1、遗传信息的传递：中心法则 1.DNA自身通过复制传递遗传信息；2.DNA转录成RNA；3.RNA自身能够复制(RNA病毒)；4.RNA能够逆转录成DNA；5.RNA翻译成蛋白质。1939年，生物学家年，生物学家 Co n r a d Ha l Waddington首先在现代遗传学导论首先在现代遗传学导论中提出了中提出了epigenetics这一术语，这一术语，表观基因型（表观基因型（epigenotype）并于并于1942年定义表观遗传学为年定义表观遗传学为“生物生物学的分支，研究基因型产生表型的过学的分支，研究基因型产生表型的过程程”。19871987年，年，Hollidy R Hollid
2、y R 对表观遗传学进行了较对表观遗传学进行了较为系统的描述。为系统的描述。他认为表观遗传学是研究不涉及他认为表观遗传学是研究不涉及DNADNA序列改序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的学科，变的基因表达和调控的可遗传变化的学科，或者说是研究从基因型演绎为表型的过程中或者说是研究从基因型演绎为表型的过程中规律和机制的一门新兴的遗传学分支。规律和机制的一门新兴的遗传学分支。概念：基因的概念：基因的DNADNA序列不发生改变的情序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。并产生可遗传的表型。5遗传与表观遗传遗传与表观遗传基因序列发
3、生改变基因序列发生改变基因序列未发生改变；可遗传基因序列未发生改变；可遗传表观遗传学的特点：1 1、可遗传的，即这类改变通过有丝分裂、可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传。或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传。2 2、基因表达的可变性。、基因表达的可变性。3 3、没有、没有DNADNA序列的改变或不能用序列的改变或不能用DNADNA序列序列变化来解释。变化来解释。7 第一节第一节 表观遗传学的分子机制表观遗传学的分子机制 1.1.遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模板。板。2.2.表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式
4、去表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去应用遗传编码信息。应用遗传编码信息。DNADNA和染色质上的表观遗传修饰：和染色质上的表观遗传修饰：DNADNA甲基化；组蛋白修饰；甲基化；组蛋白修饰；RNARNA相关沉默（非编码相关沉默（非编码RNARNA）；染色质重塑。）；染色质重塑。8一、一、DNADNA甲基化机制甲基化机制 DNA DNA甲基化甲基化(DNA methylation)(DNA methylation)是研究得是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式，最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组主要是基因组 DNA DNA上的胞嘧啶第上的胞嘧啶第5 5位碳原子和位碳原子
5、和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5 5甲甲基胞嘧啶基胞嘧啶(5-methylcytosine(5-methylcytosine，5mC)5mC)。DNADNA甲基转移酶：甲基转移酶：DNA methyltransferases,DNMTsDNA methyltransferases,DNMTs DNMT1 DNMT1；DNMT2DNMT2；DNMT3A;DNMT3BDNMT3A;DNMT3BS-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸:S-adenosylmethionine,SAM:S-adenosylmethionine,SAMS-S-腺苷同型半胱氨酸腺苷同型
6、半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine:S-adenosylhomocysteine，SAHSAH910 在结构基因的在结构基因的55端调控区域端调控区域,CpG CpG二连核苷常常二连核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含以成簇串联形式排列，这种富含CpGCpG二连核苷的区二连核苷的区域称为域称为CpGCpG岛岛(CpG islandsCpG islands)，其大小为，其大小为500-500-1000bp1000bp，约，约56%56%的编码基因含该结构。的编码基因含该结构。基因调控元件基因调控元件(如启动子如启动子)所含所含CpGCpG岛中的岛中的5mC5mC会阻会阻碍转录
7、因子复合体与碍转录因子复合体与DNADNA的结合。的结合。lDNADNA甲基化一般与基因沉默相关联；甲基化一般与基因沉默相关联；l非甲基化一般与基因的活化相关联；非甲基化一般与基因的活化相关联；l而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联关联。11 DNADNA甲基化对基因表达的时空调控甲基化对基因表达的时空调控DNADNA甲基化状态的保持甲基化状态的保持DNADNA主动去甲基化主动去甲基化DNADNA全新甲基化全新甲基化12（一）（一）DNMTs(DNA methyltransferases)DNMTs(DNA methyltransferases)
8、DNA DNA甲基转移酶甲基转移酶 结构特点：结构特点：-NH2 -NH2末端调节结构域，介导胞核定位，调节与其他末端调节结构域，介导胞核定位，调节与其他蛋白相互作用。蛋白相互作用。DNMT2DNMT2无。无。-COOH -COOH末端催化结构域，参与末端催化结构域，参与DNADNA甲基转移反应。甲基转移反应。1.DNMT1 1.DNMT1 维持甲基化。位于维持甲基化。位于DNADNA复制叉中，主要复制时维持复制叉中，主要复制时维持新生链的甲基化，也有重新甲基化作用。新生链的甲基化，也有重新甲基化作用。132.DNMT3 2.DNMT3（DNMT3A;DNMT3BDNMT3A;DNMT3B；调
9、控因子；调控因子DNMT3LDNMT3L）重新（重头）甲基化。维持甲基化也有作用，重新（重头）甲基化。维持甲基化也有作用，重复序列甲基化。重复序列甲基化。DNMT3LDNMT3L缺乏缺乏-COOH-COOH末端催化结构域。末端催化结构域。（二）（二）DNMTsDNMTs与细胞增殖和分化与细胞增殖和分化 DNMTs DNMTs参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发育中基因表达的重新编程，可遗传。育中基因表达的重新编程，可遗传。DNA DNA甲基化异常：甲基化增强、甲基化降低。甲基化异常：甲基化增强、甲基化降低。与细胞增殖和分化有关的基因表达异常相关。与细胞增
10、殖和分化有关的基因表达异常相关。（三）（三）DNADNA去甲基化作用（不讲）去甲基化作用（不讲）14二、组蛋白修饰1516v组蛋白密码组蛋白密码v组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码（类型被称为组蛋白密码（histone code）。）。v组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价修饰，使染色质处于转录活性状态或非转录修饰，使染色质处于转录活性状态或非转录活性状态，为其他蛋白与活性状态，为其他蛋白与DNA的结合产生协的结合产生协同或拮抗效应，属于一种动态的转录调控成同或拮抗效应，属于一种动态的转录调控
11、成分。分。v类型：类型：乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化，乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化，SUMOSUMO化，化，ADPADP核糖化，脱氨基化，脯氨酸异构化核糖化，脱氨基化，脯氨酸异构化。17(一）组蛋白乙酰化作用一）组蛋白乙酰化作用 组蛋白组蛋白N N末端末端 Lys Lys 上，组蛋白乙酰化能选择上，组蛋白乙酰化能选择性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散，开放某些基因的转录，增强其表达水平散，开放某些基因的转录，增强其表达水平 。组蛋白乙酰化转移酶组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAThistone acety
12、ltransferase,HAT）组蛋白去乙酰化酶（组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAChistone deacetylase,HDAC）HATHAT促进基因的转录，松散的常染色质状态；促进基因的转录，松散的常染色质状态；HDACHDAC抑制基因的转录，凝缩的异染色质状态。抑制基因的转录，凝缩的异染色质状态。18（二）组蛋白甲基化作用（二）组蛋白甲基化作用 发生在发生在H3H3、H4H4的的 Lys Lys 和和 Arg Arg 残基上，精氨酸残基上残基上，精氨酸残基上存在单甲基化、双甲基化；赖氨酸残基上的甲基化存存在单甲基化、双甲基化；赖氨酸残基上的甲基化存在单
13、甲基化、双甲基化和三甲基化在单甲基化、双甲基化和三甲基化3 3种状态。种状态。组蛋白甲基转移酶组蛋白甲基转移酶（histone methyltransferasehistone methyltransferase，HMTHMT）赖氨酸特异性赖氨酸特异性SETSET结构域结构域HMTHMT：H3K4;H3K9;H3K27;H4K20H3K4;H3K9;H3K27;H4K20非非SETSET结构域结构域HMTHMT：H3K79H3K79精氨酸甲基化酶：精氨酸甲基化酶：H3R2;H3R17;H3R26;H4R3H3R2;H3R17;H3R26;H4R3组蛋白去甲基转移酶：组蛋白去甲基转移酶：H3K4
14、;H3K9H3K4;H3K9（LSD1,LSD1,第一个发现的第一个发现的 组蛋白去甲基转移酶）。组蛋白去甲基转移酶）。19 组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰氨基酸的位置和的激活相关，这往往取决于被修饰氨基酸的位置和程度，引发不同的效应。程度，引发不同的效应。转录始动及延伸：转录始动及延伸：H3K4me1;H3K4me2;H3K4me3;H3K4me1;H3K4me2;H3K4me3;H3K4 H3K4甲基化存在活性基因启动子区域，位于松散甲基化存在活性基因启动子区域，位于松散常染色质。常染色质。转录延伸：转
15、录延伸：HK36me2/me3HK36me2/me3转录抑制：转录抑制：H3K9;H3K27;H4K20H3K9;H3K27;H4K20。H3K9 H3K9甲基化位于凝缩异染色质甲基化位于凝缩异染色质中心粒；端中心粒；端粒；失活粒；失活X X染色体，沉默基因启动子。染色体，沉默基因启动子。20H3-K9转录抑制；H3-K4转录活化21 三、其他表观遗传过程三、其他表观遗传过程（一）非编码（一）非编码RNARNA的表观遗传学的表观遗传学 非编码非编码RNARNA（non-protein-coding RNA,ncRNA)non-protein-coding RNA,ncRNA)tRNA,rRNA
16、;tRNA,rRNA;短链非编码短链非编码RNA,RNA,长链非编码长链非编码RNARNA。1.1.短链非编码短链非编码RNARNA 短链短链RNA(RNA(又称小又称小RNA)RNA)，小干涉，小干涉RNA(short RNA(short interfering RNA,siRNAinterfering RNA,siRNA双链双链)和和 微小微小RNA(microRNA,miRNARNA(microRNA,miRNA单链单链)。RNA RNA干扰（干扰（RNAiRNAi）：是通过小）：是通过小RNARNA分子在分子在mRNAmRNA水平上水平上介导介导mRNAmRNA的降解诱导特异性序列基因
17、沉默的过程。的降解诱导特异性序列基因沉默的过程。诱导染色质结构的改变诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运决定着细胞的分化命运,还还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。222.2.长链非编码长链非编码RNA RNA(long noncoding RNA,lncRNA)(long noncoding RNA,lncRNA)长度超过长度超过200bp200bp；Xist Xist基因基因17kb17kb非编码RNA在在DNADNA甲基化和组蛋白修饰的参与甲基化和组蛋白修饰的参与下共同导致并维持下共同导致并维持X X染色体的失活；染色体的失
18、活；其他长链非编码其他长链非编码RNARNA参与染色质修饰；基因组修饰；转录参与染色质修饰；基因组修饰；转录激活；转录干扰；核内复制等。激活；转录干扰；核内复制等。位置结构分类：正义（位置结构分类：正义（sense);sense);反义反义(antisense)(antisense)；双向双向(bidirectional);(bidirectional);内含子间内含子间(intronic);(intronic);基因间基因间(intergenic);5(intergenic);5种种lncRNAlncRNA。（二）（二）PolycombPolycomb蛋白表观遗传调控（不讲）蛋白表观遗传调控
19、（不讲）（三）染色体位置效应（不讲）（三）染色体位置效应（不讲）2324 第二节第二节 表观遗传学的功能表观遗传学的功能 一、一、X X染色体失活的表观遗传学染色体失活的表观遗传学 1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说，X染色体基因的剂量补偿。XYXXX-染色体失活染色体失活252022年年7月月28日日（一）（一）X X失活中心失活中心 1996年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区段有一个X X失活中心失活中心(X-inactivation center，Xic)，X失活中心有“记数”和“选择”的功能。长1Mb,4个
20、已知基因：Xist；Xce；Tsix；DXPas34 X失活特异转录基因（X-inactivion specific transcript,Xist）17kb非编码RNA XistRNA锚钉样整体包裹X，异染色质化和失活262022年年7月月28日日X染色体失活过程模式图染色体失活过程模式图裂解裂解27 X控制元件(X controlling element,Xce)导致了X失活的偏向，如果两个X染色体带有相同的Xce等位基因（纯合的），那么X失活是随机的；如果一个X染色体带有弱Xce等位基因，而另一个X染色体带有强Xce等位基因（杂合的），则X失活就会发生偏向，前者的X失活几率比后者的大。2
21、8 TsixTsix基因：基因：Xist反义基因，瞬时调控元件，TsixTsix RNA是Xist RNA的反义RNA，对Xist起负调节作用。具染色体屏障调节蛋白CTCF结合位点，在增强子阻断中可以发挥功能。TsixTsix基因和CTCF共同组成了Xist的外源开关功能。DXPas34DXPas34基因基因：靠近Tsix主要启动子的DXPas34富含CpG，15kb微卫星重复序列，通过对TsixTsix基因调基因调控影响控影响X染色体失活。292022年年7月月28日日 失活X染色体特点：组蛋白修饰组蛋白修饰-组蛋白组蛋白H3H3、H4H4不被乙酰化不被乙酰化是X失活染色体的一个重要特征 甲
22、基化甲基化-CpG-CpG岛的高度甲基化岛的高度甲基化是维持失活的另一个重要因素。30（二）与X X染色体失活相关的疾病染色体失活相关的疾病 不对称不对称X X染色体失活。染色体失活。Wiskott-Aldrich Wiskott-Aldrich综合征：综合征：XRXR 免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症。免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症。WASP WASP基因突变，多男患；女患者由于携带基因突变，多男患；女患者由于携带正常正常WASPWASP基因基因X X染色体过多失活导致。染色体过多失活导致。31 第二节第二节 遗传印记遗传印记马驴马驴驴（驴（3131对）马对）马(32(32对）对）马骡马骡驴骡
23、驴骡32(一一)遗传印记遗传印记 是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源的一对等位基因之间存在功能上的差异。的一对等位基因之间存在功能上的差异。基因印记过程基因印记过程l印记的去除（去甲基化）印记的去除（去甲基化）印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早期阶段。期阶段。父源将甲基直接去除。父源将甲基直接去除。l印记的形成（重新甲基化）印记的形成（重新甲基化）印记形成于成熟配子，并持续到出生后。印记形成于成熟配子，并持续到出生后。l印记的维持（甲基化维持）印记的维持（甲基化维持）母源甲基化维持失败母源甲基化维持失败
24、33遗遗传传印印记记的的形形成成子代子代精子精子卵子卵子印记基因印记基因印记基因印记基因父亲父亲母亲母亲印记去除印记去除印记去除印记去除印记形成印记形成配子配子基因印记过程来自父方和母方的等位基因基因印记过程来自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式具有不同的甲基化模式34（二）遗传印记的特点（二）遗传印记的特点遗传印记基因遍布基因组，遗传印记基因遍布基因组，50多印记基因多印记基因聚集成簇形成聚集成簇形成12个染色体印记区。个染色体印记区。遗传印记基因的内含子小，雄性印记基因遗传印记基因的内含子小，雄性印记基因的重组率高于雌性印记基因。的重组率高于雌性印记基因。印记基因组织特异性表达，如鼠
25、在胰腺中印记基因组织特异性表达，如鼠在胰腺中Ins1和和Ins2同时表达，在卵黄中同时表达，在卵黄中Ins1表达。表达。遗传印记在世代传递中可以逆转。遗传印记在世代传递中可以逆转。35（三）印记基因及其可能的调控方式（三）印记基因及其可能的调控方式 遗传印记是生殖细胞系的一种表观遗传修饰；印遗传印记是生殖细胞系的一种表观遗传修饰；印记中心（记中心（imprinting center,ICs)imprinting center,ICs)直接介导了不直接介导了不同亲本来源的印记基因的同亲本来源的印记基因的DNADNA甲基化模式，并协调甲基化模式，并协调遗传印记在发育全过程中的维持和传递。遗传印记在
26、发育全过程中的维持和传递。胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子2-2-父源表达父源表达 （insulin-like growth factor,IGF2)insulin-like growth factor,IGF2)H19H19（非编码（非编码RNARNA）-母源表达母源表达差异甲基化区域差异甲基化区域-富含富含CpGCpG岛岛 (differentially methylated region,DMR)(differentially methylated region,DMR)5-IGF2 DMR-H19-336交互易换式印记调节（增强子交互易换式印记调节（增强子/染色体屏障调节模式染色体屏障
27、调节模式)methyl-CpG binding proteins(MBDs)DMR DMR 隔离子（隔离子（insulator)-insulator)-染色质屏障作用染色质屏障作用MBDsIGF2DMRH19组织特异性增强子组织特异性增强子父源等位基因父源等位基因IGF2DMRH19母源等位基因母源等位基因CTCFCTCF三、衰老的表观遗传学（不讲）三、衰老的表观遗传学（不讲）37第三节第三节 表观遗传学与人类疾病表观遗传学与人类疾病 一、癌症的表观遗传学低甲基化低甲基化甲基化甲基化38 肿瘤生成中的肿瘤生成中的DNADNA甲基化改变模式：甲基化改变模式：异常甲基化的两个方面：肿瘤局部相关基因
28、的高甲基化（抑癌基因失活）和肿瘤整体基因组的低甲基化（原癌基因去甲基化激活）。DNA修复基因的高甲基化 侵袭抑制基因的高甲基化39CpG甲基化导致肿瘤抑制基因转录失活是肿瘤发生的重要机制之一。高甲基化导致结肠癌、胃癌中hMLH1和Tp53基因沉默。CpG岛异常甲基化关闭p15、p16基因转录表达与肝癌发生相关。抑癌基因突变 Knudson“二次突变假说”LOH 三条途径 CpG岛高甲基化loss of heterozygosity(LOH)40二、免疫疾病的表观遗传学（不讲）二、免疫疾病的表观遗传学（不讲）三、脑部疾病的表观遗传学三、脑部疾病的表观遗传学与表观遗传修饰相关蛋白质编码基因的异常。
29、与表观遗传修饰相关蛋白质编码基因的异常。RettRett综合征综合征遗传性进行性神经系统疾病遗传性进行性神经系统疾病 现在Rett综合征的致病基因已经明确，为染色体Xq28区域的MeCP2基因甲基结合蛋白（methylbinding proteins,MBPs)，识别甲基化CpG岛并与之结合以阻遏基因的转录。推测：甲基结合蛋白基因突变会严重干扰表观遗传修饰的正常功能，应当转录静止的基因继续转录。41四、四、人类的印记异常类疾病人类的印记异常类疾病 某个印记基因来自父本时是沉默的，来自母本时某个印记基因来自父本时是沉默的，来自母本时是激活的，称为父源印记基因；某个印记基因来是激活的，称为父源印记
30、基因；某个印记基因来自母本时是沉默的，来自父本时是激活的，称为自母本时是沉默的，来自父本时是激活的，称为母源印记基因。母源印记基因。印记基因导致疾病的原因：印记基因导致疾病的原因：一是印记等位基因的再活化，即印记丢失（一是印记等位基因的再活化，即印记丢失（loss loss of imprinting,LOI);of imprinting,LOI);二是印记基因对应的正常转录表达的等位基因异二是印记基因对应的正常转录表达的等位基因异常造成该基因失活。常造成该基因失活。42（一）染色体不稳定（一）染色体不稳定 脆性脆性X X染色体综合症：染色体综合症：患者患者CGGCGG重复序列拷贝数发生超过重
31、复序列拷贝数发生超过320320次的次的全突变时，发生相邻的全突变时，发生相邻的CpGCpG的异常甲基化，的异常甲基化，抑制了抑制了FMR-1FMR-1基因的正常表达。基因的正常表达。（二）智力发育障碍（二）智力发育障碍43 Prader-Willi syndrome,PWS 15q11-13；PWS的临床症状主要有肥胖、矮小、轻度智力低下等。15q11-13区域存在小核核糖核蛋白多肽N基因(small nuclear ribonucleo-protein polypeptide N,SNRPN)等数个印记基因（250kb IC)，而且，这些印记基因都是父源等位基因表达，母源等位基因受抑制。母
32、源印记基因（甲基化）。44 PWS的大部分患者（约75%）的致病原因为父源染色体15q11-13缺失。其余患者（25%）的染色体核型可见母源单亲二体（2条染色体都来自母本）。由此可见，PWS是由于15q11-13父源基因表达的欠缺所引起，与基因组印记的调节有重要关系。45 Angelman syndrome,AS 15q11-13；AS有儿童期共济失调、智力严重低下和失语等主要临床症状。受250kb IC调控。这些基因都是母源等位基因表达，父源等位基因受抑制。父源印记基因（甲基化）。已经知道，其致病因素为与PWS几乎相同的染色体区域缺失。AS与PWS不同，大部分患者（75%）为母源染色体缺失，
33、父源单亲二体（2条染色体都来自父本）占2%，23%的患者为散发病例。46Beckwith-Wiedemann Syndrome？1.小头 2.巨舌 3.脐膨出、胎盘增生、Wilms瘤47 BWSBWS的致病基因位于第的致病基因位于第1111号染色体短臂号染色体短臂15.515.5区域（区域（11p15.511p15.5），在这个基因组），在这个基因组区域，区域，IGF2IGF2、H19H19、INSINS、KvLQT1KvLQT1、LIT1LIT1和和p57KIP2p57KIP2等印记基因聚集存在，其中等印记基因聚集存在，其中IGF2IGF2、H19H19、p57KIP2p57KIP2和和LI
34、T1LIT1等基因与机等基因与机体的发育和分化有关。体的发育和分化有关。48 在在BWSBWS患者，母源患者，母源IGF2IGF2失去印记状态而失去印记状态而表达，发生表达，发生LOILOI，其结果是，其结果是IGF2IGF2的表达的表达量比正常多一倍量比正常多一倍 。命名为。命名为LIT1LIT1（long long QT intronic transcript 1QT intronic transcript 1），为母源），为母源印记基因。正常时父源等位基因表达，印记基因。正常时父源等位基因表达，发现许多发现许多BWSBWS患者的患者的LIT1LIT1基因既转录父基因既转录父源等位基因，也转录母源等位基因，显源等位基因，也转录母源等位基因，显示了示了LOILOI。LIT1LIT1低甲基化引发低甲基化引发LOILOI大约占大约占到到BWSBWS患者的患者的20%20%58%58%49名称 位点 印记 遗传 表观 类型 改变 原因 PWS 15q11-13 母源印记(父)15q11-13缺失 正常基因 母源单亲二体 不表达 AS 15q11-13 父源印记(母)15q11-13缺失 正常基因 父源单亲二体 不表达 BWS 11p15.5 BWS 11p15.5 母源印记 IGF2IGF2过表达过表达 LOI LOI 母源印记 LIT1LIT1过表达过表达 LOI LOI
