1、细胞分化与胚胎发育细胞分化与胚胎发育王飞 tissue organizationvMost ancient and fundamental questions in all of biology:How is a whole multicellular organism generated from a single fertilized egg?配子的结合：终点既是起点Introduction概念：在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细 胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程称为细胞分化（cell differentiation）合子 多细胞生物成熟个体 全
2、能干细胞 终末分化/G0细胞 组织 器官 Epigenetic Landscape Conrad Hal Waddington 1957转分化：生物再生的细胞基础内容提要内容提要细胞分化1基本特点细胞全能性与干细胞胚胎发育中的细胞分化2生殖细胞分化神经细胞分化果蝇胚胎发育细胞分化基本特点细胞分化基本特点v基因选择性表达v基因表达调控 表观遗传学v胞内因素与胞外因素 协同作用细胞分化是基因选择性表达的结果细胞分化是基因选择性表达的结果v同样的基因组，不一样的转录组v多个蛋白共同调控一个基因的表达 转录调控序列 转录调控蛋白（转录因子）基因表达的组合调控基因表达的组合调控（combinationa
3、l control）v一种细胞类型对应一种特异调控蛋白？NOv一种细胞类型的最终分化有多种调控蛋白参与 N种蛋白调控产生2n种细胞多基因表达的协同性多基因表达的协同性v细胞分化过程中依赖于一系列基因在短时间内的同时表达v关键性调控蛋白 启动多基因表达的“最后一位密码”v主导基因（master gene）：编码关键性调控蛋白的基因v上游信号触发一种或几种主导基因的表达来启动分化过程 MyoD骨骼肌细胞分化v器官的形成也可以如此启动 果蝇的 Ey基因 与 “腿眼”主导基因主导基因（master gene）分化状态可以继承分化状态可以继承v末期分化细胞每次分裂产生的仍然是同种子细胞 肝细胞 成纤维细
4、胞 平滑肌细胞v主导基因的正反馈调控途径 “细胞类型的开关”v染色质高级结构的稳定传代-异染色质结构vDNA甲基化的稳定传代 胞质维持性甲基转移酶新合成链对应位点甲基化基因封闭There are more to the story！Epigenetics inheritance转分化与再生转分化与再生v一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞的现象称为转分化（transdifferentiation）去分化再分化v再生（regeneration）：生物体缺失部分结构后的重建过程 伤口附近相近终末分化细胞的转分化 皮肤 肌肉 伤口附近G0期细胞重新进入周期 肝脏影响细胞分化的其他因素影响细胞
5、分化的其他因素v受精卵细胞质不均一性 mRNA：隐蔽不均一分配激活v胞外信号分子 近端组织相互作用:同向分化 分泌信号分子 位置效应 远距离作用：激素分子v环境对性别的影响 温度 位置 营养条件v染色质变化与基因重排 马蛔虫 丢失 浆细胞分化 重排细胞全能性细胞全能性v细胞全能性（totipotency）：细胞经分裂和分化后仍具有形成完整有机体的潜能或特性。v胚胎发育过程中细胞全能性随细胞分化而下降 多能性（pluripotency）：多种细胞 组织构建/器官 单能性（unipotency）：一种细胞 几种功能结构与功能相近的细胞 干细胞的概念和分类干细胞的概念和分类v干细胞：具有自我更新能力
6、和分化潜能的细胞v全能性：全能干细胞 多能干细胞 单能干细胞v来源：胚胎干细胞：胚胎 成体干细胞：造血干细胞 骨髓间充质干细胞 神经干细胞 肌肉干细胞干细胞的特点干细胞的特点v数量极少v全能性随分化过程而下降v分化状态受外界环境影响再生医学的构想再生医学的构想内容提要内容提要细胞分化1基本特点细胞全能性与干细胞胚胎发育中的细胞分化2生殖细胞分化神经细胞分化果蝇胚胎发育个体发育及组织自我更新个体发育及组织自我更新v个体发育：受精卵个体 胚胎发育个体生长 全能干细胞多能/单能干细胞终末分化细胞v组织自我更新：组织终末分化细胞的替换 多能/单能干细胞 自我更新 多能/单能干细胞终末分化细胞哺乳动物生
7、殖系统的分化哺乳动物生殖系统的分化v性腺：性腺原基分化 雄性睾丸/雌性卵巢睾丸决定因子（睾丸决定因子（TDF）与）与SRY基因基因v性腺分化中Y染色体的决定性作用：XX：女性 XY：男性 XO：女性 XXY：男性v雄性性腺分化早于雌性性腺分化 XY-XX嵌合体小鼠 睾丸支持细胞vY染色体上的睾丸决定因子 SRY 性逆转：XX：男性 X染色体携带SRY（易位）XY：女性 Y染色体丢失SRY（缺失）SPY：基因 编码一种转录因子原生殖细胞（原生殖细胞（PGC）的迁移）的迁移形成于胚胎发育早期：胞质不均一性 胞外环境迁移终点：生殖嵴 生殖嵴及其附属结构生殖嵴及其附属结构v生殖嵴：生殖器官及生殖细胞成
8、熟的场所 v乌尔夫氏管：雄性生殖管道 输精管 前列腺v穆勒氏管：雌性生殖管道 输卵管 子宫 阴道上部主要分化事件主要分化事件-雄性雄性vPGC到达生殖嵴时:部分生殖嵴细胞分化为睾丸支持细胞vPGC向精子方向分化v穆勒氏管退化v雄性生殖器官发育v相对主动主要分化事件主要分化事件-雌性雌性vPGC到达生殖嵴时:无睾丸支持细胞出现vPGC向卵细胞方向分化v乌尔夫氏管退化v雌性生殖器官发育v相对被动vPGC分化依赖于性腺v性腺分化不依赖于PGC睾丸支持细胞的出现睾丸支持细胞的出现vSRY基因表达触发v睾丸支持细胞的作用：1 诱导PGC向精子方向分化 2 分泌抗穆勒氏管激素，促使穆勒氏管退化。3 诱导临
9、近组织细胞迁移到生殖嵴中 4 诱导性腺中其他体细胞分化为睾丸间质细胞v睾丸间质细胞的作用：睾丸结构组成 分泌睾酮 1 诱导雄性生殖器官发育（乌尔夫氏管）2 脑部性意识的形成（性认知 性倾向 性行为）性腺细胞分化性腺细胞分化哺乳动物其他脊椎动物生殖细胞分化生殖嵴体细胞：分化方向 分裂方式生殖细胞核型：确保分化完成 凋亡 减数分裂的开始：雌性 出生前 雄性 出生后生殖细胞分化出生前：中肾RA 雌性转录组中肾RACyp26b1雄性转录组生殖细胞分化出生后：生精小管外周：Cyp26b1 内部：RA神经胚形成过程概述神经胚形成过程概述脊索的形成及延伸脊索的形成及延伸v经典Wnt信号途径：背部中胚层结构形
10、成 非经典Wnt信号途径：脊索的形成 细胞骨架改变v脊索的延伸方向：头部：chordin 蛋白 尾部：brachyury 蛋白神经管的形成神经管的形成脊索分泌信号分子触发神经管形成外胚层细胞神经板柱状拉伸 微管神经板神经沟/褶楔形收缩 微丝神经褶融合神经管神经褶细胞神经嵴基因和环境相互作用叶酸神经管的初期分化神经管的初期分化v器官原基：刚刚闭合的神经管v初期分化：头部后部 单层多层v内层：干细胞 外层：停止分裂 迁移v区域信号分子指导分化过程 发育进程中神经干细胞的维持发育进程中神经干细胞的维持v神经管发育中：更新 神经管成熟后：更新+分化v信号分子：FGF：闭合前表达 维持干性 RA：闭合后表达 促分化 Wnt：维持前体细胞 自我更新神经管的背腹分化神经管的背腹分化v中枢神经元背腹差异明显v三种信号分子共同调控转录组分化果蝇胚胎早期发育果蝇胚胎早期发育v脊椎动物胚胎发育：环境 调整型发育v无脊椎动物胚胎发育：细胞本身 镶嵌型发育 胞质不均一性级联反应转录组分化果蝇胚胎早期发育果蝇胚胎早期发育胞质不均一性一级调控二级调控三级调控短片：果蝇胚胎发育短片：果蝇胚胎发育短片：精子进入人体后的过程短片：精子进入人体后的过程
