1、第1页，共124页。第四章 固体制剂第2页，共124页。第一节片剂崩解（裂碎成小颗粒）药物从小颗粒中溶出胃肠液中的药物溶液药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环分布于各个组织器官发挥治疗作用第3页，共124页。对于片剂和多数固体剂型（如散剂、胶囊剂等）来说，下述NoyesWhitney方程可说明剂型中药物溶出的规律。NoyesWhitney方程的形式是：dC/dt=kSCs （4-1）式中：dC/dt溶出速度；k溶出速度常数；S溶出质点暴露于介质的表面积；Cs药物的溶解度。第4页，共124页。可采用药物微粉化的方法来增加表面积S，从而加快药物的溶出速度。制备研磨混合物 制成固体分散物：吸附于“载体”后
2、压片 第5页，共124页。第二节散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服，其分类有如下三种方法：按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。第6页，共124页。散剂具有以下一些特点：粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；贮存、运输、携带比较方便；制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。第7页，共124页。散剂的制备物料前处理粉碎过筛混合分剂量质量检查包装储存第8页，共124页。粉碎与过筛（1）研钵
3、 一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，（2）球磨机 在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。第9页，共124页。（3）流能磨（Fluid-energy mills）流能磨系利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。由于粉碎过程中高压气流（170 kPa2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量，第10页，共124页。混合与分剂量 组分的比例 组
4、分的密度 性质相同、密度基本一致的二种药粉容易混匀，但若密度差异较大时，应将密度小（质轻）者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）者，这样可避免密度小者浮于上面或飞扬，密度大沉于底部而不易混匀。组分的吸附性与带电性 因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂第11页，共124页。含液体或易吸湿性的组分 散剂中若含有这类组分，应在混合前采取相应措施，方能混合均匀。.如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），则可用等摩尔无水物代替；b.若是吸湿性很强的药物（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；c.若组分因混合引起
5、吸湿，则不应混合，可分别包装。第12页，共124页。含可形成低共熔混合物的组分 将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称做低共熔现象。第13页，共124页。二、散剂的质量要求（一）均匀度 取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。（二）水分 取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过9.0%。（三）装量差异 第14页，共124页。（四）吸湿性当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和水蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称为吸湿。药物的这种吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示，即先求出药物在
6、不同湿度下的（平衡）吸湿量，再以吸湿量对相对湿度作图，即可绘出吸湿平衡曲线第15页，共124页。第16页，共124页。图4-2非水溶性药物（或辅料）的吸湿平衡曲线1-合成硅酸铝 2-淀粉 3-硅酸镁 4-天然硅酸铝 5-氧化镁 6-白陶土 7-滑石 第17页，共124页。如图4-1、图4-2，它们分别表示了水溶性、非水溶性药物（或辅料）的吸湿平衡曲线。水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度（Critical relative humidity，CRH），水溶性药物均有固定的CRH值第18页
7、，共124页。几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：“混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，即 CRHABCRHACRHB，而与各组分的比例无关”。此即所谓 Elder假说，它不适用于有相互作用或有共同离子影响的药物。第19页，共124页。测定CRH有如下意义：CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；控制生产、贮藏的环境条件，应将生产以及贮藏环境的相对湿度控制在药物CRH值以下以防止吸湿；为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。第20页，共124页。非水溶性药物吸湿平衡曲线变化缓慢，无特定的CRH值，仅是药粉表面吸附水蒸气所致，所以水不溶性药物组成的
8、混合物料的吸湿量具有加和性。第21页，共124页。第三节胶囊剂（Capsules）系指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂，构成上述空心硬质胶囊壳或弹性软质胶囊壳的材料（以下简称囊材）都是明胶、甘油、水以及其它的药用材料，但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。第22页，共124页。硬胶囊剂（Hard capsules）是将一定量的药物（或药材提取物）及适当的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中而制成。软胶囊剂（Soft capsules）是将一定量的药物（或药材提取物）溶于适当辅料中，再用压制法（或滴制法）使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中
9、。肠溶胶囊剂（Enteric capsules）它实际上就是硬胶囊剂或软胶囊剂中的一种，只是在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理，所以它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释放出活性成份，达到一种肠溶的效果，故而称为肠溶胶囊剂。第23页，共124页。胶囊剂具有如下一些特点 能掩盖药物不良嗅味、提高稳定性：药物的生物利用度较高：可弥补其它固体剂型的不足：可延缓药物的释放和定位释药：若填充的药物是水溶液或稀乙醇溶液，会使囊壁溶化；若填充风化性药物，可使囊壁软化；若填充吸湿性很强的药物，可使囊壁脆裂。由于胶囊壳溶化后，局部药量很大，因此易溶性的刺激性药物也不宜制成胶囊剂 第24页，共124
10、页。1 空胶囊的组成 明胶是空胶囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的（由酸水解制得的明胶称为A型明胶，等电点pH79；由碱水解制得的明胶称为B型明胶，等电点pH4.75.2），以骨骼为原料制得的骨明胶，质地坚硬，性脆且透明度差；以猪皮为原料制得的猪皮明胶，富有可塑性，透明度很好。为兼顾囊壳的强度和塑性，采用骨、皮混合胶较为理想第25页，共124页。为增加韧性与可塑性，一般加入增塑剂如甘油、山梨醇、CMCNa、HPC、油酸酰胺磺酸钠等；为减小流动性、增加胶冻力，可加入增稠剂琼脂等；对光敏感药物，可加遮光剂二氧化钛（2%3%）；为美观和便于识别，加食用色素等着色剂；为防止霉变，可加防腐剂尼泊金
11、等。第26页，共124页。空胶囊制备工艺溶胶蘸胶（制坯）干燥拔壳切割整理，一般由自动化生产线完成，生产环境洁净度应达1000O级，温度1025，相对湿度35%45%。为了以便识别，空胶囊壳上还可用食用油墨印字。第27页，共124页。空胶囊号数0 1 2 3 4 5容积（ml）0.75 0.55 0.40 0.30 0.25 0.15第28页，共124页。硬胶囊剂的制备工艺1.物料的处理与填充 若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求，即可直接填充，但多数药物由于流动性差等方面的原因，均需加一定的稀释剂、润滑剂等辅料才能形成满足填充（或临床用药）的要求。一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纤维素、
12、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、HPC等改善物料的流动性或避免分层。也可加入辅料制成颗粒后进行填充 第29页，共124页。（一）软胶囊剂的组成与质量控制 软胶囊的囊壳是由明胶、增塑剂、水三者所构成的，其重量比例通常是，干明胶：干增塑剂：水=1：0.40.6：1（常用的增塑剂有甘油、山梨醇或二者的混合物）。软胶囊的囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊剂的特点，也是该剂型成立的基础由于在软胶囊的制备中以及在放置过程中仅仅是水分的损失第30页，共124页。l所包药物与附加剂对软胶囊剂质量的影响 由于软质囊材以明胶为主，因此对蛋白质性质无影响的药物和附加剂均可填充，如各种油类和液体药物、药物溶液、混悬液
13、和固体物。但应注意：液体药物若含水5%或为水溶性、挥发性、小分子有机物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材软化或溶解；醛可使明胶变性，因此，均不宜制成软胶囊。液态药物pH以2.57.5为宜，否则易使明胶水解或变性，导致泄漏或影响崩解和溶出，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。第31页，共124页。2所包药物为混悬液时对胶囊大小的影响 软胶囊剂多为固体药物粉末混悬在油性或非油性（PEG400等）液体介质中包制而成为便于成型，一般要求尽可能小一些。为求得适宜的软胶囊大小，可用“基质吸附率”（base adsorption）来计算，即1g固体药物制成（填充软胶囊用）的混悬液时所需液体基质的克数，可按下式计
14、算之：基质吸附率=基质重量/固体重量。第32页，共124页。（二）1 滴制法 滴制法由具双层喷头的滴丸机（见图4-4）完成。以明胶为主的软质囊材（一般称为胶液）与被包药液，分别在双层喷头的外层与内层以不同速度喷出，使定量的胶液将定量的药液包裹后，滴入与胶液不相混溶的冷却液中，由于表面张力作用使之形成球形，并逐渐冷却、凝固成软胶囊，如常见的鱼肝油胶丸等。滴制中，胶液、药液的温度、喷头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量，应通过实验考查筛选的适宜的工艺技术条件。第33页，共124页。软胶囊(胶丸)滴制法生产过程示意第34页，共124页。1 压制法 压制法是将胶液制成厚薄均匀的胶
15、片，再将药液置于两个胶片之间，用钢板模或旋转模压制软胶囊的一种方法，目前生产上主要采用旋转模压法，旋转模压法制囊机及模压过程参见图4-5（模具的形状可为椭圆形、球形或其它形状）。第35页，共124页。自动旋转轧囊机旋转模压示意图第36页，共124页。四、胶囊剂的质量要求（一）外观（二）水分 硬胶囊剂内容物的水分，除另有规定外，不得超过9.0%。（三）装量差异（四）崩解度与溶出度 第37页，共124页。五、包装储存对质量的影响及实例一般来说，高温、高湿（相对湿度60%）对胶囊剂可产生不良的影响，不仅会使胶囊吸湿、软化、变粘、膨胀、内容物结团，而且会造成微生物滋生。因此，必须选择适当的包装容器与贮
16、藏条件。一般应选用密封性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装，在 25、相对湿度 60%的干燥阴凉处，密闭贮藏。第38页，共124页。第四节（一）片剂的概念和特点片剂（Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如：长胶囊形、三角形等）。第39页，共124页。从上述片剂的概念中可以明显的看出片剂的特点：第一，片剂是将药物粉末（或颗粒）加压而制得的一种密度较高、体积较小的固体制剂，其运输、贮存及携带、应用都比较方便，这正是片剂突出的特点之一；第二，片剂生产的机械化、自动化程度较高，因而产品的
17、性状稳定，剂量准确，成本及售价都较低；第三，如下所述，可以制成不同类型的各种片剂，例如：分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片及口含片等，也可以制成两种或两种以上药物的复方片剂，从而满足临床医疗或预防的不同需要。第40页，共124页。（二）片剂的分类l普遍压制片（Compressed tablets）普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的、未包衣的普通片剂（与下述的包衣片相对而言，亦称其为素片或片芯），如磺胺嘧啶片、复方乙酰水杨酸片等，片重一般为0.1 g0.5g，服用时以水送下，经胃肠道吸收而发挥其治疗作用。第41页，共124页。2 包衣片（Coated tablets）包衣片是在
18、上述普遍压制片的外表面包上一层衣膜的片剂，（1）糖衣片（Sugar coated tablets）（2）薄膜衣片（Film coated tablets）（3）肠溶衣片（Enteric coated tablets）第42页，共124页。3 泡腾片（Effervescent tablets）泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。2 咀嚼片（Chewable tablets）4 咀嚼片是在口中嚼碎后再咽下去的片剂，5 多层片（Multilayer tablets）多层片是指由两层或多层构成的片剂，一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料，第43页，共124页。6 分散片（Dispersibl
19、e tablets）分散片是遇水迅速崩解并均匀分散的片剂（在211的水中3分钟即可崩解分散并通过180m孔径的筛网），7 舌下片（Sublingual tablets）舌下片是指专用于舌下或颊腔的片剂，药物通过口腔粘膜的快速吸收而发挥速效作用。8 口含片（Buccal tablets）口含片是指含在口腔内缓缓溶解而发挥治疗作用的片剂，可在局部产生较高的药物浓度从而发挥较好的治疗作用，第44页，共124页。9 植入片（Implant tablets）植入片是指埋植到人体皮下缓缓溶解、吸收的片剂，一般长度不大于8mm的圆柱体，灭菌后单片避菌包装；10溶液片（Solution tablets）溶液片
20、是指临用前加水溶解成药物溶液后而使用的片剂11缓释片（Sustained release tablets）或控释片（Controlled release tablets）缓释片（或控释片）是指能够延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂第45页，共124页。（三）片剂的质量要求根据药典附录“制剂通则”的规定，对片剂的质量要求从总体上看主要有以下几个方面：硬度适中；色泽均匀，外观光洁；符合重量差异的要求，含量准确；符合崩解度或溶出度的要求；小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，应符合含量均匀度的要求；符合有关卫生学的要求。第46页，共124页。二、片剂的常用辅料（一）稀释剂（Diluents）稀释剂
21、（或称为填充剂，Fil1ers）的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。第47页，共124页。1淀粉 比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定，2 糖粉 糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，3 糊精 糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为（C6H10O5）nXH2O，其水溶物约为
22、80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。第48页，共124页。4 乳糖 乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，但因价格较贵，在国内应用的不多。5 可压性淀粉 亦称为预胶化淀粉（Pregelatinized starch），是新型的药用辅料，英、美、日及中国药典皆已收载，我国于1988年研制成功，现已大量供应市场。本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。若用于粉末直接压片时，硬脂酸镁的用量不可超过0.5%，以免产生软化效应。第49页，共124页。6 微晶纤维素微晶纤维素（Microcrystall
23、ine cellulose，MCC）是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大有硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径约不同有若干规格。片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。第50页，共124页。7 无机盐类 主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）
24、的吸收有干扰，此时不宜使用。第51页，共124页。8 甘露醇 甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用 第52页，共124页。（二）粘合剂（Adhesives）某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂（moistening agents）；药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。第53页，共124页。1 蒸馏水 蒸馏水是一种湿润剂。2 乙醇 乙醇也是一种湿润剂。可
25、用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。第54页，共124页。3 淀粉浆 淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。冲浆是将淀粉混悬于少量（11.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。
26、第55页，共124页。4 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na）用作粘合剂的浓度一般为1%-2%，其粘性较强，常用于可压性较差的药物，但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。第56页，共124页。5 羟丙基纤维素羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%77.5%（其羟丙基含量为刚7%19%的低取代物称为低取代羟丙基纤维素，即L-HPC，见崩解剂）本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。第57页，共124页。6 甲基纤维素和乙基纤维素 甲 基
27、纤 维 素 和 乙 基 纤 维 素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分别是纤维素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%33.0%或乙氧基44.0%51.0%。甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用。第58页，共124页。乙基纤维素不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大，可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。目前，常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。第59页，共124页。7 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素（Hyd
28、roxypropylmethyl cellulose，HPMC）是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为粘性溶液,故亦常用其2%5%的溶液作为粘合剂使用。制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5l/3的热水（8090）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。第60页，共124页。8 其它粘合剂 5%20%的明胶溶液，50%70%的蔗糖溶液，3%5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液第61页，共124页。（三）崩解剂（Disintegrants）崩解剂是使片剂在胃
29、肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。第62页，共124页。干淀粉干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，但对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。第63页，共124页。在生产中，一般采用外加法、内加法或“
30、内外加法”来达到预期的崩解效果。所谓外加法压片之前加入到干颗粒中，因此，片剂的崩解将发生在颗粒之间；内加法就是在制粒过程中加入一定量的淀粉，因此，片剂的崩解将发生在颗粒内部。内加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的“内外加法”，可以使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果，通常外加崩解剂量占崩解剂总量的25%50%，内加崩解剂量占崩解剂总量的75%50%（崩解剂总量一般为片重的5%20%）。第64页，共124页。羧甲基淀粉钠羧甲基淀粉钠（Carboxymethyl starch sodium，CMS-Na）是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著，吸水后可膨胀至原
31、体积的300倍（有时出现轻微的胶粘作用），是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%6%（国外产品的商品名为“Primojel”）。第65页，共124页。低取代羟丙基纤维素低取代羟丙基纤维素（LHPC）这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500%700%（取代基占10%15%时）崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2%5%。第66页，共124页。交联聚乙烯比咯烷酮交联聚乙烯比咯烷酮（Cross-linked polyvinyl pyrrolidone，亦称交联PVP）是白色、流动性良好的粉末
32、；在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越，已为英美等国药典所收载，国产品现已研制成功。第67页，共124页。交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellose sodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧基为钠盐型），由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。第68页，共124页。泡腾崩解剂泡腾崩解剂（Effervescent disintegrants）是专用于泡腾片的特殊崩解
33、剂，最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。遇水时，上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效 第69页，共124页。（四）润滑剂（Lubricants在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称，其中：助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；抗粘剂（Antiadherent）是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用第70页
34、，共124页。l硬脂酸镁硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。用量一般为0.1%1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。本品不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。第71页，共124页。2微粉硅胶微粉硅胶（Aerosil）为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%0.3%，但因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。第72页，共124页。滑石粉 滑石粉主要作为助流剂使用，它可将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间的摩擦力、改
35、善颗粒流动往的目的但应注意：由于压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相分离，常用量一般为0.1%3%，最多不要超过5%。第73页，共124页。氢化植物油本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷）。第74页，共124页。聚乙二醇类与月挂醇硫酸镁二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液；后者为目前正在开发的新型水溶性润滑剂。第75页，共124页。三、片剂的制备为了掌握片剂的各种制
36、备方法，必须了解片剂制备的两个重要前提条件，即：用于压片的物料（颗粒或粉末）应该具有良好的流动性和良好的可压性。这种可压性实际上就是指物料在受压过程中可塑性的大小，可塑性大即可压性好，亦即易于成型，在适度的压力下，即可压成硬度符合要求的片剂；第76页，共124页。其次，除了可压性的要求外，在片剂的生产中还要求物料具有良好的流动性，因此说，良好的流动性和可压性是制备片剂的两个重要前提条件。为了满足这两个前提条件，产生了不同的制备方法。第77页，共124页。（一）第78页，共124页。制软材将处方量的主药和辅料粉碎并混合均匀后，置于混合机内，加入适量的润湿剂或粘合剂，搅拌均匀，制成松、软、粘、湿度
37、适宜的软材。粘合剂的用量与原料的理化性质及粘合剂本身的粘度皆有关。即：轻握成团，轻压即散。第79页，共124页。制湿颗粒最简单、最直观的办法，就是将软材用手工或机械挤压通过筛网，例如：用摇摆式颗粒机，即可制得湿颗粒 第80页，共124页。图4-7 颗粒机示意图(a)螺旋挤压式制粒机 1.外壳 2.螺杆 3.挤压滚筒 4.筛筒(b)旋转挤压式制粒机 1.筛圈 2.补强圈 3.挤压辊子 4.湿料(c)摇摆式制粒机 1.料斗 2.柱状辊 3.转子 4.筛网第81页，共124页。“一步制粒法”“一步制粒法”物料的混合、粘结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。显然，这种方法生产效率较高制得的颗粒大小均
38、匀，外观圆整，流动性好，压成的片剂质量也很好。第82页，共124页。图第83页，共124页。湿颗粒的干燥（1）箱式干燥法 是将湿颗粒平铺于干燥盘内（薄厚应适度，一般不超过10cm），然后置于搁板上。热空气以水平方向通过最上层湿颗粒的表面，（2）流化床干燥法 这种方法与流化制粒的工作原理相同，但流化室底部筛网上放置的是待干燥的湿颗粒，这些湿颗粒在强热空气的吹动下，上下翻腾，处于流化状态（沸腾状态），并与热气流实现最充分的接触，从而得到迅速的干燥 第84页，共124页。整粒与混合在上述的干燥过程中，某些颗粒可能发生一般采用过筛的办法整粒，所用筛网要比制粒时的筛网稍细一些；整粒完成后，向颗粒中加入润
39、滑剂（外加的崩解剂亦在此时加入），然后置于混合简内进行“总混”。第85页，共124页。如果处方中有挥发油类物质，可先从干颗粒内筛出适量细粉，吸收挥发油，然后再与干颗粒混匀；如果处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可先制成不含药的空白干颗粒，然后加入主药（为了保证混合均匀常将主药溶于乙醇喷洒在干颗粒上，密封贮放数小时后压片），这种方法常称为“空白颗粒法”。第86页，共124页。压片（1）片重的计算 按主药含量计算片重：应对颗粒中主药的实际含量进行测定，然后按照下面的公式 片重=每片含主药量/（标示量颗粒中主药的百分含量（实测值）按干颗粒总重计算片重：在药厂中，已考虑到原料的损耗，（成份复杂
40、、没有含量测定方法的中草药片剂只能按此公式计算）：片重=干颗粒重+压片前加入的辅料量/预定的应压片数第87页，共124页。单冲压片机主要构造示意图第88页，共124页。多冲旋转式压片机工作过程示意图第89页，共124页。（二）干法制片1结晶压片法 某些流动性和可压性均好的结晶性药物，只需适当粉碎、筛分和干燥，再加入适量的崩解剂、润滑剂即可压成片剂，如氯化钾、氯化钠、硫酸亚铁等。第90页，共124页。2 第91页，共124页。（三）片剂的成型及其影响因素片剂成型是一个物理压缩过程。模孔中的颗粒受到上、下冲的挤压后，首先发生相对移动或滑动（例如小颗粒挤入到大颗粒的空隙当中），从而排列得更加紧密合理
41、，然后，颗粒被迫发生塑性或弹性变形，使体积进一步缩小第92页，共124页。同时，亦有部分颗粒破碎而生成大量新的、未被污染（未吸附空气）的颗粒，具有较大的比表面积和表面自由能，因此表现出较强的结合力，加之静电力的作用，终于使原来松散堆积的颗粒固结成具有一定孔隙率的片状物即片剂。发生重新结晶而形成“固体桥”，使众多的相邻颗粒借助于这种“固体桥”而联接起来。第93页，共124页。药物的可压性药物的可压性任何物质都兼有一定的塑性和弹性，若其塑性较大，则称其为可压性好，压缩时主要产生塑性变形，易于固结成型；若弹性较强，则可压性差，即压片时所产生的形变趋向于恢复到原来的形状，致使片剂的结合力减弱或瓦解，发
42、生裂片和松片等现象。这种弹性复原现象可以用弹性复原率定量地加以测定，其计算公式如下：弹性复原率=Ht-Ho/Ho 100%（4-4）式（4-4）中Ht片剂推出模孔后的高度，可用卡尺方便地量出；Ho片剂被加压时的高度，第94页，共124页。2药物的熔点及结晶形态由上述片剂成型理论可知，药物的熔点较低有利于“固体桥”的形成，在其它条件相同时，药物的熔点低，片剂的硬度大（但熔点过低，压片时容易粘冲）；立方晶系的结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成型；鳞片状或计状结晶容易形成层状排列，所以压缩后的药片容易分层裂片，不能直接压片；树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成型，但缺点是流动性极差
43、。第95页，共124页。3粘合剂和润滑剂一般而言，粘合剂的用量意大，片剂愈易成型，但应注意避免硬度过大而造成崩解、溶出的困难；润滑剂在其常用的浓度范围以内，对片剂的成型影响不大，但由于润滑剂往往具有一定的疏水性（如硬脂酸镁），当其用量继续增大时，会过多地覆盖于颗粒的表面，使颗粒间的结合力减弱，造成片剂的硬度降低。第96页，共124页。4水分颗粒中含有适量的水分或结晶水，有利于片剂的成型。而适量的水分在压缩时被挤到颗粒的表面形成薄膜，起到一种润滑作用，使颗粒易于互相靠近，从而片剂易于形成。当压成的药片失水后，发生重结晶现象而在相邻颗粒间架起了“固体桥”，从而使片剂的硬度增大。第97页，共124页
44、。5。压力一般情况下，压力愈大，颗粒间的距离愈近，结合力愈强，压成的片剂硬度也愈大，但当压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小。加压时间的延长有利于片剂成型，并使之硬度增大。第98页，共124页。裂片和顶裂松片粘冲片重差异超限 崩解迟缓 第99页，共124页。崩解机理简介 可溶性成份迅速溶解，形成很多溶蚀性孔洞，致使片剂难以继续维持其片状形式而蚀解溃碎即崩解；“固体桥”溶解，结合力消失，片剂作为一个整体就难以继续存在，从而发生崩解；有些片剂中含有遇水可产生气体的物质，。这些崩解剂将吸收水分并发生体积膨胀，使片剂的结合力被瓦解，从而发生崩解现象。湿润热 片剂吸水后，其中的成份被湿润产生湿润
45、热，这种湿润热使片剂中的空气膨胀，从而造成片剂的崩解。第100页，共124页。影响崩解的因素 原辅料的可压性 颗粒的硬度 颗粒 压片力 一般情况下，压力愈大，片剂过硬，难以崩解。表面活性剂：第101页，共124页。润滑剂 粘合剂：粘合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，粘合剂的粘度强弱顺序为；动物胶（如明胶）树胶（如阿拉伯胶）糖浆淀粉浆。崩解剂：就目前国内现有的崩解剂品种而言，一般认为低取代羟丙基纤维素（L-HPC）和羧甲基淀粉钠（CMSNa）的崩解效果较好，片剂贮存条件第102页，共124页。溶出超限片剂在规定的时间内未能溶解出规定量的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格，这将使片剂难以发挥
46、其应有的疗效，因为片剂口服后，必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程，其中任何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。第103页，共124页。片剂中的药物含量不均匀（1）混合不均匀（2）可溶性成份在颗粒之间的迁移 第104页，共124页。（2）可溶性成份在颗粒之间的迁移 这是造成片剂含量不均匀的重要原因之一 第105页，共124页。片剂的包衣包衣的目的和种类控制药物在胃肠道的释放部位，控制药物在胃肠道中的释放速度掩盖苦味或不良气味防潮、避光，隔离空气以增加药物的稳定性防止药物的配伍变化改善片剂的外观，第106页，共124页。包衣的种类 糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分为：胃溶型和肠溶型两种。无论包制何
47、种衣膜，都要求片芯具有适当的硬度，以免在包衣过程中破碎或缺损；同时也要求片芯具有适宜的厚度与弧度，以免片剂互相粘连或衣层在边缘部断裂。第107页，共124页。包衣的方法与设备也称为锅包衣法，它是一种最经典而又最常用的包衣方法，其中包括普通锅包衣法（普通滚转包衣法）和改进的埋管包衣法及高效包衣锅法 第108页，共124页。第109页，共124页。图4-18 高效包衣锅 第110页，共124页。悬浮包衣法第111页，共124页。包衣的材料与工序 1糖衣包隔离层 其目的是为了形成一层不透水的屏障，防止糖浆中的水分浸入片芯。可供选用的包衣材料有：10%的玉米沅乙醇溶液、15%20%的虫胶乙醇溶液、10
48、%的邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）乙醇溶液以及10%15%的明胶浆或30%35%的阿拉伯胶浆一般包3层5层。第112页，共124页。包粉衣层 为了尽快消除片剂的棱角，多采用交替加入糖浆和滑石粉的办法，在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层。操作时一般采用高浓度的糖浆（重复以上操作15次l8次，直到片剂的棱角消失。第113页，共124页。包糖衣层 粉衣层的片子表面比较粗糙、疏松，因此应再包糖衣层使其表面光滑平整、细腻坚实。操作要点是加入稍稀的糖浆，逐次减少用量（湿润片面即可），在低温（40）下缓缓吹风干燥，一般约包制10层15层。第114页，共124页。包有色糖衣层 包有色糖衣层与上述包糖衣层的工序
49、完全相同，目的是为了片剂的美观和便于识别，区别仅在于在糖浆中添加了食用色素。每次加入的有色糖浆中色素的浓度应由浅到深，以免产生花斑，一般约需包制8层15层。第115页，共124页。打光 其目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。一般用四川产的米心蜡，常称为川蜡；用前需精制，即加热至80100熔化后过10O目筛，去除悬浮杂质，并掺入2%的硅油混匀，冷却后刨成80目的细粉使用，每万片约用3 kg5kg。第116页，共124页。薄膜衣薄膜衣的材料主要分为胃溶型、肠溶型和水不溶型三大类:胃溶型（1）胃溶型 即在胃中能溶解的一些高分子材料，适用于一般的片剂薄膜包衣 羟丙基甲基纤维素（HPMC）羟丙基纤维
50、素（HPC）丙烯酸树脂VI号 本品是丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物 聚乙烯吡咯烷酮（PVP）第117页，共124页。肠溶型 邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP）邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）苯乙烯马来酸共聚（StyMA）丙烯酸树脂（甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物Eudragit L）:肠溶型号 肠溶型号 肠溶型号 第118页，共124页。水不溶型乙基纤维素 醋酸纤维素 第119页，共124页。五、片剂的质量检查（一）外观性状（二）片重差异（三）硬度和脆碎度（四）崩解度（五）溶出度或释放度（六）含量均匀度 第120页，共124页。第五节 颗 粒 剂颗粒剂的概念
