1、张军第一部分 概 述 概念及内涵概念及内涵 主要类型主要类型 二十世纪二十世纪8080年代以来，许多研究发现：年代以来，许多研究发现：对同样一个临床问题，不同国家或同对同样一个临床问题，不同国家或同 一一 国家的不同地区，甚至在一个州的国家的不同地区，甚至在一个州的不同社区，其处理方法千差万别。不同社区，其处理方法千差万别。n美国四个州的18个社区，颈内动脉内膜切除术：最低手术率与最高手术率之间相差达20倍。n在同一州内，儿童扁桃体切除率：两个不同社区分别是 8 8 VS 7070n心房纤颤病人用法华令：美国南部 与 中西部之差达 4 4 倍 问题：临床实践的差异已经超过了临床、人口学以及地域
2、的特点差异所能解释的范围。当病人满怀虔诚进行各种各样检查的时候，按“谨遵医嘱”打针输液，或把各种药物吞进肚中的时候，不知你是否产生过这样的问题：医生医生为我们所做的这一切都是最好的吗？为我们所做的这一切都是最好的吗？有效的吗？是有所值的吗有效的吗？是有所值的吗?什么样的临床实践可以缩小这些差异，规范医疗行为，使患者得到合理的医疗？传统医学解决临床问题的局限性传统医学解决临床问题的局限性某些疗法虽有充分证据证明有效，却长期未被采用某些疗法虽有充分证据证明有效，却长期未被采用 心肌梗死的溶栓疗法在20世纪70年代已有多篇文献证实其有效，却在80年代才被广泛应用。另一些疗法根本无效，甚至有害，却长期
3、应用另一些疗法根本无效，甚至有害，却长期应用 利多卡因预防急性心肌梗死后的心律失常。从病理生理机制推测，心梗发生室性心律失常是猝死的重要危险因素。但随机对照试验的结果证明，虽然抗心律失常的利多卡因可以抑制室性心律失常，但增加了病人死亡率。19891989年一项震惊整个医学界的研究年一项震惊整个医学界的研究在产科使用的226种方法中,临床试验或系统综述证明:20%were beneficial(有效有效:疗效大于副作用疗效大于副作用)30%were harmful or of doubtful value(有害或疗有害或疗效可疑效可疑)50%had no RCT evidence availab
4、le(缺乏缺乏随机随机试试验验证据证据)Iain Chalmers et al.Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford:Oxford University Press,1989临临 床床 医医 学学 发发 展展 趋趋 势势由经验型向科学型变革，临床医学的科学化由经验型向科学型变革，临床医学的科学化q 传统医学模式传统医学模式：以经验医学为主以经验医学为主q 现代医学模式现代医学模式：经验医学循证医学经验医学循证医学 自己自己经验和生物学知识经验和生物学知识 阅读阅读教科书教科书 请教请教专家专家 阅读阅读杂志引言、杂志引言、结论结论
5、专家治疗指南专家治疗指南临床研究临床研究获得的最佳证据获得的最佳证据循证指南循证指南重要启示重要启示经验是经验是不那么可靠的不那么可靠的。医学干预医学干预，不管不管新新旧旧，都都应应接受严格的科学接受严格的科学评估评估。应停止使用无效的干预应停止使用无效的干预措施措施，预防预防新的无效措施引新的无效措施引入医学入医学实践实践。所有医学干预都应基于严格的研究证据之上所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.我们我们需要得到最好的需要得到最好的证据证据:并非并非是所有查阅到的文献内容的是所有查阅到的文献内容的罗列罗列 也也不是将作者认为正确的东西加在不是将作者认为正确的东西加在一起一起 而是而是通过
6、通过科学科学的的评价评价和统计方法和统计方法，得出，得出综合分析综合分析的结果，这才是最好的证据的结果，这才是最好的证据。获得获得“证据证据”的流行病学方法的流行病学方法研究方法证据强度主要研究领域现况调查+卫生服务需求、诊断病例对照研究+病因、副作用、诊断队列研究+病因、副作用、疾病预后、诊断、疾病的机理随机对照试验随机对照试验+干预、筛检、诊断和管理的效果、副作用系统综述+各种研究结果的总结和整理研究发现研究发现 VS 真实情况真实情况偏差是必然的：随机误差随机误差系统误差（偏倚）系统误差（偏倚）流行病学研究质量的流行病学研究质量的高低，取决于偏倚控高低，取决于偏倚控制的好坏制的好坏p 选
7、择偏倚：入选的比较对象之间的失衡p 信息偏倚：信息获取有效性之间的失衡p 混杂偏倚：与结局、暴露因素均相关观察观察与与实验实验/试验试验观察(observation)对自然现象或过程的“袖手旁观”先天缺陷：永远饱受偏倚的困扰永远饱受偏倚的困扰选择偏倚选择偏倚信息信息偏倚偏倚混杂偏倚混杂偏倚实验实验/试验试验(experiment/trial)有目的地有目的地“改变改变”研究对象的某些天然状态研究对象的某些天然状态天然优势天然优势通过良好的设计，能够针对性地基通过良好的设计，能够针对性地基本消除混杂和偏倚的干扰，极大提高研究结本消除混杂和偏倚的干扰，极大提高研究结果可信度果可信度 实验流行病学/
8、流行病学实验 在人群中进行的、前瞻性的、用于评估医学干预措施效果的实验/试验性研究。是一种核心内涵：核心内涵：以人群人群为对象以医学干预干预措施评估为目的随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生分组分组结局结局-结局结局+实验组实验组（干预措施）（干预措施）对照组对照组（对照措施）（对照措施）样本样本目标目标人群人群结局结局+结局结局-随机分组：随机对照试验Randomized Controlled Trial非随机分组：类实验 Quasi-experiment主要类型临床试验临床试验 个体化个体化干预干预，可实现个体化随机，可实现个体化
9、随机分组，分组，也可以以家庭、办公室等也可以以家庭、办公室等小单位为随机小单位为随机单元单元(群组试验群组试验)现场试验现场试验 以以自然人群为对象自然人群为对象,归入临床试验范畴归入临床试验范畴社区试验社区试验 群体干预群体干预，常难以贯彻随机分组，常难以贯彻随机分组原则原则 第二部分 随机对照试验随机对照试验采用随机分组随机分组、平行对照平行对照、分分组隐匿组隐匿、盲法实施盲法实施等主动措施实现比较组之间几乎所有可能影响结局的因素完全可比的梦想简单、彻底、完美地解决了长期困扰医学干预研究中的混杂问题和大部分偏倚问题是干预措施效力评估的“金标准”，是流行病学最重要的应用领域之一。随机随机 对
10、照对照 干预干预 前瞻前瞻随机对照试验的特征对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究为什么要设立对照为什么要设立对照?因果性实验中的对照法则因果性实验中的对照法则人为设立人为设立对照对照前因后果前因后果观察结局指标观察结局指标对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究p研究者施加研究者施加p药物治疗或效果观察药物治疗或效果观察对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比
11、较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究p来自总体的病例人群来自总体的病例人群p随机分配到实验组和对照组随机分配到实验组和对照组对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究干预实施、干预实施、资料收集资料收集数据分析数据分析研究设计研究设计结果解释结果解释随机对照试验的过程随机对照试验的过程1、明确研究目标：明确研究目标：什么什么干预措施干预措施:治疗药物、疫苗、手术方式治疗药物、疫苗、手术方式在什么在什么人群人群里里:病人、
12、健康人、孕妇、新生儿病人、健康人、孕妇、新生儿针对什么针对什么疾病疾病:肿瘤、肝炎、外伤肿瘤、肝炎、外伤改变什么改变什么医学结局医学结局:治愈、预防、缩短病程治愈、预防、缩短病程2、确定目标人群和入选标准、确定目标人群和入选标准总人群目标人群入选对象入选对象研究对象入选和排除研究对象入选和排除直接决定研究结果的外推范围直接决定研究结果的外推范围目标人群入选对象入选对象选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。研究对象的范围由入选标准和排除标准来界定审慎平衡科学性科学性、可行性可行性和伦理性伦理性 志愿者志愿者 依从性依从性 代表性代表性研究对象的来源 医院/社区，根据不同临床试验目的选择具备一定
13、条件的医院/社区开展。根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多中心临床试验多中心临床试验”。病例的选择 门诊病例：门诊病例：轻型病例多，代表性好，短时间可获得较多的样本 依从性差，失访率高，外来干扰因素多，且不易控制 住院病例：住院病例：依从性好，外来干扰因素少，失访率低，多中心的协作试验代表性较好 多中心协作的困难较多统一诊断标准 根据国际上或国内制定的统一的、公认的诊断标准选择病例 自己拟定的诊断标准，只适用于当时的试验研究，不可随意在临床实践中应用 尽可能利用客观的诊断指标，少用或不用主观指标病
14、例纳入标准 制订纳入标准时应考虑以下几个制订纳入标准时应考虑以下几个方面：方面：尽可能选择对治疗措施有反应的病例作研究对象，以便较易获得试验结果较易获得试验结果。一般而论，旧病例、重症患者有时不能充分反映药物疗效，所以，对常见病、多发病应尽可能选择新发病例作为临床试验的对象。考虑结果的外推，尽量使研究对象具有代表性，如样本在性别、年龄、疾病类型、病情轻重比例等特征方面，应与总体一致。在临床上经常见到“向均数回归现象”，即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归的现象。明确排除标准 当所选病例患有另一种影响疗效的疾病时，不宜选作研究对象。已知对研究药物有不良反应者也不应被选为研究对象。由于受试的人
15、群范围,如性别、年龄、病情等均作了一定的限定，受试的人数有限，应用的地区也较局限,试验结果的代表性会受到一定的影响，其结果推广也受限。选择研究对象需要遵循的原则 选择对干预措施有效的对象 选择预期发病率较高的对象 选择干预对其无害的对象 选择能将试验坚持到底的对象 选择依从性好的人群 所有研究对象充分知情认可，了解研究目的、过程、可能的收益和危害等。研究对象必须签订知情同意书。对照的设立 对照是临床试验的最重要原则。只有通过与对照组的比较，才能获得客观的疗效结果。通过对照组可排除受试因素以外的其他因素的影响 在研究干预措施的效果时，直接观察到的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，而合理合
16、理的对照能成功地将措施的真实效应客观、充分地的对照能成功地将措施的真实效应客观、充分地识别出来识别出来，使研究者得以做出正确评价。设立对照的意义一般来说，设立对照可以最大可能地避免下列因素或现象对临床试验研究结果的影响：1）不能预知的结局：个体差异个体差异2）疾病的自然史：季节性、周期性波动，疾病自然进程3）霍桑效应霍桑效应 是指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变其行为的一种倾向，这种行为的改变与受试对象所接受的干预措施的特异性作用无关，而是一种心理、生理效应。一般，对疗效产生正向效应的影响。4）安慰剂效应安慰剂效应 是指某些疾病的患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。因此，
17、当以主观症状改善作为疗效评价指标时，其“效应”中可能就包含安慰剂效应，这需要合适的对照组来比较以得出科学、客观的评价。5）潜在的未知因素的影响3、确定干预措施和对照措施、确定干预措施和对照措施干预措施：干预措施：剂量、途径、程序剂量、途径、程序等，必须有等，必须有前前期研究结果的充分支持（期研究结果的充分支持（I、II期临床试验）期临床试验）对照措施：依伦理和目的而定，充分考虑盲对照措施：依伦理和目的而定，充分考虑盲法的法的实现。实现。对照措施主要有以下几种：安慰剂对照安慰剂对照 阳性药物对照阳性药物对照 空白空白对照对照安慰剂对照 安慰剂：安慰剂：如用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成，不加任何
18、有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验药物极为相似，仅凭肉眼不能区分。能最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚。能够直接度量试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性上的差异，从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。阳性药物对照 在临床上采用已知的有效药物已知的有效药物作为试验药的对照称为阳性药物对照或有效对照。阳性药物对照是临床试验中较为常用的一种对照。阳性药物或疗法对照是以常规或现行的最好药物或疗法作对照，适用于已知有肯定治疗方法的疾病。作为阳性对照的药物必须是医务界公作为阳性对照的药物必须是医务界公认的、疗效肯定的药物认的、疗效肯定的药物。空白对照 在临床试验中，对选定的对照组并末加
19、以任何对照药物称为空白对照。空白对照适用的情况主要有：由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验难以执行。例如，试验组为放射治疗、外科手术等。试验药的不良反应非常明显，以致无法使研究者处于盲态。这时用安慰剂作对照的意义不大，不如采用空白对照。4、确定结局和测量方式、确定结局和测量方式结局指标：结局指标：相关性，特异性，医学重要性，病人相关性，准确性，可行性诊断准确性：必须充分估计误诊造成的结局错分类导致的偏倚对效力测量的影响，据此选择最适当的临界值，平衡灵敏度和特异度5、随机分组、随机分组目的：获得所有可能影响转归或影响依从性的因素在比较组间的可比性。彻底消除选择偏倚、混杂偏倚的影响。操作原则：所有
20、的受试者，具有相同的（或不同但确定的）概率被分配到试验组或对照组。什么是随机化（什么是随机化（Randomization）？）？随机绝不是随机绝不是随便随便。不是说来了一个病人研究者随意指定他或她应该属于哪个分组，这种办法是根据研究者意愿分组，与随机还是有非常大的差异。此外，随机也不是按某种次序如入院先后、出生日期等用单双号交替的方法来分配病人入组。随机是使参与研究的每一个分配单位每一个分配单位（小至单个的患者，大到社区或城市）通过一个已知的概率通过一个已知的概率（通常是相等的概率）被分配到某被分配到某一一干预干预组组中中去；也就是机会均等的原则，而分配本身是不可预测的。简单来说，如果研究中有
21、A和B两个治疗组，我们设计的方案两组人数比例是1:1，那么经过随机化分配以后能实现对每个入组的病人而言，进入对每个入组的病人而言，进入A组或组或B组的概组的概率是相等的，而且这个分配结果是不可预知的率是相等的，而且这个分配结果是不可预知的。为什么要为什么要随机随机？患者与患者之间，不管是遗传背景、所处环境、生活习惯都是千差万别的。一言以蔽之，研究对象个体差异很大。这个差异大到许多时候会影响研究结果。在医学里，甲之蜜糖乙之砒霜的情况太多了。随机化能保证研究对象有相同的机会进入研究组和对照组；也就是能保证，经过随机化分组后不同的研究组之间不管是已知的因素还是未知的因素都是很像的，是可比的。换一种说
22、法，临床研究不像基础研究那样，能获得几乎一样的几组动物，但是通过随机化的分配，我们能得到几乎一样的几组病人。这几个组的病人互相之间是可比的，他们相互之间已知和未知的因素分布是均衡的。在这个前提下，我们可以认定，这几组患者研究结果的不同是我们给予的治疗措施所导致的，而不是由于其它混杂因素的影响。随机分组的特点随机分组的特点1.分到哪一组完全由事先设好的随机数字决定2.每人在分组前有同等或特定的机会被分到任何一组3.样本越大，组间可比性越好4.随机分组无选择地平衡所有可能的混杂因子：无需知道混杂因子，无需收集混杂因子相关资料，无需做统计调整5.随机造成的不均衡：小样本时可能性更大 常用随机方法u简
23、单随机分组（simple randomisation），常用随机数字表法。u 区组随机（block randomisation）区组(block)随机：将随机分配表划分为各个小的区组（至少为分组数的2倍），每个区组内的随机分组按照预定的分组比例独立实施。区组随机能够避免简单随机可能产生的不平衡,也可以说确保整个试验期间进入每一组的对象数基本相等。不仅提高了统计学效率,而且保证了分配率不存在时间趋势。即如果某研究1周入组1例，如果采用简单随机方法，可能出现某1到2个月的病例全部进入某一组，可能造成偏倚。在这种情况下，区组随机方法能将偏倚减到最小。u分层随机分组（stratified random
24、isation）当某因素(如病情、年龄等)对疗效有影响时，可根据影响因素的不同，将试验对象分为若干层，然后在各层内随机分配患者至试验组和对照组。整群随机分组整群随机分组以家庭、学校、医院、村庄或居民以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组区等为单位随机分组要保证组间可比性要保证组间可比性(群间变异越小越群间变异越小越好好)随机性的维护：分组隐匿（concealed random allocation）。在确认入选前，不能让审核人员知道他将进入哪一组，避免主观选择偏倚。随机分组联合分组隐匿才是真正的随机分组联合分组隐匿才是真正的随机随机分组分组分组隐匿分组隐匿是随机分组不可缺少的是随机分
25、组不可缺少的组成部分组成部分 随机分配方案是否隐藏是影响RCT质量的重要环节。隐藏就是不让随机分配方案被患者或医生预知，避免根据病人的主观意愿或者医生的主观意愿决定研究对象的分组。常见的隐藏方法有信封法和中心随机法。随机方案的隐藏是保证随机化过程的完整性和保证各研究组研究对象均衡可比的重要措施。盲盲 法法病人：心理、配合程度、病情影响治疗医师：处置态度和暗示 反应评定者：客观评价 在随机化之后，控制实施在随机化之后，控制实施过程中过程中的主观信息的主观信息偏倚偏倚例子：新药khellin的动物试验结果显示有扩张冠状动脉的作用。在临床试验阶段，用安慰剂作对照进行试验，由于试验中的泄密，医生知道了
26、两组病人的用药分配情况，最后的试验结果显示，khellin疗效优于安慰剂。当发现上述临床试验过程中的泄密情况后，Gold在双盲法试验中，制定了一套严格的保密规定及监督措施，保证了实施中无泄密现象。此次试验观察了3000例研究对象，结果显示khellin与安慰剂的疗效差异无统计学意义。由此，认为khellin无扩张冠状动脉的作用，所以不能用于治疗冠心病.单盲单盲(single blind)OR2015年，RSV F 疫苗在60岁及以上呼吸道合胞病毒（RSV）老年患者的II期试验（由1600名老年组成的随机、研究者单盲研究者单盲、安慰剂对照临床II期试验）中获得了优异表现，结果显示RSV F疫苗拥
27、有较好耐受性，并均达到了临床主要终点和次要终点。疫苗在老年人中预防RSV下呼吸道感染和RSV症状发生的保护率保护率分别达到44%和46%。RSV F 被认为是最有潜能的RSV疫苗，其商业前景不可限量。据估计，一个 RSV 疫苗代表 10 亿美元的美国市场机会，和两倍于此的世界市场。IIII期临床观察到期临床观察到的疫苗保护效果，的疫苗保护效果，在在IIIIII期临床中期临床中未被证实。未被证实。随机？对照？双盲？可能原因：可能原因：对照组对象可能更容易报告相关症状，导致对照组病例诊断的敏感性提高，或出现假阳性，造成对照组观察发病率偏高，夸大了疫苗的效果。试验组对象可能忽视轻微的症状，导致试验组
28、病例诊断的敏感性降低，或出现假阴性，造成试验组观察发病率偏低，夸大了疫苗的效果IIII期临床中研究对象知道自己的分组期临床中研究对象知道自己的分组双盲双盲(double blind)博君一笑：双盲试验三盲三盲(triple blind)在双盲的基础上，对研究的资料收集者、分析者设盲。对分析者设盲，能够有效避免分析过程中的主观倾向，避免分析者为了得到某一倾向性结论而反复进行统计方法和亚组分析的尝试，使分析结论更客观。注意事项注意事项 盲法是控制临床试验中偏性的有效方法，但它不是一种独立的临床试验方法，在试验设计时需要与其他临床试验方法结合使用。实施盲法试验时，必须制定一套严格的管理与监督措施、防
29、止泄密。一旦泄密，试验设计的科学性、随机性和严谨性等都会受到破坏，其结果的可靠性可能还不如一般的临床试验。盲法在临床试验有其局限性，危急、重症病人不能采用。与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验（open trial），即研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察指标的临床试验。6、样本含量估计、样本含量估计干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率（计数变量）或含量水平（连续变量）第I型（）错误（假阳性）出现的概率，0.05第II型（）错误（假阴性）出现的概率，0.1单侧检验或双侧检验研究对象分组数量7、随访和资料收集、随访和资料收集提高依从性、减少退出和失访基线资料：
30、研究对象入组时的相关特征，用于结果外推、衡量分组可比性、亚组分析等。依从性资料：明确退出和失访原因，若与干预相关，可能引入严重偏倚结局资料：全面证据，提高结局判断准确性不良作用资料：不良反应，不良事件8、资料的整理、资料的整理 依据研究目的和设计对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核实，并进一步录入、归类，使其系统化、条理化，便于进一步分析 不能受主观因素影响人为取舍资料 意向性（ITT）分析：维持随机遵循研究方案（PP）分析接受干预措施分析9、统计分析73/71数据分析数据分析频率指标频率指标治疗措施治疗措施有效率有效率治愈率治愈率病死率病死率生存率生存率复发率复发率预防措施预防措施抗体阳
31、性率抗体阳性率发病率发病率感染率感染率资料整理表结局指标结局指标p频率指标p计量指标效应指标计量指标计量指标治疗措施治疗措施血压血压胆固醇胆固醇预防措施预防措施抗体几何平抗体几何平均滴度均滴度74/71数据分析数据分析资料整理表结局指标结局指标p频率指标p计量指标效应指标组间差异的统计学检验组间差异的统计学检验75/71数据分析数据分析保护率保护率相对危险度降低（相对危险度降低（RRR）绝对危险度降低（绝对危险度降低（ARR，率差），率差）需治疗人数（需治疗人数（NNT=1/ARR）资料整理表结局指标p频率指标p计量指标效应指标效应指标76/71保护率保护率(protective rate,P
32、R)效果指数效果指数(index of effectiveness,IE)指标涵义指标涵义对照组如果接受干预措施，则会减少的发病或死亡的比例对照组如果接受干预措施，则会减少的发病或死亡的比例施加干预措施而减少的发病或死亡的风险施加干预措施而减少的发病或死亡的风险保护率=（对照组发病率实验组发病率）/对照组发病率 100%效果指数=对照组发病率/实验组发病率 效力（效力（Efficacy）：是干预措施在理想条件下所能达到的最大期望效果。效力是干预自身的一般特征。效果（效果（Effectiveness）：是在实际医疗卫生条件下干预措施所能达到的效果，又称临床效果或疗效。不是干预的普遍特征q临床一致
33、性应注意的问题应注意的问题临床依从性是指患者执行医嘱的程度。完全执行医嘱的，为依从性好；反之为不依从或依从性不好。q临床依从性应注意的问题应注意的问题临床医生在工作中经常发生临床意见分岐，即对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不相符，称为临床不一致性（clinical disagreement).q临床依从性应注意的问题应注意的问题临床不一致性发生的情况临床不一致性发生的情况采集病史中的不一致性体格检查中的不一致性实验室检查中的不一致性诊断和治疗中的不一致性临床不一致产生的原因临床不一致产生的原因被检查者的心理差异检查者的感觉生理变异检查的仪器、方法、试剂方面的问题临床
34、不一致性的描述临床不一致性的描述Kappa值 临床试验的质量控制 研究人员的培训 统一的诊断标准 统一的测量方法 统一的试验技术操作 试验组及对照组应由同一人员负责 测量要求 一致性检验研究对象选择中应注意的问题1.减少不符合标准的病人进入试验的比例2.提高符合标准的病人参加试验的比例3.减少数据缺失 提高病人的依从性 在病人进入试验时，对病人详细说明治疗方案及试验的意义、目的，赢得病人的配合。在所提供的药品包装上清楚地写明用药的方法。对需要长期随访的病人，要确定一个适当的随访间隔。间隔太长，则中间缺少督查。间隔太短则易引起病人厌烦而不合作。治疗方案采用病人易于接受的剂量、剂型和用药途径等。在
35、制定研究方案时进行一次预试验，对病人的依从性进行评价，找出影响依从性的因素，调整或修改试验方案。必要时可以血或尿中药物浓度的测定来间接判断受试对象的依从性。随机对照试验的评价 选题是否恰当 研究对象的选择是否合适 受试对象的代表性 诊断标准是否统一 纳入与排除病人的标准是否明确 试验组和对照组的可比性 是否真正随机分组 是否进行了均衡性检验 疗效报告中应写明选择对照的方式以及为对照组施加的措施等 是否应用了盲法观察 治疗方案是否实用和统一 试验记录是否完整 疗效测量的结果是否真实可信 疗效的统计学差异与临床意义 报告结果是否真实及结论报否恰当 是否报告了全部临床结果 结果分析时是否包括了全部纳
36、入研究的病例 试验结果的外推第三部分 其他研究设计 类试验类试验 交叉设计交叉设计 序贯设计序贯设计 社区试验社区试验一个完全的流行病学试验必须有对照对照、随机抽样分组随机抽样分组、干预措施干预措施、随随访观察结局访观察结局这四个特征，如果一项试验研究缺少其中一个或几个特征，这种试验就称为类试验类试验类实验真实验必须具备四个特征！真实验必须具备四个特征！q它是前瞻性研究q施加一种或多种干预措施q随机抽样q平行的对照组真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机描述性研究描述性研究 -分析性研究分析性研究 队列研究队列研究 +病例对照研究病例对照研究 (/)+随
37、机抽样随机抽样检验假检验假设能力设能力+真实验类实验（quasi-experiment)又称半实验（semi-experiment)：如果一项研究实验缺少其中一个或几个特征，称为类实验。真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机类实验类实验(quasi-experiment)类实验类实验(quasi-experiment)真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机 交叉设计交叉设计干预干预对照对照对照对照干预干预洗脱期洗脱期序贯设计序贯设计 前述各种设计方法属固定样本的试验 序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐一分析，一旦得
38、出接受或拒绝H0的结论，立即停止试验，属非固定样本的试验。社区试验接受干预措施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。在方法学上与一般队列研究没有明显优势。实验性研究须遵守伦理道德（ethics)世界医学大会赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则通过：第18届世界医学大会，赫尔辛基，1964年6月修订：第52届世界医学大会，爱丁堡，2000年10月涉及人体研究的伦理学基本原则知情同意（尊重）研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果。有益无害（行善）临床试验不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。公 正 （公平）临床试验应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。课堂讨论课堂讨论 ZIKA病毒疫情出现，拟进行流行病学研究 目的：了解疾病流行病学特点 发现疾病发生发展的相关危险因素 评价预防措施的效果 请拟定研究方案1.描述流行病学：横断面研究2.分析流行病学：病例对照研究，队列研究3.实验流行病学：随机对照双盲临床试验
