1、GMP(2010年修订）年修订）培训内容培训内容4鸿鹄鸿鹄QQ329812937QQ32981293720112011年年0 05 5月月新版GMP的主要特点 第一，强化了管理方面的要求。第一，强化了管理方面的要求。一是提高了对人员的要求。“机构与人员”一章明确将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。比如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提高到本科以上，规定需要具备的相关管理经验并明确了关键人员的职责。二是明确要求企业建立药品质量管理体系。质量管理体系是为实现
2、质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。三是细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。为规范文件体系的管理，增加指导性和可操作性，新版药品GMP分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求。第二，提高了部分硬件要求第二，提高了部分硬件要求一是调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。1998年修订的药品GMP，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与WHO标准（1992年修订）存在一定的差距，药品生产
3、环境的无菌要求无法得到有效保障。为确保无菌药品的质量安全，新版药品GMP在无菌药品附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。二是增加了对设备设施的要求。对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。增加设备预防性维修
4、计划。第三，围绕质量风险管理增设了一系列新制度 质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。第四，强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效第四
5、，强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。衔接。药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。新版药品GMP还注重了与药品召回管理办法的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等
6、。药品生产质量管理规范认证管理办法征求意见稿 第四章 检查结果判定原则 第二十四条 检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。具体情况如下：（一）严重缺陷指与药品GMP要求有严重偏离，对使用者造成危害或存在健康风险的；（二）主要缺陷指与药品GMP要求有较大偏离的；（三）一般缺陷指偏离药品GMP要求，但不属于严重缺陷和主要缺陷的。第二十五条 应采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行判定。检查结果分为“符合”和“不符合”摒弃了原有固化的标准和条款,使缺陷分类更细化、合理,符合国
7、际通行标准,并且引入了风险管理的原则,与新版GMP的理念和质量管理要求相适应,而对缺陷的判断依据缺陷的数量及整改后的风险综合评判,不仅仅以数量多少而定。第四章厂房与设施 目录：本章修订的目的 厂房与设施的主要内容 与98版相比主要的变化 关键条款的解释本章修订的目的 厂房和设施是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求设置相应的生产环境，最大限度避免污染、交叉污染、混淆和人为差错的发生，将各种外界污染和不良的影响减少到最低，为药品生产创造良好生产条件。企业应按照规范、合理的设计流程进行设计，组织懂得产品知识、规范要求、生产流程的专业技术人员来进行设施的规划与设计，质量管理部门
8、应负责审核和批准设施的设计并组织相关验证予以确认其性能能够满足预期要求。厂房与设施的主要内容 厂房的选址、设计 厂房与设施的维护管理 必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行与维护 厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置 生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能。与98版相比主要的变化 增加厂房与设施的总的设计原则 最大限度避免污染、交叉污染、混淆和人为差错的发生 根据不同区域需求规定基本要求 明确药品与非药用产品的生产厂房共用 生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估限制要求 关键的洁净设施的设计原则的变化 洁净等级的变化，采用ISO14644标准 强调具体的洁净区域温湿度的
9、数值的要求 不同洁净等级的直接的压差为10Pa 非无菌药品暴露操作区精华级别参照“D”级 设置 增加扑尘控制的系统要求第一节原则 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。设计与建造应考虑适当维护、清洁、消毒 厂房设施设计和建造都必须由相应资质和经验的单位进行，以保证设计和建造质量，除满足 药品生产的要求外，还应满足安全、消防、环保方面的法规要求。医药设计相关规范 洁净室施工及验收规范GB50591-2010 建筑给水排水设计规范（2009版）GB 50015-2003 室外给水设计规范 GB 5001
10、3-2006 室外排水设计规范 GB 50014-2006 给水排水管道工程施工及验收规范 GB 50268-2008 给水排水构筑物工程施工及验收规范 GB 50141-2008 建筑物防雷工程施工与质量验收规范GB50601-2010 第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。提出厂房的选址、设计、建造与维护总的控制原则，防范风险的发生。第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。新增 增加对厂房选址时需要控制的原则性要求
11、，进行风险防范。厂房选址应避免其周围环境的影响，如厂房地理位置，制药企业所处的周边环境是否远离污染源。例如：铁路、码头、机场、火电厂、垃圾处理场等等。另外，需要考虑其厂区地理位置的常年主导风向，是否处于污染源的上风向侧，避免受到污染的风险发生。第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。完善条款，98版8条基础上提出厂区和厂房内的人、物流走向应合理的要求。厂区内的主要污染风险来源是道路扬尘，尘土飞扬等风险，将增加大气中的含尘量。生产、行政、生活和辅助区的总体布
12、局应合理，不得互相妨碍，厂房建筑布局应考虑风向的影响，动物房、锅炉房、产尘车间等潜在的污染源应位于下风向。第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。完善条款，98版48条基础上提出对厂房定期维护的管理要求。厂房维护操作规程应包括定期进行检查、制定整改措施，并进行跟踪确认的要求。第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。新增条款，增加厂房设施需要有相应的生产环境条件，以满足药品生产和储存的要求，并保证生产设备及辅助生产设备的性能始终得到保持。相关
13、的设备是对照明、温度、湿度和通风有要求的设备，包括生产设备与必要共用系统设备，如制水机、HVAC机组等。第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。完善条款，98版10条基础上，提出在设计时需要考虑防止昆虫或其他动物进入的装置。另外，强调避免使用化学方法进行灭鼠、灭虫对产品带来的风险的要求。第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。新增 配合33条的实施，在加厂房设计和安装时，需要增加防止未经批准人员进入的控制要求，另外
14、也强调在厂房设计时，生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道的要求，防止污染、交叉污染和差错的发生。附录第二十七条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。参观走廊？外围监督通道 第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。新增条款，增加按照相关法规要求，对药品生产设施的竣工图予以保存的要求，确保竣工信息与现场一致，以保证设施维护、设备验证、变更控制等工作有效实施。凭经验，忘记人员离职会导致信息却是，新闻报道上自来水管道挖断（咱们公司也出现过），天然气管道挖断，还会导致安全问题。第
15、二节生产区 生产厂房的设置应能够满足产品工艺和生产管理需要 生产厂房的设计从设施布局、HVAC（空气调节系统）、关键操作工序操作间的设置 企业根据所生产药品的特性和预定用途，确定厂房、生产设施和设备的共用、专用或独立，操作间压差、废气排放进排风口的设置应考虑降低污染和交叉污染。生产厂房应按生产工艺流程及形影洁净度级别要求合理布局，洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”“动态”的标准。生产厂房应具备一定的辅助设施，满足正常生产的需要。第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求
16、：（一）应当综合考 虑药 品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空
17、气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。主张品种专用，一厂一品。增加对厂房、设施和设备多产品共用的评估要求。评估报告对公用设施和设备生产的产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等项目进行风险评估，以确定共用设施与设备的可行性。对于需独立设施或独立设备生产产品类型重新进行了划分 对于生产设施和设备的共用程度，根据药品所用的物料和产品
18、特性，分为三个层次：专用和独立的厂房、设施和设备 专用的设施和设备，其他药品生产区域严格分开 应当使用专用的设施和设备，也可采用阶段性生产或保护措施。第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。完善条款，根据98版12条重新进行了语言表述，拆分为两条分别对生产区和储存区的第57条进行规定。同时强调生产区和储存区的物料和产品应做到“有序存放”，强调风险的预防 生产区与贮存区的空间、放置地点需要根据生产实际需要进行计算和预留，应考虑以下几点：原材料：必须的接受和暂存间及物料
19、运输存放空间 成品：必需的暂存间和物料运输、存放空间 废弃物料：原料和成品 附录第六十八条 应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、
20、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。洁净区对外围绝非10Pa 对洁净区的温湿度环境，强调企业应根据实际工艺控制需要设置温湿度条件 对不同洁净级别的压差，进一步低级别向高级别的污染影响，考虑压差计的误差范围，由原先规范规定的5Pa修订为10Pa，以保证合理可靠的压差，维持良好的洁净生产环境。洁净生产区的环境空气指标一般包括：质量（每立方米的尘埃粒子数）风速 气流组织烟雾试验 压差 温度湿度 附录：第三十三条 应当能够证明所用气流方式不
21、会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。第五十一条环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。完善条款 删除了“墙面与地面的交界处宜成弧形或采用其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁”第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。完善条款，提出共用系统、设施的设计、安装
22、和维护不得对药品生产环境造成不良影响。第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。完善条款 根据98版规范18条有关洁净区内设置排水装置的要求的条款，进一步明确增加对排水装置的具体技术要求。附录第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。完善条款 根据98版27条对称量室设置的要求的条款，根据称量
23、操作实际控制需要，其称量操作为药品暴露区域，强调称量室的专用、特定用途要求，以避免污染、交叉污染、混淆、差错的发生。鉴于称量操作的特殊性，处于物料的暴露状态，故在设计时需考虑以下因素：产品与操作人员之间的密封与隔离 交叉污染的控制 勇于操作间室内清洁和设备清洗的设施 操作人员的更衣和设备清洗 各区域之间的隔离，如存储区、走廊、生产区 所用辅助用具，如铲子、量筒等。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。完善条款 根据98版24条对洁净区产尘操作区域的控制的条款，进一步规范了防止粉尘扩散、避免
24、交叉污染的方法。常见的专门措施一般采用单向气流保护、独立的除尘系统、专门的区域房间等手段。第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。完善条款 根据98版70条有关包装生产线共用一个区域规定的条款，提出混淆或交叉污染的管理要求 第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。考虑规范的严谨性和科学性，强调适度的照明要求，对于有目视操作的区域可以采用增设局部照明的方式，以满足操作者的操作要求。有些产品见光分解，（如硝普钠）不应统一照明规定 第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带
25、来质量风险。对于制剂生产中的生产过程控制操作，一般采用在单独、专用的操作间进行；对于包装生产的中间过程控制，一般采取在包装生产（线）区域设置过程控制台的方式。附录一，第二十七条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。第三节 仓储区 应根据物料或产品的贮存条件、物料特性及管理类型设立相应的库、区，其面积和空间应与生产规模相适应。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（温湿度、光照），其条件应经过确认和验证，并进行检查和控制。应当采取连续监控措施。温湿度自动监控调节报警装置报警装置 第五十七条仓储区应当有足够的空间，确
26、保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。强调生产区和储存区的物料和产品应做到“有序存放”要求物料存放应按照品种、制造（生产）批次分类存放，能够有序转运和质量控制，防止混淆的发生。第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。进一步明确了对于仓储区仓储条件要求 提出了对温湿度进行定期检测的管理要求（夏天中午、冬天半夜）第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。新增 对高活性的物料或产品、包装材
27、料的特殊管理要求，强调对上述物品的安全防护，需增设防盗、防丢失安全贮存的要求。第六十条接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。新增 考虑物料和产品的接受和发运操作，避免外来污染物对生产区域的污染和保护物料和产品的需要，增加对接受、发运区域布局和装置提出专门要求。第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。新增 根据防止处于待验状态物
28、料、不合格、退货或召回产品的误用，需采取合理的贮存控制要求，确保这些特殊状态下的物料和产品的安全存放，增设单独隔离区或隔离存放的控制要求。对于采取其他方法进行控制，也提出了原则性的要求 替代方法可以采用货位质量控制、隔离网（绳）等方式。保证产品安全，防止意外，不合格品管理应该比合格品管理更严格。第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。提出设置独立的取样区的要求，比便于不同生产规模、生产设施的企业灵活设置。独立的物料取样间有助于防止物料在取样过程中发生的污染、交叉污染和差错等风险的发生。如果在生产
29、和质量检验操作区进行取样，需要专门的污染、交叉污染和差错等风险防范的相关操作规程。隔离操作技术第四节质量控制区 实验室设施时开展质量控制检测的必要条件；实验室的设计应确保其适用于预定的用途，实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的区域勇于样品处置、留样、稳定性考察样品的存放以及记录保存。第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。明确实验室设置的基本原则。关于微生物限度、无菌检验、阳性检测等实验室的设置要求参照药典相关的规定 第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样
30、品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。提出对实验室设计的目标，明确实验室最基本的功能需求项目。第六十五条必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。进一步明确根据实际需要，设置合理的仪器工作环境控制。如：天平室如：天平室 设计：天平室最好设置在一楼，更防震，对精设计：天平室最好设置在一楼，更防震，对精确度高的天平室要有缓冲。确度高的天平室要有缓冲。使用：必须专用，并制订使用：必须专用，并制订SOP，规定每次最多进，规定每次最多进入的人数及天平不用时的状态。入的人数及天平不用时的状态。校验：天平的校验与文件的一致性，砝码的放校验：天平的校验
31、与文件的一致性，砝码的放置位置；校验人员的资质及确认。置位置；校验人员的资质及确认。第六十六条处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。规范制药企业对生物或放射性等特殊物品的管理的要求，强调实验室相关设施、装置应符合国家有关要求。第六十七条实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。提出设置独立空气处理设施及动物的专用通道的要求。第四节 辅助区 辅助区域的设置有利于工艺操作的实施和满足员工的个人需求，必须提供相适应的辅助空间。药品生产常见的辅助区域：产品和物料的检测设备的空间、维修车间、缓冲间、员工休息是等。第四节辅助区 辅助区域的设置有利于工艺操作的实施和满足员工的个人需求，必须提供相适应的辅助空间。药品生产常见的辅助区域：产品和物料的检测设备的空间、维修车间、缓冲间、员工休息是等。第七十条维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。考虑制药企业维修操作的需要，规范其设置的基本原则要求。不妥之处，请多指教！多谢！
