1、 药品注册生产现场检查药品注册生产现场检查 王 立 新 2017年12月21日 主要内容主要内容?注册现场检查要点?检查要点?检查中的注意点?常见问题?案例分析?药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。?药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。?产品的生命周期始于产品研发，经技术转移、药品注册生产现场检查，然后到商业化生产。?药品注册生产现场检查是对产品研发情
2、况的评估，也是对产品商业化生产的各生产环节能力的评估。注册生产现场检查的程序注册生产现场检查的程序?检查前准备?首次会议?现场检查?末次会议 做好检查前的准备（申请单位）做好检查前的准备（申请单位）?撰写产品研制、注册生产检查前工作汇报?生产安排情况?注册现场检查为动态生产检查，申请生产单位应在检查期间安排申请检查品种的批量生产 做好检查前的准备（检查组）做好检查前的准备（检查组）?预备会?了解检查组各成员的专业背景和工作特点?落实现场检查具体安排及检查员分工?认真研究检查方案?了解检查要求和重点（需要落实的重点问题）?告知书附件中的生产工艺 生产工艺信息表?熟悉、研究申请药品的特性 产品研制
3、、注册生产检查前工作汇报产品研制、注册生产检查前工作汇报 1、申请产品的研发历程、注册申报过程，包括生产工艺研发的详细情况，以及是否有补充申请等情况 2、接受注册生产现场检查准备工作情况 3、人员培训情况 4、原辅料等物料检验及物料供应商的情况 5、生产线的设备、设施与该产品生产需求情况，批量确定以及生产规模情况，与其它品种共线生产及风险评估的情况 6、生产工艺验证，包括设备能力、批量、清洁验证情况 7、中间品、成品质量控制和检验情况，是否有委托检验等情 8、产品稳定性考察情况 9、检查品种现场生产安排情况 10、质量体系运行情况，GMP执行情况，上次GMP认证缺陷整改情况?首次会议由组长主持
4、?检查组长宣读检查要求、注意事项、廉政承诺书?企业负责人宣读廉政承诺书?企业汇报产品研制、注册生产检查前工作汇报 及生产安排情况?检查组针对汇报情况进行提问 首次会议首次会议?首末次会议的参会人员名单（需注明学历专业及职务）?生产设备清单?实验室检验设备、仪器清单?原辅料及供应商清单?验证批次、现场生产批次生产及库存情况一览表?生产排产时间表 现场检查现场检查?检查组应按照预定的检查方案实施检查?通过现场观察、面谈、提问、查阅文件等方式进行现场检查?必要时可采取有针对性的抽样检验方法，由岗位操作人员或检查员进行检查现场简单试验。?检查组为证实现场情况，可采用复印、录音、摄影、摄像等方式进行现场
5、取证，以保证其证据的真实性。复印的证据资料需注明“与原件一致，页数和份数”，由具有一定资质的企业代表签字并加盖骑缝章。末次会议末次会议?由检查组组长代表检查组向被检查企业反馈检查发现的情况和问题。?如企业对检查发现的问题有异议，可作适当解释和说明，检查组应进一步核实。?进一步核对所取得证据材料以确保能支持检查结论，并经得起行政诉讼或责任追究，证据不足的应补充充分。药品注册生产现场检查判定原则药品注册生产现场检查判定原则?生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，检查结论判定为“通过”；?发现真实性问题或与核定的/申报的生产
6、工艺不相符的，检查结论判定为“不通过”。?真实性问题?注册申报生产?批量生产验证过程?生产批量?批生产记录?检验数据?其他相关数据?与核定的/申报的生产工艺不相符的?相关生产活动表明生产工艺不可行?不具备生产条件?制剂所用的原料药和关键/主要辅料的种类、用量与申报/核定的处方不一致?原料药的工艺路线、步骤、所用溶剂种类等与申报/核定的工艺不一致?中药的提取工艺路线与申报/核定的工艺不一致?第一百五十四条第一百五十四条 有下列情形之一的，国家食品药品有下列情形之一的，国家食品药品监督管理局不予批准：监督管理局不予批准：（一）不同申请人提交的研究资料、数据相同或者雷同，且无正当理由的；（二）在注册
7、过程中发现申报资料不真实，申请人不能证明其申报资料真实的；（三）研究项目设计和实施不能支持对其申请药品的安全性、有效性、质量可控性进行评价的；（四）申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的；（五）未能在规定的时限内补充资料的；（六）原料药来源不符合规定的；（七）生产现场检查或者样品检验结果不符合规定的；（八）法律法规规定的不应当批准的其他情形。注册生产现场检查要点注册生产现场检查要点 检查依据检查依据?药品注册管理办法?药品注册现场核查管理规定?药品生产质量管理规范（2010年修订）及附录?中国药典?告知书附件中的生产工艺?申请资料中的生产工艺信息表?告知书/生产工艺信
8、息表?注册申报资料、CDE发补资料?工艺规程?临床试验样品?验证批次样品?现场检查动态生产批?技术转移样品（工艺技术转移/检验方法技术转移）?技术转移的内容?生产工艺（中控项目）?原辅料和成品标准?检验方法?其它与产品质量相关联的技术、知识 药品注册生产现场检查要点药品注册生产现场检查要点?机构和人员?厂房与设施、设备?原辅料和包装材料?样品批量生产过程?质量控制实验室 机构与人员机构与人员 检查要点检查要点?企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。?参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。?
9、样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品 GMP培训，并有培训记录。检查中的注意点检查中的注意点?查看组织机构图，与技术转移过程中的要求适应?依据生产技术转移流程、生产技术转移方案（报告），查看：?质量管理部门及人员的职责，履行职责的情况?生产管理部门及人员的职责，履行职责的情况?查看人员培训情况及效果?培训记录，检查品种所需的相关培训?现场观察、提问-对检查品种的物料管理、样品生产及质量检验操作的掌握情况 常见问题常见问题?检查品种批量生产过程和质量管理未纳入质量管理体系?未制定生产技术转移相关管理文件，未明确生产、质量管理部门和人员在技术转移过程中的职责?操作
10、人员对工艺规程中有关要求掌握不熟练，操作步骤不熟悉 厂房与设施、设备厂房与设施、设备 检查要点检查要点?生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。?生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。?如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估,并能有效防止交叉污染。?为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。?如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）（安装/运行/性能确认）。检查中的注意点检查中的注意点?药品生产许可证-生产范围?根据检查品种生产工艺规程和质量标准，检
11、查现有的生产条件与检查品种的批量生产要求的匹配性：?检查品种的生产环境符合性?生产批量与设备生产能力的匹配性?检查品种的关键工艺参数控制范围与设备确认的参数运行范围内之间的匹配性?现有的仓储条件与检查品种以及所涉及物料的贮存条件的匹配性 检查中的注意点?对多品种共用厂房、生产设施设备的可行性?评估过程中是否综合考虑了产品的特性：产品的药理、毒理、适应证、处方成分、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等，是否考虑了产品的工艺和预定用途等因素?是否有相应的可行性评估报告 常见问题常见问题?生产批量过小，与设备的生产能力不匹配?设备不能在检查品种关键工艺参数控制范围内使用?公用设施不能满足品种的需要?
12、模具配备不全?仓储条件不符合检查品种所涉及的物料贮存条件?缺共线生产的可行性评估报告?共线生产的可行性评估过于简单，或评估不充分 原辅料和包装材料原辅料和包装材料 检查要点检查要点?生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。?上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。?是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。?是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。检查中的注意点检查中的注意点?检查品种所涉及的原辅料、包装材料是否纳入物料管理体系?购入、储存、发放、使用管理制度?合
13、格供应商清单?物料代码?经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的使用?物料来源、级别、质量标准?是否发生变更 检查中的注意点检查中的注意点?原辅料的标识：?指定的物料名称和企业内部的物料代码?企业接收时设定的批号?物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）?有效期或复验期?取样?取样区的空气洁净度级别应不低于被取样物料的生产环境?-内酰胺类、性激素类药品、高活性、高毒性、高致敏性药品等特殊性质的药品的物料或产品取样设施,是否符合GMP的生产设施要求 常见问题常见问题?原辅料生产商与经销商混淆?变更、新增包装材料供应商?研发批次、验证批次物料供应商不同?原料药所用物料级别发生变更?原料药起
14、始物料的来源发生变更?辅料的供应商发生变更?检查品种所涉及的物料无物料代码 样品批量生产过程样品批量生产过程 检查要点（检查要点（1）?是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。?是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。?清洁方法是否经验证。?生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。检查要点（检查要点（2）?批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容:?产品名称、规格、生产批号；?生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；?重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；?每一
15、原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；?所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；?中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名；?不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算；?特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准。?批检验报告单。检查要点（检查要点（3）?关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致。?已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合。?样品生产使用物料量、库存量与总量是否吻合。检查中的注意点检查中的注意点?核定的处方工艺、工艺规程、批生产记录对比检查?工艺规程生产处方与标准
16、处方的一致性?工艺验证中关键工艺参数控制及记录数据，中间体的控制?查看三批验证样品的批生产记录，工艺运行以及偏差及处理情况?与验证批进行对比，检查动态生产批的关键参数控制情况、中间体控制情况?生产操作人员的现场操作 常见问题（常见问题（1）?现场检查动态批生产与验证批所用设备不同?工艺规程未按照批量进行制定?工艺规程制定过于简单，不具操作性?工艺规程、批生产记录操作内容不一致?生产工艺参数控制范围发生变化 常见问题（常见问题（2）?3批工艺验证样品批生产记录中关键参数、中间体控制具体数据记录不全?3批工艺验证参数控制、中间体控制、中间体得率非常相近或相同，但动态检查批与 3批验证的参数控制、中
17、间体控制、中间体得率差异较大?清洁验证不规范，有的流于形式?验证设备与检查品种生产设备不一致?允许残留限值设定不合理，无关联性?分析方法灵敏度差 质量控制实验室质量控制实验室 检查要点检查要点?是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质。?检验仪器、设备是否经检定合格，各仪器是否有使用记录。?是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定。?质量控制部门是否具有与样品相关的文件：?与核定标准一致的质量标准；?取样规程和记录；?检验操作规程和记录；?检验方法验证记录。?是否按规定留样并进行稳定性考察。检查中的注意点（检查中的注意点（1）?检查品种所涉及的原辅料、包装材料、中间体、成品的质
18、量标准?检验仪器设备?对照品?内控标准?委托检验?建立委托检验的管理程序?委托检验合同?委托方与受托方之间的技术转移?检验报告中予以说明委托检验 检查中的注意点（检查中的注意点（2）?留样、稳定性考察?留样记录?稳定性考察记录?稳定性考察条件?稳定性考察实验记录?稳定性试验各项指标是否发生显著变化 常见问题常见问题?检验方法转移不成功?检验操作不规范?稳定性试验所用的设备未进行确认?稳定性试验条件不符合规定?稳定性试验所用样品数量不吻合，或者数量不足?稳定性考察的考察时间点未按照试验方案规定的时间点进行?稳定性试验未关注性状的变化 案例分析案例分析 小结小结?生产现场检查所涉及活动与资料的真实性?生产批量与其实际生产条件和能力的匹配性?批量生产和质量控制过程与核定的处方、工艺、原辅料和直接接触药品的包装材料来源、质量标准的一致性?设备、工艺验证数据对关键工艺参数的支持性?避免交叉污染时的可行性（包括清洁方法效果验证数据）?生产过程药品GMP符合性 谢谢大家！谢谢大家！有不当之处，请批评指正！
