1、第二章 药物合成中常见反应Page 2一、卤化反应 Halogenation Reaction：分子中形成C-X的反应n 特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成 其它官能团。n 如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松OCH3COOHOCH2IC OOHOCH2OCCH3C OOHI2/CaOCH3OH/CaCl2OCH3COOKDMFPage 3一、卤化反应 Halogenation Reaction制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物H2NCCCH2OHHOHHNHCOCHCl2氯 霉 素诺 氟 沙 星COOHFC2H5NHNOPage 4卤 化 反 应 的 类 型n 饱和
2、烷烃取代n 不饱和烃加成n 芳香环上的卤取代n 烯丙位、苄位上的卤置换n 醛酮羰基-位的卤置换n 羧酸 羟基的卤置换Page 5不饱和烃加卤素CCCCXXX2F CI Br I F与不饱和烃反应太剧烈与不饱和烃反应太剧烈 CH2=CH2 +Br2 BrCH2CH2Br +CI2 CICH2CH2CI +I2 ICH2CH2I (I2太贵，需用太贵，需用I2时时,用用NaI发生置换反应发生置换反应)Page 6卤素对炔加成得反式二卤烯烃得反式二卤烯烃C-CH3CphC-CH3CphCCphC-CH2OHCBrBrClClCH3Br2LiBrCl2CCIHCH2OHII2Page 7不饱和酸卤内酯
3、反应CH2COOHOOII2/KI/NaHCO3Page 8脂肪烃的卤取代反应HCCH3CHCHBrCHCHClNBSNCS/CH3CH2BrNBSNCSCH2ClCH2CH2CH3CHCH2CH3NBSBrPage 9脂肪烃的卤取代反应NCH3NCH2ClNCH2BrNBSNCS+CH2CH2COOHCHCH2COOHBrNBSPage 10脂肪烃的卤取代反应Ar-CH3Ar-CBr3Ar-COOH3Br2水 解CH3CH3CHBr2CHBr2CHOCHO4Br2/光水解合 成 脂 肪 族 羧 酸合 成 芳 醛Page 11芳烃卤代反应Cl2/FeClCH3+CH3CH3ClCH3ClCH3
4、CH3BrClBr+2molBr2/Fe+Page 12芳烃卤代反应1molBr2/CS2OHOHBr0 COHBrBrBrH2O3Br2H2O2Br22Br2/Bu-NH2-70 COHBrBrOHBrBrOHOHOHPage 13芳烃卤代反应OHOHBrBr2/CS2CH3CH3OHOHCH3Br2CH3BrPage 14二、烃化反应烃化反应 Hydrocarbylation Reaction 烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香 Page 15 n C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚 n C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺n C-C RCH2COC2H5O被烃化物+烃化剂产物Page 16SN1
5、 SN2 亲电取代Page 17n卤代烷：RX 最常用n硫酸酯、磺酸酯 n醇 n烯烃 n环氧烷：发生羟乙基化 nCH2N2：很好的重氮化试剂 Page 18 丁卡因药效为普鲁卡因的10倍 C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因Page 19一）醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 4 烯烃作为烃化剂 5 5 醇作为烃化剂 6 6 其它烃化剂 二 ）酚的O-烃化 1 1 烃化剂 2 2 多元酚的选择性烃化 Page 20n 通式n n Williamson 醚合成方法ROH+B+R
6、 XR-O-R+HROROROH+R XR-O-R+HXBPage 212Page 22H3CCOCH3C2H5H3CABB:(CH3)3COH +C2H5X欲制备：A:(CH3)3CX+C2H5OHPage 23CHOCH2CH2NCH3CH3PhPhABCH-BrPhPhHOCH2CH2NCH3CH3+AXy1产 物CHPhPh+OHBXy1产 物欲制备：ClCH2CH2N(CH3)2Page 24(CH3)2SO4,(C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO 很好 的离去基团SOOOROR1 2CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制 备 方 法:2CH3OHN
7、aClH2ONaOHSO3ClCH3SO3CH3CH3+,：OPage 25注意事项：磺酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染Me2SO4 bp 188 (C2H5)2SO4 96/15mmHg pH=89 遇酸或碱会分解 收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高ROH+(CH3)2SO4NaOH 滴加ROH+NaOH(CH3)2SO4滴 加硫酸酯活性高于磺酸酯防 止 水 解Page 26Ph-CH-CH2OPHCHCH2OCH3OHPH-CHCH2OHOCH3+CH3OH+PhCHCH2OHOCH310%90%PHCHCH2OCH3OH+75%H2
8、SO4CH3ONaref 5href 5h25%Page 27三、1 Aldol缩合缩合（羟醛缩合）（羟醛缩合）定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）Page 281 Aldol缩合缩合 1 1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂）CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25NaOH80OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+Page 291 Aldol缩合缩合 1 1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂）应
9、用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CH2=CHCHOCH2CH3CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CHO2Page 301 Aldol缩合缩合 2 2）不同的醛酮之间的缩合）不同的醛酮之间的缩合卡尼查罗反应：位上无活泼氢的醛类和浓NaOH2RCHO+OH-RCH2OH+RCOO-或KOH（或醇）作用生成醇和酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+3HCHO+(HCOO)2CaCa(OH)2季 戊 四 醇应用Page
10、 312 2 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成-羟基酮羟基酮 机理（关键：如何来制造一个碳负离子）ArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArO2ArCHONaCN/EtOH/H2OpH=78 ArCHOArCHOCNArCHOHCNArCHOCNArCCHONCOHArArCCHOCNHOHArArCCOHOHHArArCCOOHHAr+CN-H2OOH-H2O-
11、CN-H+亲 核 加 成COArHPage 32四、Acylation Reaction n 常用的酰化试剂羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,Page 331 1、氧原子的酰化反应n 是一类形成羧酸酯的反应n 是羧酸的酯化反应n 是羧酸衍生物的醇解反应ROH+RCOLRCOOR+HLPage 341、氧原子的酰化反应n1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂n n 提高收率:n n加快反应速率:(1)提高温度n (2)催化剂(降低活化能)R-OH+RCOOHRCOOR+H2OPage 35OHHOCH3(CH2)3COOH100CH=CH
12、-COOH+CH3OHBF3/Et2OOHOHHOCOOH+C12H25OHTsOHXylene对 甲 苯 磺 酸CH=CH-COOCH3OHOC(CH2)3CH3O+H2OOHOHHOCOOC12H25Page 36n例：镇痛药盐酸哌替啶的合成n例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 NCOOHH3CCH3OH/C6H6/HCl(gas)O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2hNCOOC2H5 HClH3CPage 372、氮原子的酰化反应NO2HONH2HON
13、HHOOFe,HClAcOHPage 38五、重排反应 Rearrangement Reaction n定义:同一分子内部一个原子重排到另一个原子,形成新分子。nA:重排起点原子,B:重排终点原子,W:重排基团AWBABWPage 39R2CR3R1COHR4R5R2CR3R1CR4R5R1CR2CR3R4R5R1CR2CR3R4R5OHH+(-H2O)重 排H2O(-H+)Page 40PhCCCH3PhOH OHCH3PhCCCH3PhOHCH3PhCCCH3PhCH3OPhCCCH3PhOH OAcPhCCPhOCH3PhCH3H2SO4冷 却Ac2O/ZnCl2Page 41六、HCH
14、HHCHOHHCOOCOH氧化数：-3-1+1+3定义定义:狭义：加狭义：加氧氧去氢去氢 广义：电子转移，使广义：电子转移，使C C上电子云降低上电子云降低特点：条件难以控制特点：条件难以控制 实验室和工业上不同实验室和工业上不同,工业上工业上用用O2 Page 421 1 氧化成醛铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化苄位甲基形成醛基GrOOO+OCCOOCH3CH3CrOOOCCH3OCCH3OOCH3CrOOOCCH3OCCH3OO+CHOCOCH3OCOCH3+GrOOOHOHH2OCHOPage 43 二氯铬酰（Etard埃塔埃塔试剂）制备：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸馏除水
15、 CrO3+HClH2SO410GrOOClClbp117Page 44CH3RCHOR+2CrO2Cl2CS2R=H 2-CH3 2-NO2 3-CH3 90%65%50%70%(立体效应使邻位收率低)CH3CH3CHOCH3EtardPage 45硝酸铈铵（Ce(NH4)2(NO2)6）CAN H3CCH3CH3H3CCH3CHOCAN50H3CCH3CH3H3CCH3COOHCAN50（反应在酸性介质中进行，不论有几个甲基，最终只氧化一个反应在酸性介质中进行，不论有几个甲基，最终只氧化一个）Page 462氧化成酸或酮C8H17CrO3/HOAc/H2SO4COOHH3COH3COOCr
16、O3/HOAc(75%)40、2hrPage 47七、还原反应n 催化剂 Ni,Pd,PtAl-Ni+NaOHH2ONa2AlO4+Ni+H21 1、镍为催化剂、镍为催化剂:RNi(RaneyRNi(Raney Ni)(Ni)(活性活性Ni):Ni):Page 482、铂（Pt）为催化剂铂载体铂Na2PtCl6+2HCl+6NaOHPt+2HCOONa+6NaCl+4H2OH2PtCl6+NaBH4PtPtO2Adams(NH4)2PtCl6+4NaNO3PtO2+4NaCl+2NH4Cl+4NO2+O2亚当斯催化剂亚当斯催化剂Page 49n 亚当斯1889年生于美国波士顿，1908年毕业于
17、哈佛大学，曾在柏林费歇尔实验室从事博士后研究工作。这一年的国外学习为他以后一生的事业奠定了基础，使他成长为美国化学界最有代表性的人物之一n 1913年回国后，亚当斯先在哈佛大学任讲师，主要研究课题是有机合成，他合成了许多药物，如丁卡因就是由他首次合成的。还有他合成的催化剂，后来成为实验室中最常用的一种催化剂，人们将其称为亚当斯催化剂。他对具有生理特效的天然产物也一直进行研究，并取得很多成果。此外他还对有机化学理论及美国有机化学工业都作出了很大贡献，他一生发表了405篇文章。n 美国亚当斯化学奖 Roger Adams Award in Organic chemistry 创办时间:1959年.世界最有成就的一些有机化学家、诺贝尔奖金获得者都曾获得过亚当斯奖。如1965年获诺贝尔化学奖金的美国人伍德沃德、1969年获诺贝尔奖金的英国人巴顿等。Page 50a 催化剂：活性高稳定性不易中毒,再生用量NiPd/CPt10%15%被催化物质质量1%5%被催化物质质量0.5%1%被催化物质质量载体：为增大催化剂的表面在催化剂制备中加入的多孔物质Page 51b 氢压收率高压:低压:(磁搅拌)常压:(摆床)400atm4atm1atm(磁搅拌)CCCCCH2CH2H2/Pt1kg/cm2H2/Pt2kg/cm2c 溶剂：EtOH H2OOOAcOH 效果最好Page 52Thanks!
