1、新药新药临床前药效学评价临床前药效学评价(上上)樊后兴樊后兴2016年年5月月 目录目录一一 新药研究过程简介新药研究过程简介二二 非临床药效学研究概述非临床药效学研究概述三三 药效学研究的一般原则药效学研究的一般原则 新药研究与开发的历程新药研究与开发的历程确定候选药物确定候选药物研究阶段开发阶段一一 新药研究过程简介新药研究过程简介 新药评价新药评价 新药评价是指新药从发现到批准生产上市，从药学、药理学、毒理学和临床医学等各方面的系统评价过程。上市后药品应用的管理监督追踪也是新药评价过程的延续。所以，新药评价的全过程是一项多学科、多部门协作才能完成的复杂的系统工程。寻找并发现新药后，就要根
2、据新药评价的内容逐一进行研究。根据我国药品注册管理办法确定该完成哪些内容的实验研究。新药评价的内容可按学科来分和药品注册管理办法的具体要求来分。新药评价按学科分新药评价按学科分u1.药学评价u2.临床前药理学评价u3.临床前毒理学评价u4.临床药理学评价药学评价主要内容药学评价主要内容n 名称n 结构n 分子式n 理化性质n 合成路线和工艺n 制剂处方和制作工艺n 定性鉴别n 含量测定n 稳定性试验n 质量标准n 起草说明等临床前药理学评价主要内容临床前药理学评价主要内容 u1)有主要药效学，一般要求有两种动物、两种以上方法、两个途径（至少一种是临床给药途径）、三个剂量、空白对照、阳性对照和模
3、型对照等；u2)一般药理学，一般要求2-3个有效剂量、临床给药途径、至少观察对神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响；u3)药代动力学，一般要求3个剂量，提供常规药动学参数、摸室类型和分布排泄试验。临床前毒理学评价主要内容临床前毒理学评价主要内容u有急性毒性u长期毒性u特殊毒性u局部用药毒性u过敏试验u刺激性试验u药物依赖性试验临床药理学评价临床药理学评价u临床试验分为I、II、III、IV期。uI期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。uII期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用
4、和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。uIII期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。uIV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。药学评价是基础药学评价是基础 基础不牢基础不牢 大楼要倒大楼要倒药效评价是前提药效评价是
5、前提 没有药效没有药效 进行不了进行不了毒性评价是核心毒性评价是核心 安全没保证安全没保证 临床不敢用临床不敢用临床评价是关键临床评价是关键 临床有效临床有效 开发成功开发成功新药非临床药效学研究新药非临床药效学研究主要药效学主要药效学试验试验 研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药非临研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药非临床评价的主要内容之一。床评价的主要内容之一。目的目的：确定确定受试药物有无疗效受试药物有无疗效 阐明阐明受试药物的作用特点受试药物的作用特点 揭示揭示可能的作用机制可能的作用机制支持拟定适应症发现可能对疾病有效的药物。发现可能对疾病有效的药物。二二 非临床药效学研究
6、概述非临床药效学研究概述13对受试药物的要求对受试药物的要求 如果用原料或中药提取物做试验，要求符合暂定的质量标准。如果用原料或中药提取物做试验，要求符合暂定的质量标准。如果用制剂做试验，要求处方固定，制备工艺、药品质量标如果用制剂做试验，要求处方固定，制备工艺、药品质量标准应基本稳定。准应基本稳定。要向药理毒理研究者提供书面的受试药物的质检报告。要向药理毒理研究者提供书面的受试药物的质检报告。药效、毒理应采用同一批号的受试药物。原则上要求中试样药效、毒理应采用同一批号的受试药物。原则上要求中试样品。品。不同给药途径对受试物的要求不一样。不同给药途径对受试物的要求不一样。研究方式：研究方式：体
7、外试验（分子、细胞、病原体体外试验（分子、细胞、病原体）体内试验体内试验（相关动物疾病模型）（相关动物疾病模型）主要研究内容：主要研究内容：在不同系统在不同系统/模型上的有效性模型上的有效性有效剂量范围有效剂量范围最佳给药周期最佳给药周期起效时间和疗效维持时间起效时间和疗效维持时间与阳性药物比较的作用特点与阳性药物比较的作用特点作用机制探索作用机制探索实验模型（体外、体内）：实验模型（体外、体内）：药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征，与人类疾药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征，与人类疾病的治疗作用有相关性。病的治疗作用有相关性。药效学模型需符合以下基本要求：药效学模型需符合以下基本要求
8、：模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。受试物在模型中表现出的药效作用能与其临床的治疗作用相关联。模型应该有选择性，即受试物在模型中的治疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳性数据可以反映其对病人的治疗作用。实验实验模型模型体外试验：体外试验：考察药物考察药物对酶、受体、细胞对酶、受体、细胞、组织、病原体等的直、组织、病原体等的直接作用，为体内试验方案的设计提供依据。接作用，为体内试验方案的设计提供依据。如如：细胞细胞集落形成试验集落形成试验 体外体外抗菌试验抗菌试验 酶抑制试验酶抑制试验 受体激动受体激动/拮抗试验拮抗试验实验模型实验模型：体内试验（整体动物模型体内试验（整体动物模型）模型一
9、般分为自发性模型一般分为自发性动物模型（动物模型（难得难得）及诱发性或实验性动物模型）及诱发性或实验性动物模型（常见常见）两大类）两大类。模型选择模型选择考虑与临床的相关性：考虑与临床的相关性：敏感动物敏感动物 发病机制发病机制 致伤因素致伤因素 损伤程度损伤程度其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性检测指标检测指标u反映主要药效作用的药理本质u客观、定量、灵敏、适当、有限度u多种指标综合评价 过分灵敏假阳性 不够灵敏假阴性 同类药已较多的，应订高一点 尚缺理想药的，可订低一点定性定性(qualitative)性质不同，主观判断 兴奋-抑制，激动-拮抗
10、，活化-抑制 死亡-存活，增加-减少，扩大-缩小定量定量(quantitative)数量多寡，客观测量 绝对量：有度、量、衡单位计量 (International System)相对量：%，比率，影象密度，评分量表(score)，20三三 药效学研究的一般原则药效学研究的一般原则 随机（随机（randomization）对照对照（control）重复（重复（replication）21随机原则随机原则 完全随机化法完全随机化法 配对随机法：先将动物按性别、体重、窝别或其他因素加以配对。配对随机法：先将动物按性别、体重、窝别或其他因素加以配对。区组随机法：将全部动物按性别、体重、及其他条件分成若
11、干组。区组随机法：将全部动物按性别、体重、及其他条件分成若干组。如实验需要分两个组如实验需要分两个组 随机分组就是按照机遇原则来进行抽样或分组，其目的是使一切干扰因素分配到各组时只受纯机遇的抽样误差的影响，由于机遇对每个组来说是相等的，未知因素可对每个组产生影响，使每个组的同一指标平行增加或减少，这就避免了实验者主观因素或其它偏差性误差的影响。u 随机化手段可用随机数字表，这在一般统计学书上均可捡索随机化手段可用随机数字表，这在一般统计学书上均可捡索到。也可用电脑统计学软件生成。到。也可用电脑统计学软件生成。u 近年来提倡均衡下的随机（随机区组法），即先将能控制的近年来提倡均衡下的随机（随机区
12、组法），即先将能控制的因素（性别、体重、病情严重程度等）均衡地分档，然后在每因素（性别、体重、病情严重程度等）均衡地分档，然后在每一档中随机取出等量动物分配到各组，使哪些较难控制因素一档中随机取出等量动物分配到各组，使哪些较难控制因素（如活泼程度、饥饱程度、疲劳程度）得到随机安排。（如活泼程度、饥饱程度、疲劳程度）得到随机安排。典型分组举例典型分组举例：某某实验者有小鼠实验者有小鼠60只，各半，体重只，各半，体重18-22 g,欲分为欲分为6组，如何分组？组，如何分组？1).分别将鼠分开，各一笼，每笼30只。2)将鼠30只按体重分笼，分别为18g,19 g,20 g,21 g,22 g,共5笼
13、。每笼有同一体重鼠4-8只。3)按电脑统计软件，生成随机顺序如下：第一批：6，3，2，4，1，5 第二批：1，4，5，3，2，6 第三批：4，5，2，3，6，1 第四批：2，4，5，3，1，6 第五批：3，6，1，5，2，44).备好6只鼠笼，分别标为A.正常对照组，B.模型对照组，C.阳性对照组，D.某药低剂量组，E.某药中剂量组，F.某药高剂量组。5).从18 g笼（如有4只小鼠）开始取小鼠，按第一批随机顺序，依次放入F组、C组、B组、D组。A组和E组各缺1只鼠，从体重最为接近的19 g笼中取出，依次放入A组和E组。第二批和第五批随机方法依此类推。6).重复上述过程，将30只鼠随机分入6个
14、实验组中。分组结果，各实验组小鼠同性别鼠数量相等，各组平均体重相近，各组在不同体重档次中的小鼠数相近。各组鼠的营养状态及活泼程度接近。26对照原则对照原则u没有比较就没有区别。没有比较就没有区别。u所谓所谓“对照对照”，即设立非处理因素相同、而处理因素与试，即设立非处理因素相同、而处理因素与试验组不一样的一组对象。验组不一样的一组对象。u实验组与对照组的实验动物在种属、性别、窝别、体重、实验组与对照组的实验动物在种属、性别、窝别、体重、健康状况等方面要尽可能相同。健康状况等方面要尽可能相同。u对照有多种形式。对照有多种形式。1自身对照：自身对照：是在同一个体身上观察给药前后某种指标的变化，此种
15、对照可减少个体差异，但不能克服随时间而变的因素的影响。如肝炎有自愈倾向，给药后肝功好转不一定是药物的作用，故自身对照实验可能会得出错误结论。除非有可靠证据说明检测指标不随时间而变或同时设组间对照，否则不宜使用自身对照。2组间对照组间对照：是实验中设若干平行组，进行各组间比较。这种设计符合平行对照的原则，最为常用。组间组间对照实验设计对照实验设计：1正常对照组正常对照组（或阴性对照组，或空白对照组）：正常动物，给药物赋型剂。给药途径同给受试药组。2模型对照组：模型对照组：如制备肝硬化、高血压、心肌梗塞模型等。不用药物治疗，给赋型剂，给药途径同给受试药组。3阳性对照组：阳性对照组：制造动物病理模型
16、，给已知药物作对照，给药途径同给受试药组。阳性对照的选择阳性对照的选择阳性阳性对照药的选则：对照药的选则：选已知药物，如研究目的是报批新药，应选已批准上市的药物作对照；如系理论研究，可选未上市药物。所选药物尽量是同类药，以便比较作用强度，或公认的有效药物，如抗溃疡药研究一般选法莫替丁。如抗癌药研究一般选环磷酰胺。设设阳性对照组的目的阳性对照组的目的：考察实验方法的可靠性、稳定性。考察受试药的作用性质、强度，从而发现受试药的优缺点。阳性阳性对照药的剂量选则对照药的剂量选则：如要比较阳性药与受试药的作用强度，应设多个剂量组。如受经费等的限制，也可设一个剂量组，但此时设阳性对照组的作用只是考察方法的
17、可靠性，不能得出受试物作用强弱的结论。阳性阳性对照药的对照药的给药途径：给药途径：如能做到，尽量同受试药组。30重复原则重复原则u一是在同样条件能将实验结果重复出来，即具有重现性；一是在同样条件能将实验结果重复出来，即具有重现性；（抗肿瘤实验要重复三批动物试验）（抗肿瘤实验要重复三批动物试验）u另一意思是在实验中应有足够的动物数或实验次数，即应另一意思是在实验中应有足够的动物数或实验次数，即应具有一定的样本数。具有一定的样本数。重复重复时要求每组要有足够的动物数或标本数，不同实验要求的样时要求每组要有足够的动物数或标本数，不同实验要求的样本数不同，本数不同，基本规律是实验个体的指标变异愈小，则
18、均数的标准差愈小，所需样本数愈小，反之要增大样本数。一般说来，计量资料从每个个体中获得的信息多，所需样本数小，计数资料对信息浪费大，所需样本多。预试时对照组与实验组有差别，但显著性检验时P0.05,可能系样本数不足所致，正式实验时可增大样本数，如组间确有差异，样本数增大后可达显著性水平，如组间确无差别存在，样本数增大后对照组与实验组在预试时出现的差别就会消失。至于增大到多少合适，应参考预试结果进行统计学运算。重复重复实验时要严格控制实验条件，在各次重复中使条件尽量实验时要严格控制实验条件，在各次重复中使条件尽量前后一致，严防干扰因素对各批实验的影响前后一致，严防干扰因素对各批实验的影响。应应控制的干扰因素包括控制的干扰因素包括：1）动物：品系、性别、体重、年龄、饲料、饲养环境；2）药物：批号、剂量、溶解度、稳定性、注射容量、注射速度、酸碱度、温度、保存条件；3）仪器：灵敏度、精确度、零点飘移、电压稳定性及操作熟练程度；4）环境：室温、气压、湿度、季节，甚至实验的上午或下午、动物的群养和独养也影响实验结果。再 见
