1、重症感染抗生素第二炮兵总医院呼吸及重症医学科第二炮兵总医院呼吸及重症医学科张睢扬张睢扬目录 重症感染的流行病学和困境重症感染的流行病学和困境 抗生素预防细菌突变的抗生素预防细菌突变的PK/PDPK/PD目标目标 各类抗生素的各类抗生素的PK/PDPK/PD目标的确定目标的确定 修改治疗方式，防止耐药出现修改治疗方式，防止耐药出现一、重症感染的流行病学和困境严重感染导致的严重脓毒症和脓毒性休克是重症患者发病率和死亡率严重感染导致的严重脓毒症和脓毒性休克是重症患者发病率和死亡率的突出原因；的突出原因；7575个国家个国家1,265ICUs1,265ICUs的多中心点流行研究的多中心点流行研究51%
2、51%的的ICUICU患者在研究当日被患者在研究当日被定义为感染，定义为感染，25.3%25.3%的死亡率；的死亡率；欧洲一个大的欧洲一个大的ICUICU研究进一步证实严重脓毒症是全球性健康保健危机研究进一步证实严重脓毒症是全球性健康保健危机，解释了入住，解释了入住ICUICU患者的患者的26.7%26.7%，涉及严重脓毒症和脓毒性休克死亡，涉及严重脓毒症和脓毒性休克死亡率是率是32.232.2和和54.1%54.1%；美国用于重症患者的经费在美国用于重症患者的经费在12100-2630012100-26300亿亿,超过美国总健康保健经费超过美国总健康保健经费的的8%8%；同使用活化蛋白同使用
3、活化蛋白C C、抗凝血酶、抗凝血酶III III和强化胰岛素比较，强有力的证据提和强化胰岛素比较，强有力的证据提示优化抗生素治疗对患者的生存有较大的影响；示优化抗生素治疗对患者的生存有较大的影响；ICUICU患者的明显的病理生理变化导致次优的抗生素暴露和治疗失败，患者的明显的病理生理变化导致次优的抗生素暴露和治疗失败，次优的抗生素暴露可能引起抗生素耐药的病原菌增加，抗生素耐药必次优的抗生素暴露可能引起抗生素耐药的病原菌增加，抗生素耐药必定成为全球性健康保健危机，威胁了现代医学的进步。定成为全球性健康保健危机，威胁了现代医学的进步。Vincent JL,et al.JAMA 2009;302(2
4、1):23232329Vincent JL,et al.Crit Care Med 2006;34(2):344353Kaukonen KM,et al.JAMA 2014;311(13):13081316Stevenson EK,et al.Crit Care Med 2014;42(3):625631细菌耐药已成为全球关注的焦点 美国：2015.03已实施抵抗耐药细菌威胁计划17 在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1616.Rice LB.J Infect Dis.2008 Apr 15;197(8)：1079-81.17.USA.National Act
5、ion Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria.2015.03 18.WHO.2014年全球耐药报告.httpwww.who.intdrugresistancedocumentssurveillancereportenWHO：近三十年以来，无一新型抗生素被研制出来18抗生素耐药性是抗生素耐药性是“当当今世界面临的最紧迫今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一的公共卫生问题之一”“尽一切力量确保抗尽一切力量确保抗生素的有效性生素的有效性”奥巴马奥巴马发现无效发现无效二、抗生素预防细菌突变的PK/PD目标抗生素PK/PD目标设置的依据1.1.临
6、床疗效：即临床治愈率临床疗效：即临床治愈率/有效率。有效率。2.2.病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（物的最低抑菌度（MICMIC）和给药方案有关。）和给药方案有关。PK-主要参数考虑VdVd：分布容积分布容积（volume of distribution）CLCL：清除率清除率（clearance）CmaxCmax：最高血药浓度：最高血药浓度 （mg/L）（Maximum plasma Concentration）CminCmin：最低血药浓度：最低血药浓度（mg/L）（Minimum drug concentra
7、tion）AUCAUC：药时曲线下面积：药时曲线下面积 (mg/h/L)（Area Under the plasma Concentration）PD 主要参数考虑MICMIC：最低抑菌浓度：最低抑菌浓度(mg/L)(mg/L)：(Minimal Inhibitory Concentration)MIC50,MIC90MIC50,MIC90fTfTMIC:MIC:游离药物浓度在游离药物浓度在MICMIC以上的时间以上的时间(the duration of time that free drug concentration remains above the MIC)CmaxCmax/MIC/M
8、IC：最高血药浓度与最高血药浓度与MICMIC的比率的比率(the ratio of Cmax to MIC)AUC024/MIC：24h24h曲线下面积与曲线下面积与MICMIC比率比率(the ratio of AUC024 to MIC)；理论上，大部分抗生素在AUC与效率间显示了联系，而不是CmaxCmax。目前临床前和临床评估优化PK/PD指标Roberts，JA.Lancet Infect Dis.2014 June;14(6):498509PK/PD的优化和耐药的考虑 早期优化抗生素剂量的大部分研究主要聚焦在最大的临床疗效和细菌的清除率，不太关心把细菌的抗生素耐药发生率降到最低；
9、仅仅瞄准优化临床效率的抗生素剂量通过减少敏感株，选仅仅瞄准优化临床效率的抗生素剂量通过减少敏感株，选择性的保留了变异株，可能潜在性扩大了耐药的形成；择性的保留了变异株，可能潜在性扩大了耐药的形成；目前PK/PD与抗生素阻力的数据主要来临床前PK/PD的感染模型。防突变的PK/PD指标 MSW:MSW:突变选择窗（突变选择窗（Mutant Selection WindowMutant Selection Window）tMSW tMSW：在：在MSWMSW中，抗生素存在的时间百分比（中，抗生素存在的时间百分比（the the percentage of time(t)spent by an an
10、tibiotic within the percentage of time(t)spent by an antibiotic within the MSWMSW）MPC:MPC:防突变浓度（防突变浓度（Mutant Prevention ConcentrationMutant Prevention Concentration）AUC024/MPC:AUC024 AUC024/MPC:AUC024 与与MPCMPC的比率的比率A：低于MIC值,无突变；C：MPC以上,对突变严格的限制，几乎不可能产生突变株；B：有较大的机会产生突变和扩增MPC:MPC:防突变浓度防突变浓度MSW:MSW:突变选
11、择窗突变选择窗MIC:MIC:最低抑菌浓度最低抑菌浓度血血液液和和组组织织浓浓度度给药后时间给药后时间MPC、MSW和MIC之间的联系FEMS Microbiol Rev 35(2011)977991MPC values of different antibiotics against different organismsFEMS Microbiol Rev 35(2011)977991在重症患者中应用PK/PD原则：优化效率和减少耐药的发生Abdul-Aziz M,et al.Semin Respir Crit Care Med 2015;36:136153PK/PD指标对临床效率和防细菌
12、突变的差异抗生素的暴露对临床效率抗生素的暴露对临床效率（临床和微生物的治愈）（临床和微生物的治愈）和和预防预防细菌阻力是细菌阻力是显著不同的，抗生素暴露与临床效率的联系是单纯或呈显著不同的，抗生素暴露与临床效率的联系是单纯或呈s s型型；抗生素暴露和耐药变异的选择是明显的非单纯，呈倒转的抗生素暴露和耐药变异的选择是明显的非单纯，呈倒转的 “U,U,”开始抗开始抗生素暴露时耐药变异被放大，然后随着增加的暴露直到一个优化的阈生素暴露时耐药变异被放大，然后随着增加的暴露直到一个优化的阈值时慢慢地降低，最后防止耐药变异的放大；值时慢慢地降低，最后防止耐药变异的放大；对于降低耐药的对于降低耐药的PK/P
13、DPK/PD指标的改变通常不同，较高于临床成功所需要指标的改变通常不同，较高于临床成功所需要的阈值，如左氧氟沙星需要的阈值，如左氧氟沙星需要110110的的AUC024/MIC AUC024/MIC 才能降低绿脓杆菌药才能降低绿脓杆菌药物阻力的发生，这个值是产生临床效率的物阻力的发生，这个值是产生临床效率的2 2倍。倍。针对不同微生物，针对不同微生物，MSWMSW已经被用来定义许多种类喹诺酮已经被用来定义许多种类喹诺酮和一些和一些-内酰胺抗生素；内酰胺抗生素；在在MSWMSW中一个抗生素存在的时间百分比（中一个抗生素存在的时间百分比（tMSW tMSW）越高）越高，被选择和放大耐药突变的机会就
14、越大；持续、长期仅仅，被选择和放大耐药突变的机会就越大；持续、长期仅仅关注治疗的实践，而疏忽耐药的产生，最终将导致耐药的关注治疗的实践，而疏忽耐药的产生，最终将导致耐药的变异菌成为优势菌；变异菌成为优势菌；MPCMPC尽管使用也在在其他种类的抗生素，但主要用来描叙尽管使用也在在其他种类的抗生素，但主要用来描叙喹诺酮，在体外喹诺酮研究中喹诺酮，在体外喹诺酮研究中AUC024/MPCAUC024/MPC限制变异的限制变异的阈值大约为阈值大约为AUC024/MIC AUC024/MIC 的的1/31/3。AUC24/MIC-and AUC24/MPC-dependent effects of cip
15、rofloxacin on resistant to 4the MIC subpopulations of E.coli.Combined data on four bacterial strains(bottom row)are fitted by equationAntimicrobial Agents and Chemotherapy 2013 p.49564962Ciprofloxacin effects of on resistant to 4 the MIC subpopulations of E.coli as related to different predictors fi
16、tted by equationAntimicrobial Agents and Chemotherapy 2013 p.49564962三、各类抗生素的PK/PD目标的确定喹诺酮类喹诺酮类氨基糖甙类氨基糖甙类-内酰胺类内酰胺类碳青霉烯类碳青霉烯类万古霉素万古霉素利奈唑胺利奈唑胺达托霉素达托霉素磷霉素磷霉素粘菌素粘菌素喹若酮类 脂溶性抗生素，Vd较大优化细菌清除或杀灭的优化细菌清除或杀灭的PK/PDPK/PD指标：指标：Cmax/MIC 至少812优化细菌的杀灭 Cmax/MIC 125对阴性杆菌 Cmax/MIC 30对阳性球菌优化防细菌突变的优化防细菌突变的PK/PDPK/PD指标：指标：
17、AUC024/MIC 100 200 降低阴性杆菌感染的突变；发现AUC024/MPC 指标在预测突变的发生上优于AUC024/MIC。30%tMSW能够限制突变的发生，以20%tMSW为目标，使用蒙特卡洛模拟探讨当前环丙沙星剂量（800 mg 或1,200 mg/d)的达标率，发现达标率低于50%，增加到2,400 mg/d，达标率仅增加到61%；在鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌感染的重症患者，为了目标的达到，400 mg 8-h或600 mg 12h应该被考虑。氨基糖甙类 水溶性抗生素，Vd较小优化临床疗效和细菌杀灭的优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PDPK/PD指标：指标：Cmax/MIC 比率8
18、10或AUC024/MIC 比率 80 160；最大的Cmax/MIC比率减少了适应性耐药的发展（适应性耐药是一种慢性，可逆、独立于浓度杀灭特性的耐药）优化防细菌突变的优化防细菌突变的PK/PDPK/PD指标：指标：Cmax/MIC比率20对鲍曼不动杆菌Cmax/MIC比率30对绿脓杆菌-内酰胺抗生素-内酰胺抗生素包括青霉素、头孢类和单环类；水溶性，Vd较小;优化临床疗效和细菌杀灭的优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PDPK/PD指标：指标：%fTMIC：青霉素50%，头孢类6070%，重症患者5070%fT45MIC值优化防细菌突变的优化防细菌突变的PK/PDPK/PD指标：指标：Ceftizo
19、xim AUC024/MIC 1,000对于肠杆菌属；头孢他啶防突变同tMSW相联系；-内酰胺防突变目标以%fT4MIC值的浓度剂量，延长滴注是最适当的。碳青霉烯类-内酰胺抗生素，水溶性，较小的Vd，对阴性杆菌有一定的PAE优化临床疗效和细菌杀灭的优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PD指标：指标：%fTMIC 40,较短的%fTMIC 可能与PAE的特性有关；但%fTMIC of 40%同细菌耐药突变的选择相联系；优化防细菌突变的优化防细菌突变的PK/PDPK/PD指标：指标：45%tMSW;40%fT 4MIC值的浓度剂量，延长滴注是最适当的。浓度浓度-反应和一般抗生素反应和一般抗生素PK/PD
20、PK/PD指标的联系指标的联系2022-7-28Curr Opin Infect Dis 2012,25:235242最大反应的百分比最大反应的百分比增加的药物浓度增加的药物浓度当血药浓度当血药浓度 致病菌致病菌4-5 4-5 倍倍 MICMIC时，其杀时，其杀菌效果便达到饱和程菌效果便达到饱和程度；度；在治疗药物浓度不超在治疗药物浓度不超过最低毒性剂量条件过最低毒性剂量条件下，剂量越大，疗效下，剂量越大，疗效越佳。越佳。AUBCM analysis of population dataP.aeruginosa 8996 exposed to doripenem at AUC24/MIC of
21、 50 h.AUBCMs are indicated by shaded areas.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2011 p.12231228Simulated pharmacokinetics(AUC24/MIC)/(Cmax/MIC)/TMIC of doripenem and imipenem and time courses of susceptible(0 MIC)and resistant(2,4,8,and 16 MIC)subpopulations of P.aeruginosa 8997 exposed to the anti
22、bioticsAntimicrobial Agents and Chemotherapy 2011 p.12231228Determination of MIC,MPC,and MSW using Imipenem.The ScientificWorld Journal 2014Determination of MIC,MPC,and MSW using MeropenemThe ScientificWorld Journal 2014Mutant Selection Window for 5 Acinetobacter baumannii and 5 Pseudomonas spp.stra
23、ins using Imipenem and Meropenem.The ScientificWorld Journal 2014万古霉素 糖肽类抗生素，水溶性优化临床疗效和细菌杀灭的优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PDPK/PD指标：指标：AUC024/MIC 400，稳态谷浓度1520 mg/L；优化防细菌突变的PK/PD指标：所有时间维持谷浓度在1520mg/L，重症患者2530 mg/kg负荷剂量应该被给予，使其快速达到目标浓度，较高的40 mg/kg负荷剂量对减少突变的发生可能是重要的。AUC24/MPC 15 AUC24/MPC 15 Baptista et al.Critical
24、Care 2014,18:654International Journal of Antimicrobial Agents 45(2015)652656 Distribution of the serum vancomycin concentrations within the 25 patients belonging to group在1天的治疗后，万古霉素达到的血浆有效浓度状况（灰色区域为血浆20-30mg/L浓度范围).Baptista et al.Critical Care 2014,18:654在8h肌酐清除率基础上，通过持续滴注万古霉素达到目标药物浓度20-25 mg/L，计算每
25、天万古霉素剂量（g/24 h）的计算图。Probability of achieving a total AUC24/MPC ratio 15 for each vancomycin regimen,stratified by renal functionInternational Journal of Antimicrobial Agents 45(2015)652656 利奈唑胺 恶唑烷酮类抗生素优化临床疗效和细菌杀灭的优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PDPK/PD指标：指标：AUC024/MIC 50 80 AUC024/MIC 80 120对菌血症、下呼吸道感染和复杂性皮肤感染；优化治疗
26、结果的药物暴露也依赖于感染的地点和类型，治疗成功的概率出现在整个剂量期间利奈唑胺的浓度维持在MIC之上；治疗重症患者时TDM应该被使用。优化防细菌突变的优化防细菌突变的PK/PDPK/PD指标：指标：200 mg 12 h同屎肠球菌和粪肠球菌粪肠球菌突变株发展相联系；突变株发展相联系；前面的暴露和延长使用同细菌的突变相联系。达托霉素 环脂肽类抗生素，水溶性，对万古霉素耐药的MRSA和VRE有效。优化临床疗效和细菌杀灭的优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PDPK/PD指标：指标：Cmax/MIC 59 94；AUC024/MIC 388 537，剂量46 mg/kg/d。优化防细菌突变的优化防细菌突
27、变的PK/PDPK/PD指标：指标：优化剂量812 mg/kg/d；疗程14天诱导突变株产生。磷霉素 膦酸衍生物类抗生素，水溶性，对KPC有一定疗效；优化临床疗效和细菌杀灭的优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PDPK/PD指标：指标：%fT2 8MIC值，建议联合其他抗生素联合治疗。优化防细菌突变的优化防细菌突变的PK/PDPK/PD指标：指标：低浓度的药物暴露和延长的抗生素疗程。粘菌素 多粘菌素，以粘菌素甲磺酸盐的形式使用；优化临床疗效和细菌杀灭的优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PDPK/PD指标：指标：浓度依赖性抗生素，对阴性菌有明显的PAE AUC024/MIC 50 65 负荷剂量可能需要加
28、大，不建议单药使用；优化防细菌突变的优化防细菌突变的PK/PDPK/PD指标：指标：中-好的肾功能，病原菌在MICs 1,单药使用无益；疗程12天同细菌突变相联系。根据抗生素活性、最大治疗结果和抑制耐药相联系的优化PK/PD指标小结根据抗生素活性、最大治疗结果和抑制耐药相联系的优化PK/PD指标小结修改治疗的方式，防止耐药出现 联合治疗联合治疗 缩短抗生素的疗程缩短抗生素的疗程 改变剂量的方法改变剂量的方法联合治疗可能的机制：对较多病原菌广覆盖，增加抗生素的暴露，抗生素的协同作用提高杀菌效率，减少或防止生物膜的形成，增加组织渗透性，抑制病原菌毒素和酶的产生，抑制细菌突变的发生和发展，提高重症感
29、染患者的生存率；抑制细菌突变的发生的可能机制：两个药物浓度均 MIC,每一个有不同的作用机制，从而使MSW关闭，抑制细菌突变的发生和生长；在感染的早期，当感染病原体的接种是最高的状态时，联合治疗的方式有可能是最重要的，选择性患者和选择性感染可能是有益的；面对快速发生的细菌耐药的现象，很可能我们不得不把注意力转向理性优化联合治疗上，特别在治疗ICU的重症患者时。Antimicrob Agents Chemother 2010;54(9):35903596Crit Care Med 2010;38(9):17731785Crit Care Med 2010;38(8):16511664缩短抗生素的
30、疗程 目前普遍实施的抗生素10-14天临床实践主要来自专家的意见，而不是证据基础；建议抗生素的疗程4-5天已足以产生最大的杀菌效率，同时获得减少细菌突变的获益，超过10天细菌突变的危险率明显增加；对于骨髓炎和心内膜炎等深层的感染，延长抗生素疗程是必须的；在维持临床疗效的基础上较短的抗生素疗程，减少细菌突变发生的潜在性获益的临床证据越来越多地的被描叙；抗生素的治疗方式应该是在感染早期的重拳出击（hit Hard），防突变预防中的早停药（stop early）。Kritsotakis et al J Antimicrob Chemother 2011;66:1383-91DURATION OF T
31、HERAPYN Engl J Med 2015;372:1996-2005CONCLUSIONSIn patients with intraabdominal infections who had undergone an adequate source control procedure,the outcomes after fixed-duration antibiotic therapy(approximately 4 days)were similar to those after a longer course of antibiotics(approximately 8 days)
32、that extended until after the resolution of physiological abnormalities.改变给药方式 在重症患者，优化和及时达到PK/PD目标同临床成功的可能性和抑制突变相联系；由于重症患者明显的病理生理改变，Vd增加，水溶性抗生素较高的初始负荷剂量应该使用来补偿容积膨胀；容积膨胀；在预防突变的背景下，初始负荷剂量能够在感染的早期阶段快速减少细菌负荷，对减少细菌突变有潜在性作用；Tsuji 等最近对MRSAg感染试验了前负荷利奈唑胺剂量对细菌杀死和对细菌突变的影响，从细菌清除的PD观点，发现在早期治疗中增加利奈唑胺剂量对防止细菌突变提供了
33、潜在性的获益；在重症患者，-内酰胺抗生素,延长或持续滴注增加%fTMIC，维持有效的抗生素暴露预防细菌突变可能是特别合适的，传统的弹丸注射在给药间隔产生了次优的的抗生素浓度，有利于突变细菌株的发展；大量的前临床和临床的PK/PD 研究已经证明通过延长或持续滴注改善了-内酰胺抗生素的暴露，这种改变剂量的方式可能对发生了严重病理生理失调，低的敏感性的病原菌感染的患者是十分重要的，更多类似临床实践是期待的。重症感染引起的病理生理学改变和对药物重症感染引起的病理生理学改变和对药物PK/PDPK/PD的因素的因素Lancet Infect Dis.2014 June;14(6):498509重症感染影响
34、抗生素重症感染影响抗生素PK/PDPK/PD目标的因素目标的因素Roberts J A,et al.Intensive Care Med.2015抗生素物理化特性与一般病人的抗生素物理化特性与一般病人的PKPK，重症病，重症病人的人的PKPK的联系的联系Curr Opin Crit Care 2015,21:412420重症病人肾清除抗生素优化剂量的程序重症病人肾清除抗生素优化剂量的程序Curr Opin Crit Care 2015,21:412420重症患者延长滴注哌拉西林重症患者延长滴注哌拉西林/他唑巴坦和美罗培南他唑巴坦和美罗培南改善改善PK/PD指标和临床结果有联系吗？一个来自指标和
35、临床结果有联系吗？一个来自重症患者抗生素水平的观察性研究重症患者抗生素水平的观察性研究 Abdul-Aziz et al.J Antimicrob Chemother 2015延长滴注对不同临床亚组临床结果的影响延长滴注对不同临床亚组临床结果的影响Abdul-Aziz et al.J Antimicrob Chemother 2015在SOFA9和呼吸系统感染亚组与传统滴注比较有显著性的临床结果改善延长和持续滴注抗生延长和持续滴注抗生素实践的精细应用素实践的精细应用在重症患者，由于在重症患者，由于VdVd增加，抗生素应用一增加，抗生素应用一定的负荷剂量，可以定的负荷剂量，可以缩短达到目标浓度的
36、缩短达到目标浓度的时间，提高抗生素疗时间，提高抗生素疗效，特别对持续滴注效，特别对持续滴注时的影响明显。时的影响明显。International Journal of Antimicrobial Agents 45(2015)461463Curr Opin Crit Care 2015,21:412420总结我们的治疗目标大部分聚焦在最大的临床疗效和微生物的治愈，对将抗生素耐药减到最小限度明显关注不够；大量的前临床数据表明对于抑制耐药的PK/PD 指标通常比临床成功率需要的阈值要高，仅仅瞄准优化临床效率的抗生素剂量，通过杀灭药物敏感株，可能选择性对突变细菌进行了潜在性放大；在重症患者，一般处方的抗生素剂量可能是有问题的，剂量推荐多来自没有发生明显病理生理变化患者的临床试验；PD基础的剂量方式不仅应该瞄准最大的临床结果，而且应该包括降低细菌耐药的发生；.为了控制耐药的发展，通过改变剂量策略，可能不得不投入最高耐受剂量的抗生素，同时应该考虑多样优化抗生素的联合应用，特别在严重疾病患者的感染早期过程中。Thank you for your attention!Thank you for your attention!问题根据抗生素PK/PD目标，在临床上如何做好减少或预防细菌突变的发生?A.重症感染早期联合治疗B.缩短抗生素疗程C.抗生素延长或持续滴注D.以上全部
