1、2022年8月15日11时38分1(Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents)P183第第11章章 组胺受体拮抗剂及组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药抗过敏和抗溃疡药 2022年8月15日11时38分2 Histamineu组胺组胺是一种内源性的生物活性物质，作为是一种内源性的生物活性物质，作为重要的化学递质参与多种复杂的生理过程。重要的化学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在互变异构现象，在水溶液中分子存在互变异构现象，在水溶液中80%以以N-H的形式的形式(I)，20%以以N-H的
2、形式（的形式（III)存存在。在。P183HNNNH223514NNHNH223514HNNHNH2IIIIII2022年8月15日11时38分3 组胺存在于组胺存在于外周组织外周组织，也存在于，也存在于外周神经外周神经和和中枢神经中枢神经，本章主要讨论作用于本章主要讨论作用于外周组织和外周神经外周组织和外周神经系统系统。体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形式存在于体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形式存在于肥肥大细胞和嗜碱性粒细胞大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，不具有活性。的颗粒中，不具有活性。组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。组胺受体
3、有组胺受体有H1、H2、H3和和H4等亚型，它们生理作用等亚型，它们生理作用各不相同。各不相同。抗组胺药通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。抗组胺药通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。P1832022年8月15日11时38分4H1受体受体过敏发生机制过敏发生机制P183激活2022年8月15日11时38分5H2受体受体胃酸分泌胃酸分泌 H2受体兴奋时能促进胃酸分泌，还能兴奋心脏，受体兴奋时能促进胃酸分泌，还能兴奋心脏，抑制子宫收缩。抑制子宫收缩。在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰）、乙酰胆碱（胆碱（M）和胃泌素（）和胃泌素（G）受体，当相应的配
4、基）受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。与这些受体作用后，可激活泌酸作用。组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸（环化腺核苷一磷酸，（环化腺核苷一磷酸，cAMP）浓度升高或直接）浓度升高或直接增高增高Ca2+浓度，引发胞内一系列生化和生物物理浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细过程，最后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细胞小管膜上的胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又称质子泵），将酶（又称质子泵），将H+泵出细胞外，分泌胃酸。泵出细胞外，分泌胃酸。P1832022年8月15日11时38分6胃壁细胞的
5、泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图 ATPMRCa2+HCl肥大细胞胃泌素乙酰胆碱组胺抗胆碱药丙谷胺米索前列醇H2受体cAMPPGRGR蛋白激酶H2受体拮抗剂胃壁细胞粘膜保护剂H+/K+-ATP酶质子泵抑制剂制酸剂PGR：前列腺素受体GR：胃泌素受体MR：M胆碱受体：抑制作用腺苷三磷酸腺苷三磷酸 环化腺核苷一磷酸环化腺核苷一磷酸2022年8月15日11时38分7H3受体 H3受体既可抑制组胺的释放和合成，也可调控其他受体既可抑制组胺的释放和合成，也可调控其他神经递质的释放，因此组胺神经递质的释放，因此组胺H3受体有着重要的生理受体有着重要的生理功能，对心
6、功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉功能，对心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉醒、认知和记忆、惊厥抽搐等都有调节作用。醒、认知和记忆、惊厥抽搐等都有调节作用。激动剂类：激动剂类：有着潜在止喘、治疗心肌缺血、止泻或有着潜在止喘、治疗心肌缺血、止泻或减少胃酸分泌作用的药物。减少胃酸分泌作用的药物。拮抗剂类：拮抗剂类：治疗癫痫等中枢神经系统疾病。治疗癫痫等中枢神经系统疾病。P1842022年8月15日11时38分8H4受体受体 H4受体与调节免疫功能有关受体与调节免疫功能有关 作用于作用于H4 受体的小分子化合物目前仅受体的小分子化合物目前仅开始研究，距离开发出治疗药物尚较远。开始研究，距离开发出治
7、疗药物尚较远。P1842022年8月15日11时38分9Histamine H1-Receptor Antagonists and Antiallergic Agents第一节第一节 组胺组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物受体拮抗剂和抗过敏药物P1842022年8月15日11时38分10 u又名吡并生，又名吡并生，在在1933年，法国人在动物试验中年，法国人在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。由此开始了由此开始了H1受体拮抗剂的研究。受体拮抗剂的研究。哌罗克生哌罗克生 Piperoxan OONP1852022年8月15日11时38分
8、11 组胺组胺H1受体拮抗剂可以分为：受体拮抗剂可以分为：一、经典的一、经典的H1受体拮抗剂受体拮抗剂 二、非镇静二、非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂2022年8月15日11时38分12u 80年代以前上市，又称为第一代抗组胺药。年代以前上市，又称为第一代抗组胺药。由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用；另外，枢，产生中枢抑制和镇静的副作用；另外，由于由于H1受体拮抗作用选择性不够强，故常不受体拮抗作用选择性不够强，故常不同程度地呈现出抗肾上腺素、抗同程度地呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。
9、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。一、经典的一、经典的H1受体拮抗剂受体拮抗剂P1852022年8月15日11时38分13u乙二胺类 Ethylenediamines u氨烷基醚类 Aminoalkyl ether analogs u丙胺类 Monoaminopropyl analogs u三环类 Tricyclines Classical H1-Receptor AntagonistsP1852022年8月15日11时38分14乙二胺类乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式NCH2CH2NArCH2ArRR1、乙二胺类、乙二胺类（Ethylenediamines）P1852022
10、年8月15日11时38分15u1943年发现的本类第一个临床应用的抗组年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药；胺药；u 活性高，毒性较低。活性高，毒性较低。CH2NCH2CH2NCH3CH3芬苯扎胺芬苯扎胺PhenbenzamineP1852022年8月15日11时38分16 曲吡那敏曲吡那敏Tripelennamine 西尼二胺西尼二胺Thenyldiamine u曲吡那敏（苯环曲吡那敏（苯环吡啶环）吡啶环）1946年发现，年发现，抗组胺作用强而持久，且副作用较小。抗组胺作用强而持久，且副作用较小。u西尼二胺西尼二胺（苯环（苯环吡啶和噻吩环）吡啶和噻吩环）的活性的活性优于曲吡那敏。优于曲吡那敏
11、。CH2NNCH2CH2NCH3CH3CH2NNCH2CH2NCH3CH3SP1852022年8月15日11时38分17 氯环力嗪氯环力嗪Chlorcyclizine 布克力嗪布克力嗪 Buclizineu 将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。性，而且作用时间较长。CHClNN CH3CHClNN CH2C(CH3)3P185NCH2CH2NArCH2ArRR2022年8月15日11时38分18 u作用强而持久（作用强而持久（24h），具有高效和速效的特点；
12、），具有高效和速效的特点；u无镇静副作用，为非镇静性无镇静副作用，为非镇静性H1受体拮抗剂；受体拮抗剂；u 其分子中引入亲水性基团羧甲氧乙基，为两性化合其分子中引入亲水性基团羧甲氧乙基，为两性化合物，不易穿过血脑屏障，故大大减少了镇静副作用。物，不易穿过血脑屏障，故大大减少了镇静副作用。u左西替利嗪为其左西替利嗪为其左旋体，对左旋体，对H1 受体拮抗活性比右旋受体拮抗活性比右旋体更强，体更强，不良反应更少，为第三代抗组胺药物。不良反应更少，为第三代抗组胺药物。（1987年）年）CHClNN CH2CH2OCH2COOH*西替利嗪西替利嗪 CetirizineP1852022年8月15日11时3
13、8分192、氨烷基醚类、氨烷基醚类NArArCH2CHOArAr乙二胺类的ArCH2(Ar)N-用Ar(Ar)CHO-代替P185乙二胺类乙二胺类2022年8月15日11时38分20u具有较强的具有较强的H1受体拮抗活性，受体拮抗活性，中枢抑制作用显著。中枢抑制作用显著。u有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。痉挛。u有嗜睡和中枢抑制副作用。有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：例如：“白十黑白十黑”片的片的黑片中含有苯海拉明。黑片中含有苯海拉明。（1943年）年）盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明P1852022年8月15日11时38分21CHOCH2C
14、H2NH(CH3)2NNNNOOCH3CH3Clu又名晕海宁、乘晕宁；又名晕海宁、乘晕宁；u为苯海拉明与为苯海拉明与8-氯茶碱氯茶碱（中枢兴奋药中枢兴奋药）形形成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用；成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用；u为常用抗晕动病药。为常用抗晕动病药。茶苯海明茶苯海明P185盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明茶苯海明茶苯海明2022年8月15日11时38分22卡比沙明卡比沙明CarbinoxamineNCHOCH2CH2N(CH3)2Cl*u卡比沙明的抗组胺活性增强，其结构中含有一卡比沙明的抗组胺活性增强，其结构中含有一个手性中心，个手性中心，R（）的活性大于（）的活性大于S（）。（）。P
15、186苯海拉明苯海拉明卡比沙明卡比沙明2022年8月15日11时38分23 u氯马斯汀的结构中含有两个手性碳原子，有四个光氯马斯汀的结构中含有两个手性碳原子，有四个光学异构体，其活性不同，学异构体，其活性不同，RR体和体和RS体的活性强，体的活性强，SR体次之，体次之，SS体的活性最弱。体的活性最弱。u氯马斯汀的氯马斯汀的特点是：起效快、作用强；是氨基醚类特点是：起效快、作用强；是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药。中第一个非镇静性抗组胺药。NCCl*OCH2CH2CH3NH3C*氯马斯汀氯马斯汀 ClemastineP1862022年8月15日11时38分24CHCH2CH2NRRArAr3、
16、丙胺类（Monoaminopropyl analogs）NArArCH2CHArAr置 换为乙二胺类的ArCH2(Ar)N-被Ar(Ar)CH-置换P186NCH2CH2NArCH2ArRR乙二胺类乙二胺类2022年8月15日11时38分25NCHCH2CH2N(CH3)2 非尼拉敏非尼拉敏Pheniramine 氯苯那敏氯苯那敏Chlorpheniramine 溴苯那敏溴苯那敏Brompheniramineu这三个药物的这三个药物的H1受体优映体均为受体优映体均为S（+）体）体u后两者的抗组胺作用强而持久。后两者的抗组胺作用强而持久。NCHCH2CH2N(CH3)2ClNCHCH2CH2N(
17、CH3)2BrP1862022年8月15日11时38分26马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine MaleateNCHCH2CH2N(CH3)2ClHHCOOHCOOH*u化学名为化学名为()-3-(4-氯苯基氯苯基)-N,N-二甲基二甲基-3-(2-吡啶基吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，又名丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔扑尔敏敏，含有一个手性碳原子，优映体为，含有一个手性碳原子，优映体为S(+)，临床以外消旋体供药。临床以外消旋体供药。P1862022年8月15日11时38分27u对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用较小，对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用较小，抗胆碱作用也较弱抗胆碱作用也较
18、弱u适用于日间服用，治疗荨麻疹、过敏性适用于日间服用，治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。鼻炎、结膜炎等。u也用在多种复方制剂和化妆品中。也用在多种复方制剂和化妆品中。马来酸氯苯那敏的药理作用马来酸氯苯那敏的药理作用P1862022年8月15日11时38分28Synthesis of Chlorphenamine MaleateNCHCH2CH2N(CH3)2ClNCHCH2CHClOC2H5OC2H5NCH2ClNNH2CH2Cl.HClP187扑尔敏的逆合成分析扑尔敏的逆合成分析2022年8月15日11时38分29 从从2-甲基吡啶出发，经侧链氯化得甲基吡啶出发，经侧链氯化得2-氯甲基吡啶，
19、氯甲基吡啶，然后与苯胺盐酸盐高温缩合，经然后与苯胺盐酸盐高温缩合，经Sandmeyer反应反应得得2-对氯苄基吡啶；再与溴代乙醛缩二乙醇在氨对氯苄基吡啶；再与溴代乙醛缩二乙醇在氨基钠存在下缩合，得基钠存在下缩合，得3-(对氯苯基对氯苯基)-3-(2-吡啶基吡啶基)丙丙醛缩二乙醇；该缩醛和二甲基甲酰胺先水解生成醛缩二乙醇；该缩醛和二甲基甲酰胺先水解生成醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸经醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸经Leuckart反应反应缩合得氯苯那敏。后两步反应工业上已采用缩合得氯苯那敏。后两步反应工业上已采用“一一锅炒锅炒”方法，由于反应终点易掌握，两步反应连方法，由于反应终点易掌握，两步反应连
20、续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得到本品。到本品。P1872022年8月15日11时38分30扑尔敏的合成NCH3Cl2 Na2CO3 CCl4【氯 化】NCH2ClNH2ClH【缩合 】高温NNH2NaNO2,HClCuCl,HCl【Sandmeyer】NClP1872022年8月15日11时38分31扑尔敏的合成NClBrCH2CHOEtOEtNaNH2C6H5CH3【缩合 】CH2CHOEtOEtNClHCOOHDMFOH2【Leuckart】CH2CH2NClNCH3CH3COOHCOOH【成盐】CH2CH2NClNCH3CH3COOH
21、COOH.P1872022年8月15日11时38分32Sandmeyer反应反应 用用Cu2Cl2或或Cu2Br2在相应的在相应的HX存在下，将芳香重存在下，将芳香重氮盐转化成相应的卤代芳烃。氮盐转化成相应的卤代芳烃。ArNH2NaNO2HXArN2XCu2X2HXArX2022年8月15日11时38分33C-烃化反应烃化反应 烃化试剂用的是烃化试剂用的是BrCH2CHO的缩醛的缩醛形式，即溴代乙醛缩二乙醇，这是为了形式，即溴代乙醛缩二乙醇，这是为了防止防止BrCH2CHO在强碱在强碱NaNH2条件下条件下发生自身羟醛缩合反应。发生自身羟醛缩合反应。2022年8月15日11时38分34NCHC
22、H2CHOClHNCH3CH3NCHCH2CHNClOHCH3CH3加成NCHCH2CHCl脱水HNCH3CH3还原NCHCH2CHClNCH3CH3C OOHHNCHCH2CH2N(CH3)2Cl2022年8月15日11时38分35Leuckart反应反应 在甲酸及其衍生物的存在下，羰基化合物在甲酸及其衍生物的存在下，羰基化合物与氨、胺的还原胺化反应叫与氨、胺的还原胺化反应叫Leuckart反应反应。HCNOCH3CH3HNCH3CH3HCOOH水解+NCHCH2CH2(OC2H5)2ClNCHCH2CHOClC2H5OH水解+2022年8月15日11时38分36 在丙胺链中引入双键，产生顺
23、、反异构体，其活在丙胺链中引入双键，产生顺、反异构体，其活性显著不同（性显著不同（E型的活性高于型的活性高于Z型）。型）。u曲普利啶的活性与氯苯那敏（扑尔敏）相当，曲普利啶的活性与氯苯那敏（扑尔敏）相当，其反式（其反式（E）体比顺式（）体比顺式（Z）体强）体强1000倍。倍。NCH3HN曲普利啶TriprolidineP1872022年8月15日11时38分37阿伐斯汀（Acrivastine）CNCH3CCH2NHCHCHHOOC阿伐斯丁v吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，为两为两性化合物，难以通过血脑屏障，因此无镇静作性化合物，难以通过血脑屏障，因此无镇静
24、作用（为非镇静性抗组胺药）。选择性阻断用（为非镇静性抗组胺药）。选择性阻断H1受体。受体。EZ P187NCH3HN曲普利啶曲普利啶2022年8月15日11时38分384、三环类、三环类（Tricyclines）将乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类将乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类H1受体拮受体拮抗剂的两个芳环通过不同基团抗剂的两个芳环通过不同基团Y在邻位相连，在邻位相连，则构成三环类则构成三环类H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。如当结构通式中的如当结构通式中的X为氮原子，为氮原子，Y为硫原子时，则构成为硫原子时，则构成吩噻嗪类吩噻嗪类H1受体拮抗剂。（回看受体拮抗剂。（回看P95：抗精神病药）：抗精神病药）
25、XNRRXNRRYP187NCHCH2CH2N(CH3)2Cl扑尔敏扑尔敏2022年8月15日11时38分39 u其盐酸盐称其盐酸盐称非那根非那根（Phenergen），为吩噻嗪类），为吩噻嗪类H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。u抗组胺作用比苯海拉明强而持久抗组胺作用比苯海拉明强而持久u镇静副作用较明显。镇静副作用较明显。NSNCH3CH3CH3异丙嗪异丙嗪PromethazineP1872022年8月15日11时38分401、将吩噻嗪母核的、将吩噻嗪母核的N原子用原子用C原子替换，并通原子替换，并通过双键和侧链相连过双键和侧链相连。氯普噻吨氯普噻吨 Chlorprothixeneu反式（反式（E型
26、）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明的拉明的17倍，强于顺式异构体。倍，强于顺式异构体。u 顺式（顺式（Z型）氯普噻吨的安定作用比反式（型）氯普噻吨的安定作用比反式（E型）异构体大，为抗精神病药（型）异构体大，为抗精神病药（P101）。）。SClNCH2CH2HH3CH3CP1872022年8月15日11时38分412将吩噻嗪母核的将吩噻嗪母核的N原子用原子用C原子替换并通过双键原子替换并通过双键和侧链相连，同时以和侧链相连，同时以CH2=CH2代替代替S原子。原子。赛庚啶赛庚啶Cyproheptadine u抗组胺活性比氯苯那敏和抗组胺活性比氯苯那敏和异丙嗪强。异丙
27、嗪强。u有抗有抗5-羟色胺和抗胆碱作羟色胺和抗胆碱作用，可抑制醛固酮和促肾上用，可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激素的分泌，故亦可腺皮质激素的分泌，故亦可用于治疗偏头痛、肾上腺皮用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症质功能亢进症及肢端肥大症NCH32022年8月15日11时38分423、将、将赛庚啶的七元环赛庚啶的七元环-CH=CH-部分用部分用-CH2CO-替代替代，把一个苯环换成噻吩环。，把一个苯环换成噻吩环。酮替芬酮替芬 Ketotifen u既是既是H1受体拮抗剂，又受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，是过敏介质释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用，具有很强的抗过敏作用，对内源性及外源
28、性哮喘有对内源性及外源性哮喘有防治作用。防治作用。u有较强的中枢抑制和嗜有较强的中枢抑制和嗜睡副作用。睡副作用。NCH3OSP1882022年8月15日11时38分434、将赛庚啶的、将赛庚啶的CH=CH用用CH2CH2替代，再替代，再把一个苯环换成吡啶环。把一个苯环换成吡啶环。阿扎他啶阿扎他啶Azatadine u其其H1受体拮抗作用是受体拮抗作用是马来酸氯苯那敏（扑尔马来酸氯苯那敏（扑尔敏）的敏）的3.4倍。倍。NNCH3P1882022年8月15日11时38分445、若将阿扎他啶结构中的碱性、若将阿扎他啶结构中的碱性N-CH3换成换成中性的中性的N-COOC2H5，同时在苯环上氯代。，同
29、时在苯环上氯代。氯雷他啶氯雷他啶Loratadine u为强效及长效为强效及长效H1受受体拮抗剂体拮抗剂u选择性地对抗外周选择性地对抗外周H1受体，因而对中枢受体，因而对中枢神经无抑制作用，为神经无抑制作用，为非镇静性非镇静性H1受体拮抗受体拮抗剂。剂。NNCOOC2H5ClP1912022年8月15日11时38分45去乙氧羰基氯雷他啶去乙氧羰基氯雷他啶为强效的抗组胺药，对为强效的抗组胺药，对H1受体的选受体的选择性更好，现已开发成新的抗组胺择性更好，现已开发成新的抗组胺药药地氯雷他定地氯雷他定（Desloratadine）NNCOOC2H5ClNNHCl体内代谢氯雷他啶的代谢氯雷他啶的代谢P
30、1912022年8月15日11时38分46u均具有较高的脂溶性，易于通过血脑屏障而均具有较高的脂溶性，易于通过血脑屏障而进入中枢，产生某些进入中枢，产生某些CNS的抑制和镇静作用；的抑制和镇静作用；u对对H1受体的专一性不强，常常表现出不同程受体的专一性不强，常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、抗度的拟交感、抗胆碱、抗5-HT、解痉、局麻、解痉、局麻、镇痛等作用，副作用多；镇痛等作用，副作用多；u多数药物的作用时间较短，需加大剂量使用，多数药物的作用时间较短，需加大剂量使用，使其毒副作用更加明显。使其毒副作用更加明显。Disadvantages of Classical H1-Receptor
31、 AntagonistsP1892022年8月15日11时38分47二、非镇静H1受体拮抗剂（Nonsedative H1-Receptor Antagonists）80年代以后上市，又称为第二代抗组胺药。具有H1受体选择性高、无镇静作用等特点。u设计思想：限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性。P1892022年8月15日11时38分48 u是在研究丁酰苯类抗精神病药物时发现的是在研究丁酰苯类抗精神病药物时发现的(P103)。u其抗组胺作用强，选择性拮抗外周其抗组胺作用强，选择性拮抗外周H1受体，几乎没受体，几乎没有抗有抗5-HT、抗乙酰胆碱、抗乙酰胆碱 作用或中枢神经抑制作用。作用或
32、中枢神经抑制作用。u临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病，临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病，效果良好。效果良好。（敏迪）（敏迪）OHNHOC(CH3)3*特非那定Terfenadine S构型活性强P1892022年8月15日11时38分49特非那定的副作用特非那定的副作用u近年来发现其与某些抗生素及抗真菌近年来发现其与某些抗生素及抗真菌药合用时可致严重的心脏病，美国药合用时可致严重的心脏病，美国FDA建议撤回对本品的制剂批准，并提议修建议撤回对本品的制剂批准，并提议修改本品的说明书。改本品的说明书。P1892022年8月15日11时38分50新药新药OHNOHOHNHCO
33、OH非索那定二苯基-4-哌啶甲醇OHNHOC(CH3)3（有活性）（无活性）特非那定的代谢P1892022年8月15日11时38分51u1996年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物 中发现的。中发现的。u为有效的非镇静为有效的非镇静H1受体拮抗剂，无中枢副作用，且无特非那受体拮抗剂，无中枢副作用，且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。定可能出现的罕见的心血管毒性。u第三代第三代H1受体拮抗剂受体拮抗剂。OHNHOCH3COOHCH3非索那定非索那定FexofenadineP1892022年8月15日11时38分52u是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二
34、苯甲氧基是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯甲氧基而得到的生物电子等排体，而得到的生物电子等排体，u比特非那定更有效，且作用持续时间更长。比特非那定更有效，且作用持续时间更长。u可治疗各种过敏性疾病。可治疗各种过敏性疾病。NHOC(CH3)3*CHO依巴斯汀EbastineP189特非那定特非那定依巴斯汀依巴斯汀2022年8月15日11时38分53u为强效、长效的为强效、长效的H1受体拮抗剂，作用比扑尔敏和受体拮抗剂，作用比扑尔敏和特非那定强，但选择性不如特非那定。特非那定强，但选择性不如特非那定。u不易穿过血脑屏障，不易穿过血脑屏障，无中枢镇静和无抗胆碱作用的无中枢镇静和无抗胆碱作用的H1
35、受体拮抗剂。受体拮抗剂。u适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。其它过敏症状。（息斯敏）（息斯敏）NCH3ONHNNF阿司咪唑AstemizoleP1892022年8月15日11时38分54代谢产物均有抗组胺作用，诺阿司咪唑对代谢产物均有抗组胺作用，诺阿司咪唑对H1受体选择性更高，作用强度相当于阿司受体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑的咪唑的40倍，已开发成新药上市。倍，已开发成新药上市。新药新药NHONHNNF去甲阿司咪唑HNNHNNF诺阿司咪唑NCH3ONHNNF阿司咪唑的代谢阿司咪唑的代谢P1902022年8月15日11时
36、38分55 第二代抗组胺药在药效学和药动第二代抗组胺药在药效学和药动学有显著的优点，但仍有一些不良反学有显著的优点，但仍有一些不良反应，尤以心脏毒性为明显，而且第二应，尤以心脏毒性为明显，而且第二代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡副作用。副作用。P1922022年8月15日11时38分56u优点：对优点：对H1受体的选择性更高，无镇静作用，发受体的选择性更高，无镇静作用，发生中枢副作用的概率大大减少，使用更安全有效。生中枢副作用的概率大大减少，使用更安全有效。u包括：包括：.第二代第二代H1受体拮抗剂的体内活性代谢受体拮抗剂的体内活性代谢物，如非索那定、地洛他定和
37、诺阿司咪唑物，如非索那定、地洛他定和诺阿司咪唑;u.第二代第二代H1受体拮抗剂的活性光学异构体，如受体拮抗剂的活性光学异构体，如左卡巴斯汀和左西替利嗪。左卡巴斯汀和左西替利嗪。第三代第三代H1受体拮抗剂受体拮抗剂P1922022年8月15日11时38分57三、组胺三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系X(CH2)nNR2R1Ar1Ar2芳环叔胺连接部分uAr1为苯环、杂环或取代杂环，为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一芳环为另一芳环或芳甲基，或芳甲基，Ar1和和Ar2可桥连成三环类化合物。可桥连成三环类化合物。H1受体拮抗剂的基本结构受体拮抗剂的基本结构P1932022年8月15
38、日11时38分58三、三、组胺组胺H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系NR1R2一般是叔胺，也可以是环的一部分，常见一般是叔胺，也可以是环的一部分，常见的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。X是是sp2或或sp3杂化的碳原子、氮原子，或连接氧杂化的碳原子、氮原子，或连接氧原子的原子的sp3碳原子。碳原子。连接段碳链连接段碳链n=23，通常，通常n=2。叔胺与芳环中心。叔胺与芳环中心的距离一般为的距离一般为0.50.6 nm。P193X(CH2)nNR2R1Ar1Ar2芳环叔胺连接部分2022年8月15日11时38分59第二节第二节 过敏介质
39、与抗过敏药过敏介质与抗过敏药（Allergic Mediators and Antiallergic Agents）P1932022年8月15日11时38分60H1受体受体过敏发生机制过敏发生机制激活白三烯、缓激肽、血小板活化因子等白三烯、缓激肽、血小板活化因子等2022年8月15日11时38分61u组胺释放剂能促使释放组胺释放剂能促使释放组胺组胺：如能损伤组：如能损伤组织的化学物质（蛇毒、蜂毒、皂苷等）、大织的化学物质（蛇毒、蜂毒、皂苷等）、大分子化合物（右旋糖酐等）、某些药物（氯分子化合物（右旋糖酐等）、某些药物（氯筒箭毒等）筒箭毒等）使靶细胞释放组胺使靶细胞释放组胺。P1932022年8
40、月15日11时38分62一、过敏介质释放抑制剂一、过敏介质释放抑制剂（Inhibitor of Allergic Medicator Release）ONaOOCOOOOCOOHOOHCOOHNHOCH3OCH3O 色甘酸钠色甘酸钠Cromolyn Sodium 曲尼司特曲尼司特Tranilast u通过抑制磷酸二酯酶，抑制通过抑制磷酸二酯酶，抑制Ca2+进入细胞内，增进入细胞内，增加细胞膜稳定性，阻止过敏介质的释放。加细胞膜稳定性，阻止过敏介质的释放。u可用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯可用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草热等。草热等。P1932022年8月15日11时38分
41、63二、过敏介质拮抗剂二、过敏介质拮抗剂u除了除了H1受体拮抗剂可作为抗组胺药治疗过敏反受体拮抗剂可作为抗组胺药治疗过敏反应外，应外，白三烯、缓激肽、血小板活化因子白三烯、缓激肽、血小板活化因子等过敏等过敏介质的拮抗剂也能作为抗过敏药。介质的拮抗剂也能作为抗过敏药。u白三烯（白三烯（LTs）是与过敏反应有关的生物活性物）是与过敏反应有关的生物活性物质。花生四烯酸为质。花生四烯酸为LTs生物合成的前体物质生物合成的前体物质，5-脂脂氧化酶氧化酶（5-LO）催化花生四烯酸氧化，进而合成）催化花生四烯酸氧化，进而合成LTs。u抗白三烯药物有直接抗白三烯药物有直接阻断阻断LTs受体受体和和抑制抑制LT
42、s生生成成的药物，目前已用于临床的主要为的药物，目前已用于临床的主要为LTs受体拮抗受体拮抗剂和剂和5-LO抑制剂抑制剂。P1942022年8月15日11时38分64ONHNHN SCH3OCH3OCH3OOO u是有效的白三烯是有效的白三烯LTD4受体拮抗剂，亲受体拮抗剂，亲和力约为天然配基的和力约为天然配基的2倍，倍，u对白三烯对白三烯LTD4激发的支气管收缩具有激发的支气管收缩具有保护作用，可用来治疗轻中度哮喘。保护作用，可用来治疗轻中度哮喘。扎鲁司特ZafirlukastP1942022年8月15日11时38分65SCH3NONH2HO u选择性地抑制选择性地抑制5-脂氧化酶（脂氧化酶
43、（5-LO），从而），从而抑制抑制LTs的合成。的合成。u具有减弱诱发性支气管痉挛、扩张支气管具有减弱诱发性支气管痉挛、扩张支气管和抗炎作用，可作为哮喘的长期用药。和抗炎作用，可作为哮喘的长期用药。齐留通齐留通ZileutonP1942022年8月15日11时38分66三、钙通道阻断剂（三、钙通道阻断剂（Calcium channel Blockers）肥大细胞内肥大细胞内Ca2+增加可导致过敏介质增加可导致过敏介质释放，释放，Ca2+进入胞浆也可导致支气管进入胞浆也可导致支气管平滑肌收缩。平滑肌收缩。因此钙通道阻断剂可抑制因此钙通道阻断剂可抑制Ca2+内流，内流，作为潜在的治疗过敏性疾病药物
44、。作为潜在的治疗过敏性疾病药物。P1952022年8月15日11时38分67抑制过敏反应的药物抑制过敏反应的药物 总体来说抑制过敏反应的药物有：总体来说抑制过敏反应的药物有：H1受体拮抗剂受体拮抗剂 抗过敏介质药物抗过敏介质药物 还有：糖皮质激素抗炎症、抑制免疫和还有：糖皮质激素抗炎症、抑制免疫和抗休克；抗休克；2-受体激动剂和受体激动剂和/或或M受体阻受体阻断剂松驰平滑肌及抑制过敏介质释放。断剂松驰平滑肌及抑制过敏介质释放。P1952022年8月15日11时38分68第三节第三节 组胺组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物受体拮抗剂和抗溃疡药物（Histamine H2-Receptor Antag
45、onists and Antiulcer Agents）P1952022年8月15日11时38分69P1952022年8月15日11时38分70 消化性溃疡病消化性溃疡病多发生在胃幽门和十二指肠处，是多发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用而引起的粘膜损伤。由胃液的消化作用而引起的粘膜损伤。其形成原因是由于胃酸分泌过多，相对超过了胃其形成原因是由于胃酸分泌过多，相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力和十二指肠液分泌的粘液对胃的保护能力和十二指肠液中和中和胃酸胃酸的能力，含有胃蛋白酶的低的能力，含有胃蛋白酶的低pH值的胃液会使胃壁值的胃液会使胃壁自身消化。自身消化。P1952022年8月15
46、日11时38分71u中和过量胃酸的抗酸药；中和过量胃酸的抗酸药；u从不同环节抑制胃酸分泌的药物；从不同环节抑制胃酸分泌的药物；u加强胃粘膜抵抗力的粘膜保护药；加强胃粘膜抵抗力的粘膜保护药；u根除胃幽门螺旋杆菌的抗微生物药物。根除胃幽门螺旋杆菌的抗微生物药物。Antiulcer Agents抗溃疡剂P1952022年8月15日11时38分722022年8月15日11时38分732022年8月15日11时38分74胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图 ATPMRCa2+HCl肥大细胞胃泌素乙酰胆碱组胺抗胆碱药丙谷胺米索前列醇H2受体cAMPPGRGR
47、蛋白激酶H2受体拮抗剂胃壁细胞粘膜保护剂H+/K+-ATP酶质子泵抑制剂制酸剂PGR：前列腺素受体GR：胃泌素受体MR：M胆碱受体：抑制作用腺苷三磷酸腺苷三磷酸 环化腺核苷一磷酸环化腺核苷一磷酸2022年8月15日11时38分75HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss胃酸分泌原理示意图胃酸分泌原理示意图P184第一步产生刺激：第一步产生刺激：His、Ach、G刺激胃刺激胃壁细胞底壁细胞底-边膜表面上相应的受体引起边膜
48、表面上相应的受体引起环环化腺核苷一磷酸化腺核苷一磷酸或或Ca2+的增加的增加第二步刺激传递：刺激经第二步刺激传递：刺激经环化腺核苷一环化腺核苷一磷酸磷酸和和Ca 2+介导，由细胞内向细胞顶介导，由细胞内向细胞顶端（腔面端）传递；端（腔面端）传递；第三步分泌胃酸：第三步分泌胃酸：在刺激下，质子在刺激下，质子泵泵（H+/K+-ATP酶）酶）将将H+从胞浆从胞浆泵向胃腔，形成泵向胃腔，形成HCl。2022年8月15日11时38分76u受体拮抗剂受体拮抗剂：包括包括H2受体拮抗剂、受体拮抗剂、乙酰胆碱（乙酰胆碱（Ach）受体拮抗剂、受体拮抗剂、胃泌素（胃泌素（G）受体拮抗剂等，作用于胃酸分）受体拮抗剂
49、等，作用于胃酸分泌的第一步，抑制泌的第一步，抑制His、Ach和和G的刺激作用，使胃酸分泌的刺激作用，使胃酸分泌下降。下降。u质子泵抑制剂质子泵抑制剂：作用于胃酸分泌的第三步，直接抑作用于胃酸分泌的第三步，直接抑制质子泵（制质子泵（H+/K+-ATP酶），可以完全阻断任何刺激引起酶），可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。的胃酸分泌。u前列腺素类似物前列腺素类似物：前列腺素类似物本身具有抑制组前列腺素类似物本身具有抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃壁的作用，是胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃壁的作用，是一类新发展起来的抗溃疡药。一类新发展起来的抗溃疡药。P1842022年8月15
50、日11时38分77NNHSNNNNHHP197NHNNH2组胺Histam ine2022年8月15日11时38分78NHNNH2组胺H istam ineP1952022年8月15日11时38分791964年，以药物学家年，以药物学家Black博士为首的研究博士为首的研究小组开始了小组开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。胃溃疡的药物。2022年8月15日11时38分80NHNNH2P1952022年8月15日11时38分81NHNH2NH2NHNP1952022年8月15日11时38分
