 90ml/min研究人群的5/95百分位数年龄为90岁的患者CrcI约为 35ml/min的患者体重约为45kg的患者年龄为90岁且体重约为45kg的患者年龄为90岁且CrcI约为 30ml/min的患者利伐沙班为
14、什么一般无需监测利伐沙班为什么一般无需监测?使用利伐沙班时大多无需监测药代动力学和药效学可预测药代动力学和药效学可预测治疗窗宽治疗窗宽较少的药物、食物相互作用较少的药物、食物相互作用利伐沙班的药学性质利伐沙班的药学性质1/3药物以原型通过肾脏排泄肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄无需凝血功能监测无需凝血功能监测无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量双通道代谢：双通道代谢：口服生物利用度高口服生物利用度高起效迅速起效迅速(血药浓度达峰时间，血药浓度达峰时间，2-4小时小时)平均终末半衰
15、期为平均终末半衰期为7-11h不受饮食限制不受饮食限制2003 II 期临床研究起效迅速(血药浓度达峰时间，2-4小时),J Thromb Haemost 2005;Pathophysiol Haemost Thromb 2004;Depasse et al.利伐沙班为什么一般无需监测?不影响已生成的凝血酶，对初级止血影响小,J Thromb Haemost 2005;Pathophysiol Haemost Thromb 2004;Depasse et al.1998 BSP确定血栓治疗领域未满足的临床需求利伐沙班血浆浓度(g/L)25 mg 利伐沙班(n=8)IIa 因子(凝血酶)利伐沙班
16、药代动力学、药效学利伐沙班作用机制及药理学性质特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心1/3药物以原型通过肾脏排泄2003 II 期临床研究1/3药物以原型通过肾脏排泄1/3药物以原型通过肾脏排泄,J Thromb Haemost 2005;Pathophysiol Haemost Thromb 2004;Depasse et al.Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 200580 mg 利伐沙班(n=6)凝血途径、利伐沙班作用机制2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万体重约为45kg的患者(Protein C,S)Clin Phar
17、macokinet 2011;50:675686II,VII,IX,X2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 会议）ISTH：国际血栓形成与止血学会 OS；2014 全球已有超过 1千2百万的患者使用了利伐沙班血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等通常情况下，影响用药剂量的因素利伐沙班为什么一般无需监测?抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便Clin Pharmacokinet 2011;50:6756862003 II 期临床研究2012 欧盟批准 PE 治疗适应症，美国批准 VTEx 适应症抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效利伐沙班：治疗窗宽Xa因子在更宽的浓度范围内激活
18、凝血作用*Expert Opin Investig Drugs 2007;16:43140.患者平均情况：60岁；快速吸收，多次给药无蓄积特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心快速吸收口服24小时即达峰，与LMWH皮下注射相当快速吸收，多次给药无蓄积使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，抑制凝血酶生成,J Thromb Haemost 2005;Pathophysiol Haemost Thromb 2004;Depasse et al.CrcI 90ml/min抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效新型抗凝药：均为单一作用靶点2012 欧盟批准
19、 PE 治疗适应症，美国批准 VTEx 适应症抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成,J Thromb Haemost 2005;Pathophysiol Haemost Thromb 2004;Depasse et al.2003 II 期临床研究当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39%，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度,J Thromb Haemost 2005;Pathophysiol Haemost Thromb 2004;Depasse et al.利伐沙班为什么一般无需监测?研究人群的5/95百分位数药代动力学和药效学可预测特
20、异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万80 mg 利伐沙班(n=6)2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万1/3药物以原型通过肾脏排泄当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39%，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度II,VII,IX,X2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万2012 欧盟批准 PE 治疗适应症，美国批准 VTEx 适应症Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005利伐沙班为什么一般无需监测?通常情况下，影响用药剂量的因素当与食物同服时，相对于空腹其平
21、均 AUC 增加 39%，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度Adapted from Spyropoulos AC.利伐沙班为什么一般无需监测?患者平均情况：60岁；Clotting time(s)快速吸收口服24小时即达峰，与LMWH皮下注射相当Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005利伐沙班血浆浓度(g/l)较少的药物、食物相互作用使用利伐沙班时大多无需监测全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，抑制凝血酶生成IIa 因子(凝血酶),J Thromb Haemost 2005;Pathophysiol Haemost Thromb 2004;
22、Depasse et al.使用华法林需要调整剂量通常情况下，影响用药剂量的因素利伐沙班为什么一般无需监测?无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；通常情况下，影响用药剂量的因素2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等Expert Opin Investig Drugs 2007;16:43140.ISTH：国际血栓形成与止血学会 OS；Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2
23、0052003 II 期临床研究2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万凝血途径、利伐沙班作用机制Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:123847.利伐沙班为什么一般无需监测?较少的药物、食物相互作用,Blood 2006,Roehrig S et al.不影响已生成的凝血酶，对初级止血影响小,Clin Pharmacol Ther 2005;Br J Clin Pharmacol 2007;Eur J Clin Pharmacol 2005;Graff et al.（1：1 ratio）抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效抑制1单
24、位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万利伐沙班为什么一般无需监测?2003 II 期临床研究抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效凝血途径、利伐沙班作用机制CrcI 90ml/min年龄为90岁且体重约为45kg的患者使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：Clotting time(s)当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39%，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度较少的药物、食物相互作用直接抑制 Xa因子的优势2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万利伐沙班作用机制及药理学性质对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用
25、，不影响初级止血功能特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心凝血途径、利伐沙班作用机制Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 200580 mg 利伐沙班(n=6)1/3药物以原型通过肾脏排泄,J Thromb Haemost 2005;Pathophysiol Haemost Thromb 2004;Depasse et al.药代动力学和药效学可预测,Clin Pharmacol Ther 2005;Br J Clin Pharmacol 2007;Eur J Clin Pharmacol 2005;Graff et al.2003 II 期临
26、床研究,J Thromb Haemost 2005;Pathophysiol Haemost Thromb 2004;Depasse et al.2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 会议）Xarelto Summary of Product Characteristics,J Thromb Haemost 2005;Pathophysiol Haemost Thromb 2004;Depasse et al.抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段凝血途径、利伐沙班作用机制快速吸收口服24小时即达峰，与LMWH皮下注射相当2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万1/3药物以原型
27、通过肾脏排泄当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39%，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度80 mg 利伐沙班(n=6)抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效使用利伐沙班时大多无需监测特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心2014 全球已有超过 1千2百万的患者使用了利伐沙班血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等年龄为90岁且CrcI约为 30ml/min的患者药代动力学和药效学可预测全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，抑制凝血酶生成抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成小 结 利伐沙班：全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，抑制凝血酶生成治疗窗宽，不影响初级止血快速吸收，多次给药无蓄积 使用利伐沙班：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量无需常规凝血功能监测
