1、第十五章镇静催眠抗惊厥药长沙医学院药理教研室长沙医学院药理教研室第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药（seatives-hypnotics）镇静药镇静药(sedatives):(sedatives):能缓和激动能缓和激动,消除躁消除躁动动,恢复安静情绪的药物恢复安静情绪的药物.催眠药催眠药(hypnotics):(hypnotics):能促进和维持近似能促进和维持近似生理睡眠的药物生理睡眠的药物.觉醒觉醒-网状结构上行激动系统网状结构上行激动系统(ascending reticular activating(ascending reticular activating system)system
2、)睡眠睡眠-上行抑制系统上行抑制系统(ascending(ascending inhibitory system)inhibitory system)镇静催眠药量效关系镇静催眠药量效关系剂剂量量增增加加正常正常抗焦虑抗焦虑镇静镇静催眠催眠抗惊厥抗惊厥麻醉麻醉死亡死亡巴比妥类巴比妥类苯二氮卓类苯二氮卓类生理睡眠时相生理睡眠时相1 1期期(快波快波)睡眠睡眠(fast wave sleep):(fast wave sleep):促进精促进精力恢复，做梦。力恢复，做梦。2 2期期(慢波慢波)睡眠睡眠(slow wave sleep):(slow wave sleep):促进生促进生长和体力恢复长和体
3、力恢复.两个时相互相交替，开始进入SWS，持续80-120分钟，转入FWS持续20-30分钟又转入SWS。每夜交替4-5次，越接近睡眠后期FWS持续时间越长药物分类：药物分类：1 1、苯二氮卓类、苯二氮卓类 地西泮、地西泮、氟西泮、阿普唑仑、氯氮卓、氟西泮、阿普唑仑、氯氮卓、肖西泮、氯肖西泮、艾司唑仑肖西泮、氯肖西泮、艾司唑仑 2 2、巴比妥类、巴比妥类 苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥司可巴比妥、硫喷妥 3 3、其他类、其他类 水合氯醛水合氯醛一、苯二氮卓类一、苯二氮卓类构效关系【体内过程【体内过程】1 1、血浆蛋白结合率高达、血浆蛋白结合率
4、高达99992 2、脂溶性高，迅速向组织中分布并在脂肪组、脂溶性高，迅速向组织中分布并在脂肪组 织中积蓄织中积蓄3 3、主要在肝药酶作用下进行生物转化。但多、主要在肝药酶作用下进行生物转化。但多数药物的代谢产物具有与母体相似的活性，数药物的代谢产物具有与母体相似的活性，而其半衰期则比母体药物更长。苯二氮卓类而其半衰期则比母体药物更长。苯二氮卓类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合而失活及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合而失活4 4、具有肝肠循环，连续用药易引起积蓄、具有肝肠循环，连续用药易引起积蓄5 5、可通过胎盘及乳汁排出，孕妇及哺乳期妇、可通过胎盘及乳汁排出，孕妇及哺乳期妇女禁用女禁用【作用机制
5、【作用机制】GABA受体受体-benzo受体受体-Cl通道大分子复合体通道大分子复合体GABA+GABA受体受体-Cl通道开放通道开放超极化抑制超极化抑制benzo+benzo受体受体-Cl通道开放通道开放（）（）Cl通道开通道开放频率增加放频率增加【药理作用和临床应用【药理作用和临床应用】1 1、抗焦虑作用、抗焦虑作用 小于镇静剂量即有良好的抗焦虑作用。小于镇静剂量即有良好的抗焦虑作用。显著改善紧张、忧虑、激动和失眠。显著改善紧张、忧虑、激动和失眠。选择性的作用于边缘系统选择性的作用于边缘系统 用于焦虑症，首选地西泮用于焦虑症，首选地西泮 癫痫持续状态首选药地西泮癫痫持续状态首选药地西泮2
6、2、镇静催眠作用、镇静催眠作用1 1）镇静作用快而确实，且可产生暂时记）镇静作用快而确实，且可产生暂时记忆缺失，用于麻醉前给药，缓和患者的紧忆缺失，用于麻醉前给药，缓和患者的紧张情绪，减少麻醉药的用量而增加其安全张情绪，减少麻醉药的用量而增加其安全性，对术中不良刺激不复记忆。性，对术中不良刺激不复记忆。2 2）对）对REMREM影响小，停药后代偿反跳轻影响小，停药后代偿反跳轻3 3）治疗指数高，安全范围大）治疗指数高，安全范围大 用于失眠，麻醉前给药，心脏电击复率用于失眠，麻醉前给药，心脏电击复率或内镜检查前给药或内镜检查前给药3 3、抗惊厥抗癫痫、抗惊厥抗癫痫所有苯二氮卓类药物都有抗惊厥作用
7、所有苯二氮卓类药物都有抗惊厥作用用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥厥和药物中毒性惊厥癫痫持续状态首选药：地西泮癫痫持续状态首选药：地西泮癫癫痫痫的的分分型型部分性发作部分性发作全身性发作全身性发作不能分型的发作不能分型的发作大发作大发作小发作小发作癫痫持续状态癫痫持续状态 危重急症危重急症4 4、中枢性肌肉松弛作用、中枢性肌肉松弛作用用于中枢或局部病变引起的肌张力增用于中枢或局部病变引起的肌张力增高及肌肉痉挛高及肌肉痉挛【不良反应【不良反应】比较轻比较轻1 1、中枢神经反应、中枢神经反应 治疗量连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力治疗量连续用药
8、可出现头昏、嗜睡、乏力 大剂量偶致共济失调，故驾驶员等机械操作人员禁用大剂量偶致共济失调，故驾驶员等机械操作人员禁用2 2、呼吸及循环抑制、呼吸及循环抑制 静脉注射速度过快时易发生，口服不易发生静脉注射速度过快时易发生，口服不易发生3 3、耐受性和依赖性、耐受性和依赖性，但较巴比妥类轻，但较巴比妥类轻4 4、致畸、致畸5 5、急性中毒、急性中毒，氟马西尼解救氟马西尼解救苯苯二二氮氮卓卓类类代表药：地西泮代表药：地西泮作用机制作用机制药理作用药理作用抗焦虑：首选地西泮抗焦虑：首选地西泮镇静催眠镇静催眠抗惊厥抗惊厥抗癫痫：持续状态首选地西泮抗癫痫：持续状态首选地西泮中枢性肌松作用中枢性肌松作用临床
9、应用：临床应用：中毒的解救：中毒的解救：氟马西尼氟马西尼二、巴比妥类二、巴比妥类构效关系1 1、C5C5位位H H为烃基取代后才能起作用为烃基取代后才能起作用2 2、C5C5位取代长、有分支、有不饱和基则作用强位取代长、有分支、有不饱和基则作用强而短而短3 3、苯环取得则有抗惊厥抗癫痫作用、苯环取得则有抗惊厥抗癫痫作用4 4、C2C2位位O O为为S S取代则显效最快，作用时间最短如取代则显效最快，作用时间最短如硫喷妥硫喷妥巴比妥类作用与用途比较表巴比妥类作用与用途比较表亚类药物显效时间作用维持时间主要用途亚类药物显效时间作用维持时间主要用途 （小时）（小时）（小时）（小时）长效苯巴比妥0.5
10、168抗惊厥 巴比妥0.5168镇静催眠 中效戊巴比妥0.250.536抗惊厥 异戊巴比妥0.250.536镇静催眠 短效司可巴比妥0.2523抗惊厥镇静催眠 超短效硫喷妥iv立即0.25静脉麻醉【体内过程【体内过程】1 1、均能通过血脑屏障，速度与脂溶性成、均能通过血脑屏障，速度与脂溶性成正比正比2 2、脂溶性高的异戊巴比妥和司可巴比妥、脂溶性高的异戊巴比妥和司可巴比妥主要由肝代谢灭活，脂溶性低的苯巴比妥主要由肝代谢灭活，脂溶性低的苯巴比妥主要以原型经肾排泄。主要以原型经肾排泄。pHpH值对苯巴比妥的值对苯巴比妥的排泄影响大，尿液排泄影响大，尿液pHpH高，药物解离多，重高，药物解离多，重吸
11、收少，排出增多，吸收少，排出增多，pHpH值低时则相反。值低时则相反。因因此苯巴比妥中毒时用此苯巴比妥中毒时用NaHCO3NaHCO3碱化尿液减少碱化尿液减少肾小管重吸收以促进排泄肾小管重吸收以促进排泄【作用机制【作用机制】巴比妥与其巴比妥与其受体结合受体结合延长氯通道开放时延长氯通道开放时间而增加氯内流间而增加氯内流抑制钙依赖性递质释放抑制钙依赖性递质释放而呈现拟而呈现拟GABA作用作用与苯二氮卓与苯二氮卓类不同类不同【药理作用和临床应用【药理作用和临床应用】1 1、镇静和催眠、镇静和催眠 中等剂量可用于各种失眠（夜间常醒、中等剂量可用于各种失眠（夜间常醒、次日早醒、入睡困难）。次日早醒、入
12、睡困难）。缩短快动眼时相，易引起停药反跳现缩短快动眼时相，易引起停药反跳现象，已少用。象，已少用。剂量由小到大相继出现镇静、催眠、剂量由小到大相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用抗惊厥和麻醉作用2 2、抗惊厥、抗惊厥 小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎引起的惊厥脑炎引起的惊厥3 3、抗癫痫、抗癫痫 癫痫大发作用苯巴比妥和戊巴比妥，癫痫大发作用苯巴比妥和戊巴比妥，小发作无效小发作无效4 4、静脉麻醉及麻醉前给药、静脉麻醉及麻醉前给药【不良反应【不良反应】1 1、后遗效应、后遗效应2 2、耐受性、耐受性 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂3 3、依赖性、依赖性 精神依赖和躯
13、体依赖精神依赖和躯体依赖4 4、中毒反应的表现：、中毒反应的表现：昏迷，呼吸抑制昏迷，呼吸抑制 抢救原则：抢救原则：、洗胃、导泻、洗胃、导泻、输液、利尿、碱化尿液、输液、利尿、碱化尿液、呼吸兴奋药：美解眠、呼吸兴奋药：美解眠、循环兴奋以：多巴胺、循环兴奋以：多巴胺 5 5、血液透析、血液透析水合氯醛特点：特点：1 1、催眠快而可靠，时间长、催眠快而可靠，时间长4-8h4-8h 2 2、对睡眠影响小，类似生理睡眠、对睡眠影响小，类似生理睡眠 3 3、少后遗效应、少后遗效应 4 4、大剂量有抗惊厥作用、大剂量有抗惊厥作用 5 5、胃肠道刺激大、胃肠道刺激大 6 6、大剂量有心、肝、肾毒性、大剂量有心、肝、肾毒性 抗癫痫药v大发作首选药：苯妥英钠v癫痫持续症状首选：地西泮v癫痫小发作首选：乙琥胺思考题：1、简述地西泮的作用机制2、巴比妥中毒时静脉滴注NaHCO3的目的是什么?3、地西泮的作用和临床应用有哪些？
