1、2015血脂新证据血脂新证据-我们立足何方？我们立足何方？主要内容主要内容 2015年血脂新证据证实了LDL-C是硬道理（是患者获益的根本保证）新型降脂药PCSK9单克隆抗体仍备受瞩目（ODYSSEY研究、OSLER研究）PRECISE-IVUS研究（阿托伐他汀联合依折麦布治疗组与单用阿托伐他汀单药组，两组LDL-C降幅不同、CRP无差异）CETP抑制剂（升高HDL）的心血管获益再遇挫败（ACCELERATE研究）随着PCSK9单克隆抗体上市，他汀的地位在哪里？我国患者LDL-C水平以及为实现LDL-C达标的降幅 PCSK9单克隆抗体优缺点分析（降低LDL-C下降超过60%，剂型、价格）他汀的
2、优势地位 20-60%的降幅，满足中国患者的降脂需求 瑞舒伐他汀是优选他汀（较其他汀更能满足中国患者降脂需求）新型降脂药新型降脂药PCSK9单克隆抗体单克隆抗体Evolocumab已被已被EU批准上市批准上市新型降脂药新型降脂药PCSK9单克隆抗体单克隆抗体Alirocumab已被已被FDA批准上市批准上市新型降脂药新型降脂药PCSK9单克隆抗体单克隆抗体作用机制作用机制PCSK9结合至在肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)促进LDLR在肝内降解；LDLR是清除循环LDL的主要受体，PCSK9导致LDLR水平减低、带来LDL-C较高水平；PCSK9单克隆抗体通过抑制PCSK9结合至LDLR
3、，增加LDLR数，从而降低LDL-C水平。http:/dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.07.004PCSK9单克隆抗体单克隆抗体N Engl J Med 2015;372:1489-99评估2341例家族性高胆固醇血症患者或者心血管事件高危患者使用Alirocumab的有效性和安全性，这些患者接受了最大耐受剂量他汀治疗但LDL-C水平70 mg/dL。患者被随机分配到组（150 mg，每2周一次）或安慰剂组ODYSSEY Long-Term研究：研究：Alirocumab 用于接受最大耐受剂量他汀用于接受最大耐受剂量他汀但但LDL-C水平仍水平仍70
4、mg/dL的患者的患者-61%-52%N Engl J Med 2015;372:1489-99ODYSSEY Long-Term研究研究显示：显示：Alirocumab应用应用24周后，周后，LDL-C降幅达降幅达61%(Intention-to-Treat Analysis)-48%N Engl J Med 2015;372:1489-993.3%1.7%Adjudicated Major Adverse Cardiovascular Events(Post hoc Analysis)ODYSSEY Long-Term研究研究显示：显示：Alirocumab长期应用，显著降低长期应用，显著
5、降低MACE事件风险事件风险P=0.02OSLER研究：研究：Evolocumab应用应用12周，周，LDL-C降低降低61%N Engl J Med 2015;372:1500-9入组参加2期与3期Evolocumab（PCSK 9抑制剂）临床试验的4465例患者，按照2:1的比例随机接受Evolocumab(140mg Q2W或420 mg QM SC)+标准治疗或仅接受标准治疗，疗程为1年。主要终点为由死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠状动脉血运重建、卒中、短暂脑缺血发作和慢性心力衰竭住院所组成的复合终点.-53%N Engl J Med 2015;372:1500-9OSLER研究：研
6、究：Evolocumab长期应用，显著降低缺血事件风险长期应用，显著降低缺血事件风险ODYSSEY 研究和研究和OSLER研究研究进一步论证了胆固醇理论的普适性进一步论证了胆固醇理论的普适性Circulation Research.2015;116:1643-1645ODYSSEY 研究和OSLER研究结果也落在黑色的斜线上73.363.2050100阿托伐他汀阿托伐他汀LDL-C平均水平（mg/dl)PRECISE-IVUS研究研究：阿阿托伐他汀托伐他汀/依折麦布依折麦布较阿托伐他较阿托伐他汀单药汀单药显著降低显著降低LDL-C水平水平 Tsujita K,et al.J Am Coll C
7、ardiol.2015 Aug 4;66(5):495-507.一项纳入246例ACS或稳定性CAD患者的多中心前瞻性、随机、对照研究结果显示：阿阿托伐他汀托伐他汀/依折依折麦布较他汀单药显著降低麦布较他汀单药显著降低LDL-C水平水平P0.001PRECISE-IVUS研究：阿托伐他汀研究：阿托伐他汀/依折麦布依折麦布较阿托伐他汀单药显著逆转斑块较阿托伐他汀单药显著逆转斑块-1.4-6.6-0.3-1.4-7-6-5-4-3-2-10阿托伐他汀阿托伐他汀+依折麦布依折麦布阿托伐他汀阿托伐他汀%PAVTAVP=0.001P0.001 Tsujita K,et al.J Am Coll Card
8、iol.2015 Aug 4;66(5):495-507.PRECISE-IVUS研究：阿研究：阿托伐他汀托伐他汀/依折麦布依折麦布和和阿托伐他阿托伐他汀单汀单药药组组hs-CRP无差异无差异 Tsujita K,et al.J Am Coll Cardiol.2015 Aug 4;66(5):495-507.ACCELERATE 研究：研究：胆固醇酯转运蛋白（胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂）抑制剂 evacetrapib 不能减少不能减少受试者心血管终点事受试者心血管终点事2015 年血脂异常防治领域要点回顾CTEP抑制剂心血管获益遇挫目前无一项研究证实通过升高HDL-C能够对患者预后产
9、生有益影响随着随着 PCSK9单克隆抗体上市，他汀的地位在哪里？单克隆抗体上市，他汀的地位在哪里？PCSK9单克隆抗体与他汀的关系是助手？还是对手？他汀可以实现他汀可以实现患者患者LDL-C降低降低20-60%Circulation Research.2015;116:1643-1645l 依折麦布降低LDL-C的范围为20%；l 他汀降低LDL-C的范围为20%60%；l PCSK9单克隆抗体降低LDL-C的范围为60%依折麦布PCSK9单克隆抗体他汀类他汀基本可以满足我国心内科门诊患者的降脂需求他汀基本可以满足我国心内科门诊患者的降脂需求LDL-C mg/dL(mmol/L)70mg/dL
10、128.3mg/dLReality China调查研究显示：中国心内科门诊血脂异常患者LDL-C平均水平为128.3mg/dLReality China调查研究简介：该研究是2011年3月在中国19省84个医院心内科门诊进行的一项调查，了解真实世界中心内科血脂异常患者的达标情况，结果共纳入12040例血脂异常患者，其中37.5%d的患者为CHD患者.中外权威指南推荐ASCVD患者血脂目标为70mg/dL需降低45%*47%为CCEP 中国共识引用的FDA数据不同他汀类药物的降脂能力不同他汀类药物的降脂能力AtorvaFluvaPitavaLovaPravaRosuvaVytorinSimva%
11、LDL-C-40 mg1 mg20 mg20 mg-10 mg30%10 mg80 mg2 mg40 or 80 mg40 mg-20 mg38%20 mg-4 mg80 mg80 mg5 mg10/10 mg40 mg41%40 mg-10 mg10/20 mg80 mg47%80 mg-20 mg10/40 mg-55%-40 mg10/80 mg-63%http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm美国FDA指出：PCSK9抑制剂类降脂药抑制剂类降脂药适应症和剂型适应症和剂型 Evolocumab是全球首个上市的新一代PCSK9抑制剂类降
12、脂药，为皮下注射注射药物，其获批适应证为他汀治疗LDL-C不能达标的成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常，及12岁及以上患者的纯合子家族性高胆固醇血症。Alirocumab也为皮下注射，每2周注射注射一次。获批适应证为经过饮食控制与最大耐受剂量他汀治疗后，LDL-C仍不能达标的杂合子型家族性高胆固醇血症，或动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），包括冠心病、缺血性卒中、外周动脉疾病等）的成年患者。PCSK9抑制剂类降脂药均为继他汀后的二线用药 均为注射剂型 价格？瑞舒伐他汀的降脂幅度瑞舒伐他汀的降脂幅度满足我国心内科门诊患者的降脂需求满足我国心内科门诊患者的降脂需求LDL-C mg/dL(m
13、mol/L)70mg/dL128.3mg/dLReality China调查研究显示：中国心内科门诊血脂异常患者LDL-C平均水平为128.3mg/dLReality China调查研究简介：该研究是2011年3月在中国19省84个医院心内科门诊进行的一项调查，了解真实世界中心内科血脂异常患者的达标情况，结果共纳入12040例血脂异常患者，其中37.5%d的患者为CHD患者.中外权威指南推荐ASCVD患者血脂目标为70mg/dL需降低45%*47%为CCEP 中国共识引用的FDA数据-47%*瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀10mg降低LDL-C达到47%，帮助中国患者一步达标有学者指出：有学者
14、指出：“强效他汀其实是安全的他汀强效他汀其实是安全的他汀”AtorvaFluvaPitavaLovaPravaRosuvaVytorinSimva%LDL-C-40 mg1 mg20 mg20 mg-10 mg30%10 mg80 mg2 mg40 or 80 mg40 mg-20 mg38%20 mg-4 mg80 mg80 mg5 mg10/10 mg40 mg41%40 mg-10 mg10/20 mg80 mg47%80 mg-20 mg10/40 mg-55%-40 mg10/80 mg-63%http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.
15、htm降脂幅度最强越强的他汀，其实是越安全的他汀美国FDA指出：为什么为什么“强效他汀其实是安全的他汀强效他汀其实是安全的他汀”不同他汀降低LDL-C效能不同的原因？他汀安全性与哪些因素有关？增加疗效并不增加不良反应发生率他汀与他汀与HMG-CoA还原酶结合位点越多还原酶结合位点越多降低胆固醇能力越强降低胆固醇能力越强No.1、2、3、4：与HMG CoA还原酶结合部位 IC50值：抑制HMG-CoA还原酶一半活性所需要的药物浓度瑞舒伐他汀20mg降低LDL-C达4与HMG-CoA还原酶结合位点越多降低胆固醇能力越强2阿托伐他汀阿托伐他汀3个结合位点1IC50=8 nM2瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛
16、伐他汀1个结合位点1IC50=11 nM24个结合位点1IC50=5 nM21.Schachter M.Fundam Clin Pharmacol.2005;19(1):117-25.2.Istvan ES,et al.Science.2001;292(5519):1160-4.3.Karlson BW,et al.Atherosclerosis.2014;228(1):265-9.4.3.http:/www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581他汀安全性与哪些因素有关？他汀安全性与哪些因素有关？FDA曾对辛伐他汀及洛伐他汀发出安全性警告和剂量限制，是因为它们与
17、众多常用心血管药物同为肝内细胞色素P450 3A4酶的底物，在代谢过程中产生竞争，进而发生不利相互作用而增加不良反应。2012 中国医学论坛报：从瑞舒伐他汀看强效他汀的疗效与安全性兼顾问题细胞色素P450酶：体外和体内研究的资料都显示，瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂因此，估计不存在由细胞色素不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用介导的代谢所致的药物相互作用。瑞舒伐他汀不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用他汀总体安全性良好，他汀总体安全性良好，不显著增加肌、肝、肾不良事件的风险不显著增加肌、肝、肾不良事件的风险Cochrane Data
18、base系统回顾（18项研究，n=56 934）结果显示：Taylor F,et al.Cochrane Database Syst Rev.2013 Jan 31;1:CD004816.不良事件不良事件研究数研究数OR/RR（95%CI）任何121.00(0.97,1.03)癌症111.01(0.93,1.10)肝酶101.16(0.87,1.54)肌痛91.03(0.97,1.09)横纹肌溶解61.00(0.23,4.38)肾功能异常41.11(0.99,1.26)对于中国患者：对于中国患者：瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg安全性和阿托伐他汀安全性和阿托伐他汀10mg相似相似1.瑞舒伐他汀中国
19、注册临床研究协作组.中华心血管病杂志,2007,35(3):207-211研究简介：一项随机双盲、多中心对照研究，纳入304多例高胆固醇血症患者，201例接受瑞舒伐他汀10mg/d治疗，103例纳入阿托伐他汀10mg/d治疗，治疗12周。结果显示：瑞舒伐他汀10mg降低LDL-C的疗效优于同等剂量的阿托伐他汀，安全性和阿托伐他汀相似。同样在DISCOVERY-Asia研究中，也显示了类似的安全性结果。美国FDA安全通告中瑞舒伐他汀10mg可达到最大的LDL-C降幅，与阿托伐他汀40mg相似。20mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀对对eGFR的影响与安慰剂相当的影响与安慰剂相当Ridker PM,et a
20、l.J Am Coll Cardiol.2010;55(12):1266-73.CKD3-5期期的患者中：的患者中：可定可定 对患者对患者eGFR无不良影响，且与阿托伐他汀相当无不良影响，且与阿托伐他汀相当Lai CL,et al.Am J Cardiol.2014 Dec 18.Epub ahead of print阿托伐他汀瑞舒伐他汀CKD 3期9645412.42.41.6 3.21.4 3.40.87eGFReGFR：eGFR自基线的改变CKD分期阿托伐他汀瑞舒伐他汀CKD 4-5期173752.07.10.1 3.92.1 12.00.30neGFR95%CIP2015血脂新证据血脂新证据-我们立足何方？我们立足何方？血脂新证据的出现进一步验证了LDL-C原则：降脂降事件 PCSK9单克隆抗体的上市，并不影响他汀的临床应用，两者是互补的关系（即是助手而不是对手）瑞舒伐他汀是优选他汀（低剂-强效-安全）
