1、的综合治疗方案的综合治疗方案全球哮喘全球哮喘防治创议防治创议GINAGINA变应性鼻变应性鼻炎及对哮炎及对哮喘的影响喘的影响 ARIAARIA过敏性疾病的有效治疗过敏性疾病的有效治疗The proportions of episode-The proportions of episode-free days in the free days in the fluticasonefluticasone group and the placebo group group and the placebo group were 96 percent and 89 were 96 percent and
2、 89 percent during the last two percent during the last two months of the treatment months of the treatment period;and 84 percent and 87 period;and 84 percent and 87 percent during the last two percent during the last two months of the observation months of the observation。Guilbert TW,Morgan WJ,et a
3、l.Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma.N Engl J Med.2006 May 11;354(19):1985-97.对症用药的局限性对症用药的局限性结论：对尘螨过敏的哮喘儿童进行结论：对尘螨过敏的哮喘儿童进行4 45 5年舌下含服治疗终止年舌下含服治疗终止后继续观察后继续观察4 45 5年，发现舌下含服疗效持久存在。年，发现舌下含服疗效持久存在。皮下注射是一种传统的给药方式，使用至今已有近百皮下注射是一种传统的给药方式，使用至今已有近百年历史，疗效已经得到确认年历史
4、，疗效已经得到确认 1987 1987年，年，美国变态反应、哮喘和免疫学学会美国变态反应、哮喘和免疫学学会(AAAAI)AAAAI)发表了一份完整的分析报告，其中包括了从发表了一份完整的分析报告，其中包括了从1945198419451984年年间的间的4646例死亡病例，例死亡病例，3030例有足够的可供分析的数据。这例有足够的可供分析的数据。这3030例中的例中的6 6例是由皮试而导致的，而另例是由皮试而导致的，而另2424例是由例是由免疫治疗免疫治疗引起的。这些病例的平均年龄是引起的。这些病例的平均年龄是3333岁。岁。Sublingual Immunotherapy:Past,prese
5、nt,paradigmfor the future?A review of the literatureOtolaryngologyHead and Neck Surgery(2007)136,S1-S20 1986年，英国药物安全委员会报告了26例自1957年以来与免疫治疗有关的死亡病例，这份报告强调了由于急性哮喘而导致死亡的重要性。英国将SCIT定为会引发严重不良反应，高风险的治疗方式，报道的系统性不良反应率为0.05-2.9%，致命反应率为：两百万分之一！临床耳鼻咽喉科杂志2005年9月第19卷第1 7期两百八十万分之一！1993年Reid等报道了19851989年期间15例因免疫治疗和
6、2例因皮肤试验发生的死亡事件，并发现以上大多数死亡病例都伴有中重度哮喘，因此认为中重度哮喘是免疫治疗和皮肤试验中具有独立危险因素。研究中出现致死性不良反应的概率：临床耳鼻咽喉科杂志2005年9月第19卷第1 7期 早期研究早期研究SCITSCIT不良反应发生率不良反应发生率偏高偏高 。但是但是HURSTHURST等研究显示，等研究显示，1,144,0001,144,000次注射系统性不次注射系统性不良反应发生率为良反应发生率为0.005%0.005%，虽然发生率较低，但是还是虽然发生率较低，但是还是有发生严重不良反应甚至是死亡的危险。有发生严重不良反应甚至是死亡的危险。SLITSLIT由于安全
7、性高渐渐得到关注。由于安全性高渐渐得到关注。Sublingual Immunotherapy:Past,present,paradigmfor the future?A review of the literatureOtolaryngologyHead and Neck Surgery(2007)136,S1-S20 2例患者在使用花粉SCIT后出现了严重系统性不良反应，停止了SCIT。2位患者都随后转向更安全的SLIT。SLIT的不良反应安全于SCIT，没有严重不良反应的报道（使用单一标准化变应原，非冲击疗法）。Sublingual immunotherapy has a safer si
8、de effect profile than subcutaneous immunotherapy,with no reported cases of anaphylaxis.Safety of sublingual grass pollen immunotherapy after anaphylaxis.J Laryngol Otol.2008 May 23:1-2.SLIT报道显示其安全性远远高于SCIT，绝大多数SLIT安全性文献报道显示没有严重不良反应和威胁生命的不良反应。绝大多数反应只是轻微的，具有自限性的反应，只有少数需要使用症状控制药物和剂量调整。没有出现有关SLIT死亡的报道。
9、The safety of sublingual-swallow immunotherapy:an analysis of published studies.Clin Exp Allergy 2005;35:565-71.1999年 DI Rienzo报道，268例患儿（2-15岁）经过3个月到7个月的随访发现，96000次用药没有出现明显的副反应，3%患者出现过不良反应，不良反应发生率为0.0083%，出现7例系统性反应包括胃肠道反应、眼痒和鼻炎,在没有经过治疗后缓解了，没有威胁生命的系统性不良反应发生。Sublingual Immunotherapy:Past,present,parad
10、igmfor the future?A review of the literatureOtolaryngologyHead and Neck Surgery(2007)136,S1-S20 2001年Andre通过8个双盲安慰剂对照临床试验显示，没有严重不良反应发生，治疗组在胃肠道和口部症状发生率高于对照组，从脱落上看，690例患者（包括218例儿童）31例脱落，安慰剂脱落11例，治疗20例，没有统计差异。总的看来，儿童和成人之间不良反应和脱落相似。Sublingual Immunotherapy:Past,present,paradigmfor the future?A review of
11、 the literatureOtolaryngologyHead and Neck Surgery(2007)136,S1-S20 由于早期的研究表明由于早期的研究表明SCITSCIT会增加威胁生命的哮喘的发会增加威胁生命的哮喘的发生，所以哮喘患者使用生，所以哮喘患者使用SITSIT成为关注的问题，研究在哮喘成为关注的问题，研究在哮喘患者使用患者使用SLITSLIT安全性非常重要。安全性非常重要。PAJNO PAJNO研究表明，研究表明，344344例例5-125-12岁的哮喘患儿使用岁的哮喘患儿使用SLITSLIT至至少少3737个月，大约个月，大约10%10%出现副反应，主要出现在递增期
12、，大出现副反应，主要出现在递增期，大多数反应表现为疲劳和头痛，占出现反应患儿的多数反应表现为疲劳和头痛，占出现反应患儿的4.4%4.4%，没，没有明显证据表明与免疫治疗直接有关。有明显证据表明与免疫治疗直接有关。除了头痛和疲劳，其他不良反应发生率为除了头痛和疲劳，其他不良反应发生率为0.015%0.015%，仅，仅有有2 2例患者（例患者（0.88%0.88%）出现喘息症状（）出现喘息症状（1 1例轻度例轻度1 1例中度），例中度），没有严重不良反应发生，没有严重不良反应发生，证实了证实了SLITSLIT的在哮喘患者使用中的安全性。的在哮喘患者使用中的安全性。Sublingual Immuno
13、therapy:Past,present,paradigmfor the future?A review of the literatureOtolaryngologyHead and Neck Surgery(2007)136,S1-S20 在在5 5岁以下低龄儿童中使用岁以下低龄儿童中使用SLITSLIT也是大家关注的焦点，也是大家关注的焦点，AgostinisAgostinis 研究显示研究显示 3636例例2323个月个月-3-3岁岁1010个月的哮喘和个月的哮喘和鼻炎患儿使用鼻炎患儿使用SLITSLIT，2 2例出现胃肠道反应，发生率为例出现胃肠道反应，发生率为0.0071%0.00
14、71%，1 1例轻微，另例轻微，另1 1例中度在剂量调整后得到控制。此研究显示在例中度在剂量调整后得到控制。此研究显示在5 5岁以下儿童中使用岁以下儿童中使用SLITSLIT的安全性。的安全性。Sublingual Immunotherapy:Past,present,paradigmfor the future?A review of the literatureOtolaryngologyHead and Neck Surgery(2007)136,S1-S20Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:173-7：由于由于SLITSLIT的高安全性和使用剂
15、量范围较广，国外开始的高安全性和使用剂量范围较广，国外开始使用使用SLITSLIT冲击疗法，很短时间内完成递增达到维持，文献冲击疗法，很短时间内完成递增达到维持，文献报道使用冲击疗法（报道使用冲击疗法（RUSHRUSH）SLITSLIT的安全性也得到了肯定，的安全性也得到了肯定，研究者甚至提出假设：研究者甚至提出假设：没有必要没有必要是用是用缓慢递增过程缓慢递增过程甚甚至至递增期可以省略递增期可以省略等。等。Gidaro GB,Marcucci F,Sensi L,Incorvaia C,Frati F,Ciprandi G.The safety of sublingual-swallow i
16、mmunotherapy:an analysis of published studies.Clin Exp Allergy 2005;35:565-71.20062006首次报道首次报道SLITSLIT出现过出现过：1 1例是使用例是使用。1 1例是使用标准化的乳胶变应原制剂进行例是使用标准化的乳胶变应原制剂进行SLITSLIT出现出现，引起了全世界研究和关注引起了全世界研究和关注 混合种类混合种类：0.5ml0.5ml链格孢属真菌（链格孢属真菌（1 1：20W/V20W/V），），1.0ml1.0ml标准猫毛（标准猫毛（10000BAU/ml10000BAU/ml），），0.5ml0.5m
17、l狗上皮（狗上皮（1 1：10W/V10W/V），），0.25ml0.25ml标准草混合液（标准草混合液（10000BAU/ml10000BAU/ml），），1.0ml1.0ml豚草混合液（豚草混合液（1 1：20W/V20W/V），），0.5ml0.5ml普通杂草混合液（普通杂草混合液（1 1：20W/V20W/V），合并），合并3.7ml3.7ml生理盐水。生理盐水。Dunsky EH,Goldstein MF,Dvorin DJ,Belecanech GA.Anaphylaxis to sublingual immunotherapy.Allergy 2006;61:1235.第二天舌下
18、含服6滴变应原几分钟后，两手出现皮疹，在服用抗组胺药物后得到控制，询问医师后建议继续使用.第三天再次舌下含服6滴变应原后手、腿出现皮疹，在最严重的时候，出现呼吸、行动困难，头昏眼花等症状。在这次后，患者停止了舌下脱敏治疗。Dunsky EH,Goldstein MF,Dvorin DJ,Belecanech GA.Anaphylaxis to sublingual immunotherapy.Allergy 2006;61:1235.3636岁的妇女使用乳胶进行舌下脱敏，选用冲击疗法。岁的妇女使用乳胶进行舌下脱敏，选用冲击疗法。在在4 4天内达到最大剂量，舌下含服天内达到最大剂量，舌下含服25
19、25滴滴*500g/ml500g/ml最高剂最高剂量和浓度量和浓度2020分钟后出现皮疹，同时伴随哮喘发作，出现分钟后出现皮疹，同时伴随哮喘发作，出现过敏性休克！过敏性休克！About 20 min after the maximum scheduled dose,the patient showed cutaneous rash and spreading urticaria followed at once by an asthma attack and a serious condition of anaphylactic shock with required treatment in
20、 emergency roomAntico A,Pagani M,Crema A.Anaphylaxis by latex sublingual immunotherapy.Allergy 2006;61:1236-7.The casehere reported confirms that rare possibility.For this reason most allergists deem that rush SLIT can be practised without hazards,leading within days to a reduction symptoms Azienda
21、Ospedaliera CAzienda Ospedaliera C 虽然仅仅报道了虽然仅仅报道了1 1例例SLITSLIT休克，但是它否定了休克，但是它否定了SLITSLIT即使采用冲击疗法甚至即使采用冲击疗法甚至省略递增过程等也是安全的假设；同时也说明了在一省略递增过程等也是安全的假设；同时也说明了在一定范围内不良反应才无剂量依赖关系。定范围内不良反应才无剂量依赖关系。SLIT SLIT的安全性立即成了关注的热点。的安全性立即成了关注的热点。出现过敏性休克后，出现过敏性休克后，Azienda Ospedaliera CAzienda Ospedaliera C将冲击将冲击疗法改为普通的疗法
22、改为普通的渐进递增疗法渐进递增疗法 (usual)，舌下脱敏。发现患者最大耐受剂量为舌下脱敏。发现患者最大耐受剂量为 2 2滴滴 *500g/ml500g/ml，在在2020个月个月SLITSLIT后，患者皮肤点刺试验表明敏感性明显减低，后，患者皮肤点刺试验表明敏感性明显减低，同时耐受剂量增加为同时耐受剂量增加为。在出现过敏性休克后，使用更安全在出现过敏性休克后，使用更安全，2 2年后同样可以脱敏成功。年后同样可以脱敏成功。Antico A,Pagani M,Crema A.Priming-like effect and successful desensitization after ana
23、phylactic shock by latex sublingual immunotherapy.Eur Ann Allergy Clin Immunol.2007 Oct;39(8):259-61.采用问卷方式作19741995年回顾性调查，发函给使用SMU-Df免疫治疗的医院和医师，问卷评估问卷评估1974199519741995年用皮下注射粉尘螨变应原使用年用皮下注射粉尘螨变应原使用:846342例次中发生142例次全身性不良反应，总发生率为0.0168%，其中全身性荨麻疹、哮喘大发作、血管神经性水肿血管神经性水肿和过敏过敏性休克性休克的发生例次分别为69例次、65例次、6例次和2例次
24、，其发生率依次为0.0082%、0.0077%、0.0007%0.0007%和0.0002%(0.0002%(百万分之七百万分之七和百万分之二和百万分之二)。尘螨变应原诊断和免疫治疗哮喘与鼻炎安全性分析，中国寄生虫学与寄生虫病杂志1999；17(5)：2744276 皮试皮试时发生不良反应共有时发生不良反应共有1818例次，免疫治疗剂量例次，免疫治疗剂量递增期递增期最最多为多为9696例例次，剂量次，剂量维持期维持期1414例次，不详例次，不详l4l4例次例次，在剂量递增期在剂量递增期9696例次中有例次中有3 3例次例次（即即3 3%）发生在第一次注射时。发生在第一次注射时。出现全身性不良反
25、应的时间：出现全身性不良反应的时间：全身性不良反应在注射后全身性不良反应在注射后3030mimin n内出现的有内出现的有3232例次，例次，1h1h与与2h2h各各6 6例次。后期反应例次。后期反应3h3h48h48h为为8888例次例次。由此可见强调病员注射后由此可见强调病员注射后在门诊室留察在门诊室留察3030mimin n是有必要的是有必要的,以防即刻反应出现。后期反应以防即刻反应出现。后期反应3h3h-48h48h诱发哮喘大发作的机率最高。诱发哮喘大发作的机率最高。尘螨变应原诊断和免疫治疗哮喘与鼻炎安全性分析，中国寄生虫学与寄生虫病杂志1999；17(5)：2744276不良反应的原
26、因分析不良反应的原因分析：反馈反馈4141例例次全身性不良反应发生的原因归纳如次全身性不良反应发生的原因归纳如下：哮喘发作期注射诱发下：哮喘发作期注射诱发2222例次、注射浓度过大差错例次、注射浓度过大差错1414例次、注射剂量过大例次、注射剂量过大(1(1：5 000 w5 000 wv l m1)v l m1)差错差错3 3例次、肌肉注射差错例次、肌肉注射差错1 1例例次和间断治疗时间过长未减次和间断治疗时间过长未减量量1 1例次。例次。虽然虽然皮下注射皮下注射休克发生率极小，但仍然应该提休克发生率极小，但仍然应该提高警惕高警惕尘螨变应原诊断和免疫治疗哮喘与鼻炎安全性分析，中国寄生虫学与寄
27、生虫病杂志1999；17(5)：2744276 SLIT安全性分析安全性分析 2007年10月中华儿科杂志发表了舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎的临床评价。评估舌下特异性免疫治疗药物“粉尘螨滴剂”治疗儿童过敏性哮喘和鼻炎的疗效和安全性 采用随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的研究方法，将278例年龄4-18岁粉尘螨过敏的哮喘和（或）鼻炎患儿随机分为治疗组 （139例）和安慰剂组（139例），分别给与舌下含服“粉尘螨滴剂”和安慰剂，治疗第2，3，4，6，10，14，18，22周进行随访，治疗25周结束疗效和安全性观察。曹兰芳，陆权，顾洪亮等，舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变
28、应性鼻炎的临床评价，中华儿科杂志20074510：736-741 SLIT安全性分析安全性分析10103 32 25 50 0252550507575100100可能有关有关不 不良 良反 反应 应发 发生 生率 率 畅迪畅迪安慰剂安慰剂 临床试验期间278例患儿共有60人发生不良事件，共计99例次，其中试验组33人，计55例次，对照组27人，计44例次，但两组差别无统计学意义(P0.05)99例次不良事件中与研究药物有关及可能有关的20例（试验组12例，对照组8例），主要表现为局部皮疹；有4例（试验组3例，对照组1例）因不良事件退出 治疗组不良反应发生率为曹兰芳，陆权，顾洪亮等，舌下含服粉尘
29、螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎的临床评价，中华儿科杂志20074510：736-741临床安全性体会临床安全性体会l我院哮喘防治中心与丹麦爱尔开公司合作引进了：我院哮喘防治中心与丹麦爱尔开公司合作引进了：“安脱达安脱达”螨标准化变应原，于螨标准化变应原，于2005年年4月至今共月至今共入组患儿入组患儿其中男其中男14例、女例、女9例。共有例。共有7人发生不良人发生不良事件。总注射事件。总注射384例次。例次。l发生全身不良反应发生全身不良反应l哮喘症状发作哮喘症状发作3例次、胸闷例次、胸闷6例次、荨麻疹例次、荨麻疹1例次、湿疹例次、湿疹鼻痒加重鼻痒加重1例次，无发生全身严重不良反应事件。
30、例次，无发生全身严重不良反应事件。l发生局部不良反应发生局部不良反应l注射部位局部红晕注射部位局部红晕15例次，范围例次，范围35cm。l 哮喘症状发作哮喘症状发作3 3例次，均为轻度哮喘发作，其中例次，均为轻度哮喘发作，其中2 2例例是发生在剂量递增期，其中是发生在剂量递增期，其中1 1例在注射第一瓶第一次剂例在注射第一瓶第一次剂量量2020分钟后，出现胸闷哮喘发作。分钟后，出现胸闷哮喘发作。3 3例患儿经万托林雾例患儿经万托林雾化后哮喘症状均缓解，家长因担忧不良反应而停止化后哮喘症状均缓解，家长因担忧不良反应而停止SITSIT。l 在免疫治疗过程中，因各种原因脱落患儿在免疫治疗过程中，因各
31、种原因脱落患儿1515例，其例，其中中2 2例到香港就读，在香港继续免疫治疗外，终止治疗例到香港就读，在香港继续免疫治疗外，终止治疗人数为人数为1313例，占总治疗人数的例，占总治疗人数的56.5%56.5%。l 脱落的原因调查分析脱落的原因调查分析:7:7例担心不良反应，例担心不良反应，2 2例外地例外地患儿因交通不便，患儿因交通不便，2 2例患儿因不接受注射，例患儿因不接受注射，2 2例治疗费例治疗费用过高。用过高。我院哮喘防治中心于我院哮喘防治中心于20072007年年1010月开始使用月开始使用“粉尘螨滴剂粉尘螨滴剂”（浙江我武生物科技有限公司提供）进行舌下特异性免（浙江我武生物科技有
32、限公司提供）进行舌下特异性免疫治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎入选病例疫治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎入选病例6262例例，男，男3636例，女例，女1818例。治疗期间无一例严重不良反应发生。例。治疗期间无一例严重不良反应发生。全身不良反应全身不良反应 2 2例占例占3.2%,3.2%,其中其中1 1例在服用第例在服用第4 4瓶时，瓶时，出现哮喘轻度发出现哮喘轻度发作作，使用万托林气雾剂吸入后咳喘缓解。，使用万托林气雾剂吸入后咳喘缓解。1 1例表现局部例表现局部皮疹及胃部不适。皮疹及胃部不适。局部不良反应局部不良反应 舌下感觉麻、痒舌下感觉麻、痒1 1例，占例，占1.61.6。1 1例患儿在增
33、加浓度时，出现轻度哮喘发作，我例患儿在增加浓度时，出现轻度哮喘发作，我们采取逐渐增加滴数方法，先用们采取逐渐增加滴数方法，先用4 4号号1 1滴服用滴服用1 1周后再周后再增加到增加到2 2滴，渐增至滴，渐增至3 3滴服用，患儿未出现哮喘发作。滴服用，患儿未出现哮喘发作。1 1例出现胃部不适，经改在晚上临睡前服用患儿例出现胃部不适，经改在晚上临睡前服用患儿症状消失，并采取逐渐增加滴数方法，待皮疹消退症状消失，并采取逐渐增加滴数方法，待皮疹消退后再维持用药。后再维持用药。对对1 1例局部感觉麻、痒患儿，将一次剂量分次例局部感觉麻、痒患儿，将一次剂量分次滴入，另加少量凉开水含服。滴入，另加少量凉开水含服。谢谢 谢谢
