1、前列地尔注射液前列地尔注射液伍彬、高玮萍、郑晶晶、朱明涛伍彬、高玮萍、郑晶晶、朱明涛2022-7-25part one前沿背景前沿背景一、简介（前列地尔）一、简介（前列地尔）前列地尔（）为前列地尔（）为内源性内源性血管舒张药，血管舒张药，人体细胞均能合成，是调节细胞功能的重要物质，人体细胞均能合成，是调节细胞功能的重要物质，不积累，不耐受性，且无毒、无损害性副作用，不积累，不耐受性，且无毒、无损害性副作用，治疗效果确切，优于外源性药物。治疗效果确切，优于外源性药物。5一、简介（脂质微球）一、简介（脂质微球）将药物溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相后制将药物溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相后制成成
2、脂质乳剂脂质乳剂,是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系微粒体分散系,其中平均粒径其中平均粒径200 和和50nm 的乳粒分别被的乳粒分别被称为脂质微球称为脂质微球(lipid microspheres,LM)及脂质毫微球及脂质毫微球(lipid nanospheres,LN)2022-7-256细胞膜融合作用（细胞膜融合作用（Fusion）占占60%细胞胞饮作用（细胞胞饮作用（Endocytosis）占占40%2022-7-2571 30-502022-7-258前列地尔前列地尔卵卵磷磷脂脂软软基基质质油油0.2m一、简介（凯时）一、简介（凯
3、时）将将PGE1PGE1封入直径为封入直径为0.2m0.2m的脂微球中的脂微球中,给药剂给药剂量仅为量仅为PGE1PGE1粉针剂的粉针剂的1/10,1/10,极大地降低了副作用。极大地降低了副作用。2022-7-259第一代：传统工艺、第一代：传统工艺、无菌粉针剂无菌粉针剂第二代第二代：环糊精包环糊精包合物（保达新）合物（保达新）第三代：第三代：脂微球载脂微球载体制剂（凯时）体制剂（凯时）二、剂型比较二、剂型比较2022-7-2510u第一代第一代 剂型为前列地尔的剂型为前列地尔的普通粉针剂普通粉针剂，其副作用多，其副作用多，半衰期短，具有热的不稳定性，不具备靶向性。半衰期短，具有热的不稳定性
4、，不具备靶向性。以上的前列地尔经肺灭活，因此不得不采用大以上的前列地尔经肺灭活，因此不得不采用大剂量、长时间持续给药。因此限制了该剂型在临床剂量、长时间持续给药。因此限制了该剂型在临床上的推广。上的推广。2022-7-2511u第二代第二代 环糊精包合物，也就是环糊精包合物，也就是PGE1-CD。减少了一部。减少了一部分局部副反应，不具备靶向性，而且以环糊精为注分局部副反应，不具备靶向性，而且以环糊精为注射用的辅料是存在风险的。射用的辅料是存在风险的。2022-7-2512u第三代（优势）第三代（优势）靶向靶向长效长效高效高效安全安全方便方便靶向性聚靶向性聚集在病变集在病变血管，在血管，在病变
5、局部病变局部发挥强大发挥强大作用。作用。每日一次每日一次给药，药给药，药效持续作效持续作用用2424小时。小时。只需使用只需使用传统粉针传统粉针剂剂1/101/10的的用量，能用量，能够达到更够达到更好的效果。好的效果。副反应发副反应发生率不到生率不到传统粉针传统粉针剂剂1/101/10，无严重不无严重不良反应发良反应发生。生。每日一次，每日一次，静推或静静推或静滴，可以滴，可以在门诊及在门诊及住院使用。住院使用。2022-7-2513病病变变血血管管痉痉挛挛血血管管病变情况下病变情况下 前列地尔前列地尔1、靶向扩张病变及痉挛血管，增加缺血区供血，防止盗血。、靶向扩张病变及痉挛血管，增加缺血区
6、供血，防止盗血。2、在正常血管分布少，不影响全身的血压。、在正常血管分布少，不影响全身的血压。2022-7-2514 血管痉挛、血管壁皱褶血管痉挛、血管壁皱褶血管壁硬化、粗糙血管壁硬化、粗糙血管内皮细胞间隙扩大血管内皮细胞间隙扩大 血流由层流变为湍流血流由层流变为湍流 流速变为异常流速变为异常前列地尔在病变部位靶向沉积前列地尔在病变部位靶向沉积靶向机制靶向机制2022-7-2515荧光标记的荧光标记的-前列地尔前列地尔病变血管壁病变血管壁2022-7-2516肺部肺部 灭活率由灭活率由90%降至降至10%2022-7-25172022-7-2518u第三代（缺点）第三代（缺点）前列地尔脂微球注
7、射液，由于生产工艺的缺陷，需要高前列地尔脂微球注射液，由于生产工艺的缺陷，需要高温灭菌，前列地尔不稳定，受热易分解，乳液在低温环境温灭菌，前列地尔不稳定，受热易分解，乳液在低温环境下易冻结，发生破乳，因此脂微球载体注射液需要下易冻结，发生破乳，因此脂微球载体注射液需要的冷链保存。从而增加了运输、储存、使用过程中的冷的冷链保存。从而增加了运输、储存、使用过程中的冷链保存费用。链保存费用。2022-7-25l 新剂型新剂型前列地尔脂微球干乳剂前列地尔脂微球干乳剂注射用前列地尔脂质体及长循环前体脂质体注射用前列地尔脂质体及长循环前体脂质体注射用前列地尔胶束注射用前列地尔胶束外用剂类（前列地尔尿道栓）
8、（前列地尔乳）外用剂类（前列地尔尿道栓）（前列地尔乳）2022-7-2520u脂微球干乳剂脂微球干乳剂(优帝尔优帝尔)保留前列地尔脂微球注射液的优势，具有靶向保留前列地尔脂微球注射液的优势，具有靶向性、持续性、高效性，同时又突破了它的限制。性、持续性、高效性，同时又突破了它的限制。（无需冷藏、不怕冻结）（无需冷藏、不怕冻结）2022-7-25质量评价 剂型特点 载药/释药行为 乳粒大小与分布 药动学 稳定性 2022-7-25载药/释药行为普通注粉针剂全身血管无靶向性水溶性释药经肺一次灭活效价70%80%2022-7-25载药/释药行为脂微球病变血管壁靶向特殊亲和力肺部失活减少2022-7-2
9、5药动学以3H标记的静脉给予大鼠5分钟后组织内前列地尔含量最高，以后缓慢下降至消失。主要分布分布在肾、肝、肺组织中，在中枢神经系统、眼球和睾丸内含量最低。主要与血浆蛋白结合。在血中代谢代谢较快。其代谢产物（13、14-二氢-15-酮-PGE1）主要通过肾脏排泄排泄。给药后24小时内尿中排泄大约90%，其余经粪便排泄。2022-7-25药动学 半衰期 普通粉针剂 凯时 35min 明显延长 持续时间1224h 2022-7-25稳定性试验前列地尔脂微球载体制剂在生理盐水和葡萄糖注射液中的稳定性研究 pH 值及外观的变化含量及有关物质的变化平均粒径、90%累积粒径的变化2022-7-25 THE
10、END2022-7-2550ml生理盐水100 mL 生理盐水50ml5%葡萄糖注射液100ml5%葡萄糖注射液A(0.2g/ml)B(0.1g/ml)C(0.2g/ml)D(0.1g/ml)外观及 pH 值的变化 前列地尔脂微球载体制剂 10g0、2、4h（25、避光）测定pH,观察外观结果供试品2022-7-25外观及 pH 值的变化 结果外观无明显变化，均呈白色乳状液体；pH 值在 4.06.0，无显著变化。2022-7-25含量及有关物质的变化精密称取精密称取A1对照品对照品2.5mg置于25ml棕色量瓶对照品贮备液置 25 mL 量瓶中加流动相稀释至刻度5ml无水乙醇溶解水稀释至刻度
11、A1对照品溶液精密量取5mlA1对照品溶液供试品20 L HPLC20 L HPLC结果2022-7-25含量及有关物质的变化2022-7-25平均粒径、90%累积粒径的变化仪器：静态激光散射计条件：温度 25 ，散射角为901ml供试品小心加入样品管（无气泡）供试品温度达到25 结果测定平均粒径、90%累积粒径2022-7-25平均粒径、90%累积粒径的变化2022-7-25平均粒径、90%累积粒径的变化乳粒粒径为本品的重要质控指标，国家标准规定平均粒径不得过0.4m，90%粒径累计值不得大于0.6m；2022-7-25平均粒径、90%累积粒径的变化临床应用一、普通粉针剂型1.1副作用：静脉
12、滴注多有不同程度的灼样肿胀痛或瘙痒有的病人沿静脉皮肤出现“红线”，一般都能耐受，滴注过快时疼痛加重，疼痛和“红线”在停止注射后消失，但有的则出现非感染性静脉炎。另外也可能产生恶心、呕吐等消化系统不良反应以及头痛头晕等神经系统不良反应。1.2原因：一是前列地尔本身有扩张血管和收缩胃肠道平滑肌的作用，加上半衰期短，不得不采用大剂量(100200ug)、长时闻(5h以上)持续静脉维持给药；二是个体差异，同一批PGE，冻干粉针剂，不同的人静脉滴注，有的没有感到疼痛，只是胀或痒，而有的却感到疼痛；三是PGE的合成工艺不同，即使冻干粉针剂的生产工艺相同，患者静脉滴注的感觉仍然不同，疗效亦有差异；四是PGE
13、。冻干粉针需冷藏运输保存，但一些销售商并未按照该药的储存要求进行运输和冷藏，而是常温下运输和储存于仓库或者柜台。经检验常温下储存5个月以上的PGE，均有不同程度的质量问题。1.3临床应用：由于副作用较大，极少用于临床二、前列地尔冻干粉(环糊精包合物)2.1副作用：环糊精作为注射用辅料尚有一定的风险尤其是一环糊精注射给药时，肾毒性较大，会造成肾脏损害，引起溶血及注射部位坏死。2.2临床应用：用于治疗第III、第IV期慢性阻塞性动脉疾病三、脂肪乳水针注射剂（凯时）3.1副作用：与普通粉针剂类似，但是不良反应概率大大降低。3.2特点：靶向性：脂微球以其特有的特性，易于聚集于病变部位；持续性：在脂微球的屏障保护作用下，前列地尔在肺部的灭活明显降低；高效性：仅需传统剂型110的给药量；低副作用：在脂微球的屏障保护下，明显减少了前列地尔对血管的刺激和炎性反应；使用简便：直接静脉注射，可在门诊治疗。3.2临床应用：治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍。脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植后血管内的血栓形成。动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。用于慢性肝炎的辅助治疗。
