1、解读慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导多本CKD-MBD指南可能并不完全符合我国国情20032006200820062009KDOQI/KDOQI/美国美国CSN/加拿大CARI/澳大利亚JSDT/日本KDIGO/KDIGO/全球全球作为作为CKD-MBDCKD-MBD指南的里程碑，指南的里程碑，KDOQIKDOQI和和KDIGOKDIGO至今仍被最广泛至今仍被最广泛使用使用;然而，然而，各国制定临床指导意见时，仍应充分考虑到当地特殊的情况各国制定临床指导意见时，仍应充分考虑到当地特殊的情况1 1。1.Manns BJ,Hodsman A,Zimmerman DL,et al.Am J Kidn
2、ey Dis.2010 May;55(5):800-12.我国2013年颁布的CKD-MBD诊治指导是对先前指南的补足KDIGOKDOQI09年后研究中国研究及情况慢性肾脏病慢性肾脏病矿物质与骨异常矿物质与骨异常诊治指导诊治指导449篇参考文献国内近40名专家意见指导内容 CKD-MBD的定义 CKD-MBD的评估 CKD-MBD的防治CKD-MBD钙、磷、PTH或维生素D代谢异常骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度的异常血管或其他软组织钙化慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）：是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以上一项或多项表现 CKD-MBD的定义指导内容
3、 CKD-MBD的定义 CKD-MBD的评估 CKD-MBD的防治CKD-MBDCKD-MBD是慢性肾脏病进展是慢性肾脏病进展不可避免不可避免的结果的结果 矿物质代谢异常发生在CKD早期2；起初通过PTH、FGF23大量分泌维持钙磷稳定2,4；然而随着GFR下降，该平衡被打破，CKD3期开始，血磷升高1,3；高磷血症是发展至终末期和接受透析治高磷血症是发展至终末期和接受透析治疗的患者不可避免的结果，并且通常伴疗的患者不可避免的结果，并且通常伴随继发性甲旁亢和肾性骨病随继发性甲旁亢和肾性骨病2 2 1.Martinez I,et al.Am J Kidney Dis.1997;29:496-50
4、2.2.Coladonato JA.J Am Soc Nephrol.2005 Nov;16 Suppl 2:S107-14.3.Craver L,et al.Nephrol Dial Transplant.2007;22(4):1171-1176 4.John GB,Cheng CY,Kuro-o M.Am J Kidney Dis.2011 Jul;58(1):127-34.我国目前我国目前CKD-MBDCKD-MBD管理存在诸多问题管理存在诸多问题疾病知晓率低CKD-MBD相关指标缺乏早期和动态监测检测手段不够健全，方法不统一治疗方法、药物剂量、疗程不规范；治疗达标率低疾病知晓率低提示临
5、床评估的不完善疾病知晓率低提示临床评估的不完善颜佳毅等。中华肾脏病杂志2012年1期。慢性肾脏病中、晚期患者矿物质和骨代谢紊乱的知晓率、治疗率和控制率。与ND组比较，aP0.01；与PD组比较，bP0.01上海仁济医院，503例CKD3期以上患者我国对相关指标的检测率仍不理想我国对相关指标的检测率仍不理想42.60%53.70%18.50%00.20.40.625羟维生素D3动脉钙化检测bALP检查率（%）陈晓农等。上海医学2012年9期。改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病矿物质和骨异常指南上海市调查问卷分析。例如：上海54所综合性医院，除钙磷检测外一些指南推荐的常规检测执行率仅约18-54%二
6、级医院相关检查开展情况显著劣于三级医院二级医院相关检查开展情况显著劣于三级医院陈晓农等。上海医学2012年9期。改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病矿物质和骨异常指南上海市调查问卷分析。平均值=4.6 4.8 4.8 4.7 4.9 5.0 5.1 5.2 5.3 5.7 5.5 6.2 （mg/dL）我国透析患者血磷控制情况亟待改善我国透析患者血磷控制情况亟待改善 DOPPS IN CHINADOPPS IN CHINAhttp:/www.dopps.org/annualreport/html/qphosphmgdl_c_mostrec2011.htmYu X,Bieber B,Guidinge
7、r M,et al.NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION,2012,272:500-501.CKD 各期生化指标检测频率Ca和P的检测iPTH的检测ALP的检测25（OH）D的检测CKD1-3期6-12个月根据基线水平和CKD进展情况决定6-12个月根据基线水平和治疗干预措施决定CKD4期3-6个月6-12个月6-12个月（如iPTH升高可增加频率）CKD5(D)期1-3个月3-6个月6-12个月（如iPTH升高可增加频率）需要注意的问题和原则需要注意的问题和原则对于对于CKD 3-5DCKD 3-5D期患者，需根据生化指标的变化趋势以及对期患者，需根据生化指
8、标的变化趋势以及对CKD-MBDCKD-MBD相关相关评估结果评估结果综合考虑而非单个实综合考虑而非单个实验室检测结果来制定治疗决策。验室检测结果来制定治疗决策。对于对于CKD 3-5DCKD 3-5D期患者，建议分别对血清钙和磷的水平进行评估，指导临床治疗期患者，建议分别对血清钙和磷的水平进行评估，指导临床治疗，而，而不以钙磷乘积不以钙磷乘积(CaCaP P)的结果指导临床。的结果指导临床。在在CKD 3-5DCKD 3-5D期患者的实验室检查报告中，临床实验室应该向临床医师提供期患者的实验室检查报告中，临床实验室应该向临床医师提供关于实际关于实际使用的检测方法的使用的检测方法的信息，并报告
9、在操作规范、样本来源（血浆或血清）以及信息，并报告在操作规范、样本来源（血浆或血清）以及样本样本处理细节等方面的任何变更，以协助临床处理细节等方面的任何变更，以协助临床医师对生化检查结果做出合理的医师对生化检查结果做出合理的解读解读。1.骨活检是诊断CKD-MBD的金标准，但由于临床操作困难，对于出现CKD-MBD证据的CKD 3-5期患者，不要求进行常规骨活检。对于出现骨活检指征的患者，有条件的情况下建议行骨活检，以明确诊断2.对于有CKD-MBD证据的CKD3-5期患者，骨密度不能预测CKD3-5期患者发生骨折的风险，也不能预测肾性骨营养不良的类型3.对于CKD3-5期患者，建议使用血清i
10、PTH和碱性磷酸酶来评价骨病严重程度，上述指标的显著上高或降低可以预测骨转化类型；有条件的情况下可检测骨源性胶原代谢转换标记物，来评估骨病的严重程度 CKD-MBD：骨的评估当当CKD3-5DCKD3-5D期患者合并存在血管期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险病风险列为最高级别列为最高级别，并可据此指导，并可据此指导CKD-MBDCKD-MBD患者的管理患者的管理CKD患者血管钙化的评估CTCT仍然是钙化检测金标准仍然是钙化检测金标准MVMVRCALADLAD腰椎侧位腰椎侧位X X光平片钙化积分具有较高参考价值光平片钙化积分具有较高参考价值Bell
11、asi A,Ferramosca E,Muntner P,et al.Kidney Int.2006 Nov;70(9):1623-8.X光平片通过Kauppila法获得超声评价瓣膜钙化的地位得到提升超声评价瓣膜钙化的地位得到提升主动脉瓣或者二尖瓣钙化可以简单的通过超声心动图检测，无需行量化。主动脉瓣或者二尖瓣钙化可以简单的通过超声心动图检测，无需行量化。P Raggi,A Bellasi,E Ferramosca,et al.Kidney Int.2007;71(8):802-807指导内容 CKD-MBD的定义 CKD-MBD的评估 CKD-MBD的防治Kidney Int Suppl.2
12、009(113):S1-130.Fukagawa M,Yokoyama K,Koiwa F,et al.Therapeutic Apheresis and Dialysis.2013;17(3):247-288.中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。2013年刘志红，李贵森。肾脏病与透析肾移植杂志，第22卷第6期2013年纠正矿物质代谢异常实现靶器官损害的防治优先降低高磷血症，维持正常血钙控制继发性甲状旁腺功能亢进预防和治疗血管钙化CKD-MBD防治的基本原则：通过纠正矿物质代谢异常，防治靶器官损害高磷血症直接介导CKD-MBD病程的各个环节Tonelli M,Pannu N,Ma
13、nns B.N Engl J Med.2010 Apr 8;362(14):1312-24.Shanahan CM,Crouthamel MH,Kapustin A,et al.Circ Res.2011 Sep 2;109(6):697-711.钙磷代谢异常贯穿整个钙磷代谢异常贯穿整个CKD-MBDCKD-MBD病程病程纠正钙磷代谢异常是CKD-MBD治疗的中心环节血磷作为血磷作为始动因素始动因素多途径促进血管钙化多途径促进血管钙化高磷血症通过以下途径促进血管钙化进展：1.使具有收缩性的VSMC转化成成骨样细胞，并通过Na-P协调转运蛋白使VSMA细胞基质矿物质化；2.介导VSMC细胞凋亡3
14、.抑制单核/巨噬细胞分化为破骨样细胞4.升高FGF235.减少Klotho蛋白的表达1.Kendrick J,Chonchol M.Am J Kidney Dis.2011 Nov;58(5):826-34.2.Tonelli M,Pannu N,Manns B.N Engl J Med.2010 Apr 8;362(14):1312-24.3.Sharon M.Moe,Neal X.Chen.Circulation Research.2004;95:560-567几乎所有透析患者均伴随高磷血症283%的透析患者存在冠状动脉钙化3CKD分期血磷*血钙*CKD3-4期实验室指标正常范围实验室指标
15、正常范围CKD5(D)期3.5-5.5 mg/dL实验室指标正常范围*，血磷实验室指标正常范围：2.5-4.5mg/dL；血磷浓度单位转换：mmol/L=mg/dL 0.32*，血钙实验室指标正常范围：8.5-10mg/dL；血钙浓度单位转换：mmol/L=mg/dL 0.25 积极控制患者血磷、血钙在目标范围是CKD-MBD管理第一步1.CKD 3-5期非透析患者的最佳PTH水平尚不清楚。需要对这些患者iPTH水平进行早期监测和动态评估2.CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超过正常上限，建议首先评估是否存在高首先评估是否存在高磷血症磷血症、低钙血症和维生素D缺乏，在积极控制可调节因素
16、的基础上，如果iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D及其类似物治疗3.建议CKD5期患者的iPTH水平维持于正常值上限2-9倍4.CKD 3-5D期合并药物治疗无效的伴严重甲状旁腺功能亢进患者，建议行甲状旁腺切除术在钙磷达标的基础上进行PTH管理1.Kidney Int Suppl.2009(113):S1-130.2.Fukagawa M,Yokoyama K,Koiwa F,et al.Therapeutic Apheresis and Dialysis.2013;17(3):247-288.高磷血症管理应严格遵循3“D”原则饮食控制(Diet)透析治疗(Dialys
17、is)药物治疗(Drug)建议选择磷吸收率低、磷/蛋白质比值低的食物，限制摄入含有大量磷酸盐添加剂的食物血磷超过正常范围，建议首先限制饮食磷摄入(8001000mg/d)对于CKD 5D期HD患者，可以增加透析频率地清除血磷钙离子浓度为1.25-1.5mmol/L透析液降低透析后高钙血症，允许患者服用更大剂量的活性维生素D及其类似物和含钙磷结合剂，减少无动力骨病，但有刺激iPTH 水平增加和增加透析中低血压的可能在能使用含钙磷结合剂的情况下，可考虑优先使用含钙磷结合剂建议当禁忌使用含钙磷结合剂，或需要限制含钙磷结合剂剂量时，非含钙磷结合剂应作为降磷治疗的药物选择蛋白摄入受限，即使血磷水平降低，
18、患者死亡率仍然较高Shinaberger CS,Greenland S,Kopple JD,et al.Am J Clin Nutr.2008 Dec;88(6):1511-8.一项前瞻性队列研究纳入30075维持性透析患者，随访3年，旨在探究纳入阶段6个月内的nPNA变化情况与长期死亡风险的关系。为了评估血磷和nPNA对死亡风险的联合效应，将每个患者基线6个月时的血磷和nPNA的变化情况利用百分位法分组，每个患者的两个指标分别根据其变化量从低到高获得排名得分（ranking score）（0.01-0.99），因此两指标得分之和为0.02到1.98。结果显示，若血磷和nPNA同时降低，患者死
19、亡风险反而升高；提示，通过限制蛋白饮食来实现血磷管理带来的风险可能会抵消降磷带来的获益。限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益除夜间透析，其他透析方式均无法保持磷平衡21.Pennick M,Poole L,Dennis K,et al.Ren Fail.2012;34(3):263-70.2.Kuhlmann MK.Blood Purif.2010;29(2):137-44.根据KDOQI推荐的透析患者蛋白摄入量(1.2g/kg)计算：正常蛋白质摄入体重70kg的透析患者每周可经肠道吸收4200mg的磷酸盐1传统透析无法保障充分除磷1004410044例新透析患者，倾向性校正分组后进行多因素校正
20、，例新透析患者，倾向性校正分组后进行多因素校正，9090天内使用磷结合剂的患者死亡风险显著降低天内使用磷结合剂的患者死亡风险显著降低25%25%HR=0.75;95%CI 0.66-0.87;P9.5mg/dL的血透患者比例Sharon等人对以往研究的回顾发现透析患者钙化比例为54-100%，平均83%DOPPS in China中iPTH300pg/ml 静脉骨化三醇以4.5ug/周剂量持续6个月治疗，iPTH300pg/ml 静脉骨化三醇以4ug/周剂量持续6个月治疗，iPTH300pg/ml 静脉骨化三醇持续6个月治疗，但iPTH降幅不足基线的70%转换为帕立骨化醇治疗帕立骨化醇的选择1
21、.Int Urol Nephrol(2014)46:11451151骨异常的药物治疗目前主要为SHPT和低骨量的纠正活性维生素D使用注意过度使用活性维生素D及其类似物可使PTH过度抑制，可能导致低转化型骨病的发生。使用过程中需严密监测血钙、血磷、iPTH 及钙磷乘积水平。若发生高磷血症，首先应当积极降磷，建议活性维生素D及其类似物减量或停用。若发生高钙血症，建议活性维生素D及其类似物减量或停用。若iPTH水平低于正常值上限的2倍时，建议活性维生素D及其类似物减量或停用。CKD 5D期患者口服活性维生素D及其类似物时，应在夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药。CKD-MBD管理是通过纠正矿物质代谢异常实现靶器官损害防治 矿物质代谢各项指标不是独立个体，需综合考虑，避免顾此失彼 血磷管理是CKD-MBD管理的中心环节，应优先于PTH进行干预 合理的药物选择是避免CKD-MBD进一步发展的关键总结总结
