1、1 第七章第七章 抗抗肿瘤肿瘤药药 203页页 Antineoplastic Agents一、概述一、概述肿肿 瘤瘤 机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞 异常增生而形成的局部肿块。异常增生而形成的局部肿块。肿瘤肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型：分良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型：良性肿瘤特点良性肿瘤特点增殖慢、不转移、易根治、死亡率低。增殖慢、不转移、易根治、死亡率低。恶性肿瘤特点恶性肿瘤特点增殖快、易转移、难根治、死亡率高。增殖快、易转移、难根治、死亡率高。2恶性肿瘤：恶性肿瘤：死亡率位居第二。死亡率位居第二。根据其组织来源不同可分为三类根据其组织
2、来源不同可分为三类 1、癌癌：由上皮组织引起的恶性肿瘤统称为癌。由上皮组织引起的恶性肿瘤统称为癌。2、肉肉 瘤瘤:由中胚组织引起的恶性肿瘤统称为肉癌。由中胚组织引起的恶性肿瘤统称为肉癌。3、母细胞瘤：母细胞瘤：其他的恶性肿癌则称为母细胞瘤。其他的恶性肿癌则称为母细胞瘤。（癌癌占全部恶性肿瘤中的绝大多数，多发于食道、胃肠、占全部恶性肿瘤中的绝大多数，多发于食道、胃肠、肝、肺、子宫、乳腺、鼻咽及皮肤等处。一般所称的癌肝、肺、子宫、乳腺、鼻咽及皮肤等处。一般所称的癌 则泛指则泛指 所有的恶性肿瘤）。所有的恶性肿瘤）。抗肿瘤药抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药抗癌药。特
3、点：特点：使用方便、使用方便、全身发挥作用，全身发挥作用，防止癌症复发，延长病人生命，防止癌症复发，延长病人生命，故在癌症的综合治疗中有其明显的优越性和发展前途。故在癌症的综合治疗中有其明显的优越性和发展前途。治疗方法：术疗、放疗、药疗（治疗方法：术疗、放疗、药疗（抗肿瘤药抗肿瘤药化疗）。化疗）。3 二、抗癌药的研究及发展简介二、抗癌药的研究及发展简介 用药物治疗癌症虽然巳有悠久的历史，但是抗癌药物的用药物治疗癌症虽然巳有悠久的历史，但是抗癌药物的 系统研究则是本世纪系统研究则是本世纪40年代后才逐步开展起来的。纵观抗癌年代后才逐步开展起来的。纵观抗癌 药的研究、发展过程，不难发现大多数抗癌药
4、主要是通过三药的研究、发展过程，不难发现大多数抗癌药主要是通过三 种途径被发现或研制出来的。种途径被发现或研制出来的。偶然发现偶然发现（氮（氮 芥芥 类）类）207页页 寻找抗癌药的途径寻找抗癌药的途径 随机筛选随机筛选（亚硝基脲类）（亚硝基脲类）212页页 推理设计推理设计（抗代谢药物）（抗代谢药物）219页页 （参见：（参见：206页页 表表7-1）、4 1 1、偶然发现、偶然发现 在研究化学毒剂氮芥的药理作用时发现：在研究化学毒剂氮芥的药理作用时发现：氮芥氮芥对人体的骨髓造血细胞和淋巴组织的损伤特别明显，对人体的骨髓造血细胞和淋巴组织的损伤特别明显，远远强于它作为化学毒剂的作用远远强于它
5、作为化学毒剂的作用皮肤起泡糜烂作用。皮肤起泡糜烂作用。利用氮芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白血病及利用氮芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白血病及（恶性）淋巴瘤，结果取得了惊人的疗效。（恶性）淋巴瘤，结果取得了惊人的疗效。实验证明，氮芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显著实验证明，氮芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显著 的作用。的作用。用氮芥治疗癌，被认为是近代用氮芥治疗癌，被认为是近代 肿瘤化疗的开端。肿瘤化疗的开端。这一成功试验吸收了许多化学家，临床医学家他们不但这一成功试验吸收了许多化学家，临床医学家他们不但 合成了更多的类似物，而且研究了作用机理，因而开发、研制合成了更多的类似物，而
6、且研究了作用机理，因而开发、研制 出了一大类生物烷化剂，由此形成了抗癌药物研究的一个高潮。出了一大类生物烷化剂，由此形成了抗癌药物研究的一个高潮。5 战争毒剂战争毒剂 氮芥抗癌的药理作用。氮芥抗癌的药理作用。生物烷化剂抗癌药生物烷化剂抗癌药 2、随机筛选、随机筛选 随机筛选随机筛选就是根据研究目的，设置一定的试验系统，将就是根据研究目的，设置一定的试验系统，将 可能得到的、认为有一定活性线索的样品在该系统中进行试可能得到的、认为有一定活性线索的样品在该系统中进行试 验，以发现其某种活性。验，以发现其某种活性。从链霉素的发现中受到启示，即通过大量筛选就能找到从链霉素的发现中受到启示，即通过大量筛
7、选就能找到 特效药物。结果从五十多万个样品中找到特效药物。结果从五十多万个样品中找到52个可供临床使用个可供临床使用 抗癌药。抗癌药。亚硝基脲亚硝基脲类类抗癌药的发现就是一个典型例证。抗癌药的发现就是一个典型例证。目前临广泛应用的两个有效抗癌药目前临广泛应用的两个有效抗癌药卡氮芥卡氮芥和和洛莫司汀洛莫司汀就是在就是在 此基础上发展起来的。此基础上发展起来的。(206页页)发现发现发展发展6 3、推理设计（定向筛选）、推理设计（定向筛选）偶然发现偶然发现和和随机筛选随机筛选都带有很大的都带有很大的盲目性，命中率低。盲目性，命中率低。因此人们设想利用巳取得的研究成果和科技方法，在一定理因此人们设想
8、利用巳取得的研究成果和科技方法，在一定理 论指导下设计新药，以提高命中率，减少费用。这就是推理论指导下设计新药，以提高命中率，减少费用。这就是推理 设计，或者叫定向筛选。设计，或者叫定向筛选。典型例证典型例证:5-FU的研究的研究 分分 子子 生生 物物 学学 研研 究究 揭揭 示：示：尿嘧啶是尿嘧啶是RNA分子中必备分子中必备 的碱基之一。的碱基之一。放射性同位素标记实验证实：放射性同位素标记实验证实：尿嘧啶掺入癌细胞的速度比掺尿嘧啶掺入癌细胞的速度比掺 入正常细胞的快。入正常细胞的快。根根 据据 上上 述述 事事 实实 设设 想：想：若用一个尿嘧啶衍生物来拮抗若用一个尿嘧啶衍生物来拮抗 癌
9、细胞的生长。癌细胞的生长。7 设计药物分子设计药物分子(221页页)：由于由于F 原子半径与原子半径与H 原子的相近，氟代物的体积与未原子的相近，氟代物的体积与未 氟代的母体化合物几乎相等，氟代的母体化合物几乎相等，C-F键又较稳定，在代谢过程键又较稳定，在代谢过程 中不易分解，因此设计了氟代尿嘧啶，结果取得成功，发展中不易分解，因此设计了氟代尿嘧啶，结果取得成功，发展 成一类抗癌药成一类抗癌药嘧啶类抗癌药，嘧啶类抗癌药，据此原理（生物电子等排据此原理（生物电子等排 原理）又开发出其它原理）又开发出其它抗代谢药抗代谢药(219220页页)。抗代谢药抗代谢药 生物电子等排原理：生物电子等排原理：
10、在基本结构的可变部分，以电子等排体相互置换。在基本结构的可变部分，以电子等排体相互置换。巳期发现新型药物。巳期发现新型药物。嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂:氟尿嘧啶氟尿嘧啶 (220页页)嘌呤拮抗剂嘌呤拮抗剂:巯嘌呤巯嘌呤 (224页页)叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂:甲氨蝶呤甲氨蝶呤 (225页页)8 三、三、抗癌药的分类：抗癌药的分类：氮芥类氮芥类 乙撑亚胺类乙撑亚胺类 （化（化 学）学）生物烷化剂生物烷化剂 亚硝基脲类亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物金属铂类配合物 嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂 （作用机理）（作用机理）分分 类类1 抗代谢药物抗代谢药物 嘌呤拮抗剂嘌呤拮抗剂 （混和）
11、（混和）叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 其其 它它 类类 植物药有效成份植物药有效成份 （来源）（来源）等等 9 直接作用直接作用DNA的药物的药物干扰干扰DNA合成的药物合成的药物：抗有丝分裂的药物抗有丝分裂的药物：高等植物提取的天然产物高等植物提取的天然产物（有丝分裂抑制剂）（有丝分裂抑制剂）极其衍生物极其衍生物烷化剂烷化剂金属铂类金属铂类博来抗生素类博来抗生素类作用作用DNA拓扑异构酶的药物拓扑异构酶的药物抗代谢药物抗代谢药物 分分 类类2（作用原理）（作用原理）10 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 烷化剂具有烷化剂具有高度的烷化化学活性高度的烷化化学活性，在体内能形
12、成，在体内能形成缺电子缺电子 中间体，使生物大分子中间体，使生物大分子富电子富电子基团烷基化（共价结合），从基团烷基化（共价结合），从 而改变生物大分子的结构与功能，使细胞的分裂增殖受到抑而改变生物大分子的结构与功能，使细胞的分裂增殖受到抑 制或引起细胞死亡。制或引起细胞死亡。（207208页）页）这种生物烷化作用对恶性肿瘤细胞最敏感，因此，烷化这种生物烷化作用对恶性肿瘤细胞最敏感，因此，烷化 剂能控制肿瘤，有的甚至能消除肿瘤。但是剂能控制肿瘤，有的甚至能消除肿瘤。但是 本类药物对肿瘤细胞和增殖快的正常细胞的选择性低，本类药物对肿瘤细胞和增殖快的正常细胞的选择性低，故毒性较大。故毒性较大。生生
13、 物物 大大 分分 子：子：DNA（主要作用靶点）、（主要作用靶点）、RNA、蛋白质、蛋白质 或某些重要的酶类。或某些重要的酶类。富富 电电 子子 基基 团：团：如如-NH2、-SH、-OH、-COOH及碱基等。及碱基等。缺电子中间体：缺电子中间体：如季铵离子（如季铵离子（208页）页）。DNA结构改变：结构改变：药物以共价键与药物以共价键与 DNA 形成交链、形成交链、DNA双双.螺旋结构螺旋结构 间间 的的 氢氢 键被破坏、键被破坏、DNA分子断裂。分子断裂。11 药物 药物药物 +体内形成体内形成 生物大分子生物大分子 （DNA）药物形成药物形成 缺电子中心缺电子中心（亲电性基团）（亲电
14、性基团）富电子大分子富电子大分子共价结合共价结合 DNA 失活失活（烷化）（烷化）致增长快的的细胞致增长快的的细胞抑制、死亡抑制、死亡抗癌作抗癌作用用毒副作毒副作用用12 一、作用机理：一、作用机理：生物烷化剂主要是生物烷化剂主要是破坏了破坏了DNA的结构与功能的结构与功能，使增殖快的使增殖快的肿瘤细胞生长受到抑制肿瘤细胞生长受到抑制，从而达到抗癌的作用。但是对其它增，从而达到抗癌的作用。但是对其它增生较快的正常细胞也有同样的抑制作用生较快的正常细胞也有同样的抑制作用(毒副作用毒副作用,参见参见205页页)。例如：例如：氮芥烷化氮芥烷化DNA分子中一或二个鸟嘌呤后，可分子中一或二个鸟嘌呤后，可
15、 形成错误的碱核对或导致鸟嘌呤脱落或环破裂。形成错误的碱核对或导致鸟嘌呤脱落或环破裂。二、作用特点：二、作用特点：抗瘤活性抗瘤活性强，强，但选择性但选择性差差，毒副作用较，毒副作用较大大。（研究重点（研究重点：提高药物对肿瘤细胞的选择性，降低毒副作用。）：提高药物对肿瘤细胞的选择性，降低毒副作用。）三三.分分 类：类：分为五类（分为五类（206页）页）13四、代表药物：四、代表药物：1、氮芥氮芥（脂肪氮芥）（脂肪氮芥）化学名：化学名：N-甲基甲基-N-（2-氯乙基）氯乙基）-2-氯氯乙胺乙胺 1.1 构性关系：构性关系：脂肪胺结构脂肪胺结构：呈碱性，易与盐酸成盐。：呈碱性，易与盐酸成盐。其盐酸
16、盐有吸湿性、易溶于水，可制成水针剂供其盐酸盐有吸湿性、易溶于水，可制成水针剂供 静脉注射用。静脉注射用。-氯乙胺基氯乙胺基：在碱性水溶液（：在碱性水溶液（PH7）中易）中易水解失效；水解失效；35稳定。稳定。在生理条件下（在生理条件下（PH7.4），易引起分子内成环），易引起分子内成环 作用，形成亲电活性极强的乙烯亚铵离子，极易与作用，形成亲电活性极强的乙烯亚铵离子，极易与 细胞成分的亲核中细胞成分的亲核中 心起烷化反应（对皮肤粘膜有腐心起烷化反应（对皮肤粘膜有腐 蚀性，故不能肌注和口服）。蚀性，故不能肌注和口服）。NClCH3Cl121214 1.2 载体的载体的 结构改造（结构改造（氮的电
17、子云密度氮的电子云密度 即即 毒性）毒性）1.2.1 在在氮氮上引入上引入苯基苯基芳香氮芥的发现芳香氮芥的发现 （208页）页）芳香环与氮原子的孤对电子存在芳香环与氮原子的孤对电子存在p-共轭效应，使之共轭效应，使之 碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚 铵正离子铵正离子，而是失去氯原子形成，而是失去氯原子形成碳正离子碳正离子中间体。中间体。作用机制发生了改变作用机制发生了改变 （208页）页）铵正离子铵正离子 碳正离子碳正离子（反应活性（反应活性 ）毒副作用毒副作用 DNA DNAN 引入引入吸电子基吸电子基R-供电子基供电
18、子基抗癌作用抗癌作用150 例如：例如：苯丁酸苯丁酸 氮芥氮芥 （209页）页）烷化特点烷化特点 烷化反应速率降低。烷化反应速率降低。作用特点作用特点 作用强（慢性淋巴性白血病首选药）。作用强（慢性淋巴性白血病首选药）。抗癌作用慢、毒性较小的氮芥；抗癌作用慢、毒性较小的氮芥；中度中度骨髓抑制骨髓抑制，为逐渐发生且，为逐渐发生且可逆可逆；常用量下，很少有胃肠道、肝、肺、的毒性作用常用量下，很少有胃肠道、肝、肺、的毒性作用 （副作用较轻）（副作用较轻）。血药浓度监测（个体化给药）。血药浓度监测（个体化给药）。可可口服口服（较易耐受），（较易耐受），胃肠易吸收胃肠易吸收等优点。等优点。氮芥氮芥：局部
19、刺激大，接触皮肤和黏膜可致组织发泡、糜烂局部刺激大，接触皮肤和黏膜可致组织发泡、糜烂 和坏死，因此和坏死，因此不能口服不能口服、皮注和肌注，只能静脉注射。、皮注和肌注，只能静脉注射。作用机理比较作用机理比较 208页页 脂肪氮芥脂肪氮芥形成高度活泼的乙撑亚胺离子。形成高度活泼的乙撑亚胺离子。芳香氮芥芳香氮芥形成活性较低的碳正离子形成活性较低的碳正离子。16 1.2.2 R-换成天然换成天然氮基酸氮基酸、嘧啶嘧啶碱基或碱基或甾体激素甾体激素 氨基酸氮芥氨基酸氮芥为了增加药物在肿瘤组织的浓度和亲和力，采用为了增加药物在肿瘤组织的浓度和亲和力，采用 氨基酸为载体，以提高作用的选择性（未获成功）。氨基
20、酸为载体，以提高作用的选择性（未获成功）。根据细胞不断增殖时需要更多原根据细胞不断增殖时需要更多原 料合成蛋白质料合成蛋白质 与核酸的特点，常用氨基酸作载体。苯丙氨酸是有与核酸的特点，常用氨基酸作载体。苯丙氨酸是有 重要生理作用的氨基酸。利用毒性较小的苯氮芥结构。重要生理作用的氨基酸。利用毒性较小的苯氮芥结构。苯丙氨酸氮芥苯丙氨酸氮芥美法仑美法仑（溶肉瘤素：须（溶肉瘤素：须注射注射）209页页 杂杂 环环 氮氮 芥芥嘧啶是核酸的重要组成部份，首先考虑用嘧嘧啶是核酸的重要组成部份，首先考虑用嘧 啶衍生物作为载体。最先用于临床的是尿嘧啶衍生物作为载体。最先用于临床的是尿嘧 啶氮芥。我国创制的有啶氮
21、芥。我国创制的有嘧啶苯芥嘧啶苯芥。氮氮 甲甲（N-甲酰化）甲酰化）（毒性，可毒性，可口服口服）中国研制中国研制17 甾体氮芥甾体氮芥 近年来发现肿瘤细胞中存在甾类激素的受体，近年来发现肿瘤细胞中存在甾类激素的受体，故皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取。用甾故皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取。用甾 类激素作为载体，使具有烷化剂和激素的双重类激素作为载体，使具有烷化剂和激素的双重 作用。例如：将氢化泼尼松的作用。例如：将氢化泼尼松的C21醇羟基与苯丁醇羟基与苯丁 酸氮芥进行酯化，得到的酸氮芥进行酯化，得到的松龙苯芥，松龙苯芥，其选择性其选择性 较好，毒性比苯丁酸氮芥小。较好，毒性比苯丁酸氮芥小。1.
22、2.3 作用机理（乙撑亚胺离子）作用机理（乙撑亚胺离子）乙撑亚胺类乙撑亚胺类 的发的发 现。现。氮芥是由于转变为乙撑亚胺发挥其烷化作用，因此合成氮芥是由于转变为乙撑亚胺发挥其烷化作用，因此合成 了一系列乙撑亚胺的衍生物，如了一系列乙撑亚胺的衍生物，如 塞替派塞替派（211页）页）。1.2.4 有机化学烷化剂的结构改造发现有机化学烷化剂的结构改造发现甲磺酸酯类（甲磺酸酯类（白消安白消安）（214页页215）。1.2.5 随机筛选随机筛选亚硝基脲氮芥类（亚硝基脲氮芥类（卡莫司丁卡莫司丁）的发现。的发现。18 1.2.6 环磷酰胺酯类抗癌药环磷酰胺酯类抗癌药 （209页）页）N-磷酰基的吸电子磷酰基
23、的吸电子作用，使作用，使毒性降低；口服吸收良好。毒性降低；口服吸收良好。正常组织（肝）对环磷酰胺有酶去毒作用（无误伤），正常组织（肝）对环磷酰胺有酶去毒作用（无误伤），而肿瘤组织没有，靶向作用较强（而肿瘤组织没有，靶向作用较强（毒性较氮芥小毒性较氮芥小）。）。肝靠特殊的酶反应将此类药对其毒性减小。肝靠特殊的酶反应将此类药对其毒性减小。运用运用潜效概念潜效概念来设计新化合物，通过来设计新化合物，通过特殊酶特殊酶的作用的作用 恢复其活性（肝部活化恢复其活性（肝部活化,肿瘤部位起作用肿瘤部位起作用）。）。代谢产物丙烯醛对泌尿道有刺激作用，膀胱炎为本类代谢产物丙烯醛对泌尿道有刺激作用，膀胱炎为本类 药
24、的特殊不良反应（较重且有血尿，发生率高达药的特殊不良反应（较重且有血尿，发生率高达40%）。）。重点药物重点药物：盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、氮甲、环磷酰胺。：盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、氮甲、环磷酰胺。19 临床常用烷化剂：临床常用烷化剂：苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥、氮甲、氮甲、环磷酰胺环磷酰胺等。等。2.环磷酰胺环磷酰胺 （209页）页）作用特点作用特点 抗瘤谱较广，毒性比其他氮芥小，但有膀胱毒性。抗瘤谱较广，毒性比其他氮芥小，但有膀胱毒性。毒副作用毒副作用 主要是骨髓抑制（较轻，用剂量控制）、膀胱炎、主要是骨髓抑制（较轻，用剂量控制）、膀胱炎、偶见肝损坏。有致癌、致畸、致突变作用偶见肝损坏。有致癌、致畸
25、、致突变作用（211页）。药药 动动 学学 可口服，吸收良好，肝和肿瘤组织内分布浓度较高。可口服，吸收良好，肝和肿瘤组织内分布浓度较高。构性关系构性关系 具具酰胺酯酰胺酯结构，结构，水溶液不稳定水溶液不稳定，遇热更易分解。，遇热更易分解。（故应在溶解后短时间内使用）（故应在溶解后短时间内使用）临床用途临床用途（211页）页）200 环磷酰胺的代谢途径环磷酰胺的代谢途径环环 磷磷 酰酰 胺胺4-羟基环磷酰胺羟基环磷酰胺4-酮基环磷酰胺酮基环磷酰胺醛基代谢物物（醛基代谢物物（开环物，不稳定开环物，不稳定）羧酸代谢物物羧酸代谢物物磷酰氮芥磷酰氮芥 +丙丙 烯烯 醛醛 抗癌活性物抗癌活性物 膀胱毒性显
26、著膀胱毒性显著肝脏肝脏正常组织正常组织 酶酶正常组织正常组织 酶酶肿瘤组织肿瘤组织等摩尔等摩尔细胞毒作用细胞毒作用氮芥氮芥21 1.3 构效关系：构效关系：（1）基本结构）基本结构（两部分组成）（结构通式）（结构通式）载体载体 （药动团）（药动团）烷化基烷化基 （药效团）（药效团）烷化基部分烷化基部分决定抗肿瘤药效的基团。决定抗肿瘤药效的基团。载载 体体 部部 分分决定药物的药代动力学性质。载体的改变可以决定药物的药代动力学性质。载体的改变可以 提高药物的组织选择性、降低毒性，是分子结构提高药物的组织选择性、降低毒性，是分子结构 中中可改变部分。可改变部分。NClCH3ClR22（2）减少减少
27、氮氮原子的电子密度，可以降低药物的毒性。原子的电子密度，可以降低药物的毒性。例如例如：氧氮芥毒性氮芥氧氮芥毒性氮芥 （毒性）毒性）氧氮芥抗癌氮芥氧氮芥抗癌氮芥 （药效）药效）抗癌活性与毒性有平行关系，烷基化作用增强，抗癌活性和抗癌活性与毒性有平行关系，烷基化作用增强，抗癌活性和 毒性同时增强。毒性同时增强。（3）选用不同选用不同载体载体，可以了提高药物的选择性（，可以了提高药物的选择性（效效 ，毒毒）（选择适当的载体，对设计氮芥类药物具有重要的意义）（选择适当的载体，对设计氮芥类药物具有重要的意义）（4）在芳烷酸氮芥中，发现它们的抗肿瘤作用与侧链）在芳烷酸氮芥中，发现它们的抗肿瘤作用与侧链 的碳原子数有关，当侧链碳原子数等于的碳原子数有关，当侧链碳原子数等于3时效力最强。时效力最强。23 作作 业：业：1.掌握并能写出环磷酰胺的代谢掌握并能写出环磷酰胺的代谢 途径及各代谢物的结构。途径及各代谢物的结构。2.写出各类烷化剂的结构通式。写出各类烷化剂的结构通式。3.写出写出207218页的页的6个药物的结构、个药物的结构、构性关系、作用特点，及临床用途。构性关系、作用特点，及临床用途。24252 2.2627282930
