1、类风湿关节炎早期诊断与规范治疗 早期诊断早期诊断 判断疾病活动性判断疾病活动性 治疗目标治疗目标 治疗策略的选择治疗策略的选择类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一个累及周围关节为主的多系统性炎症性自身免疫病。其特征性症状是对称性、周围多个关节慢性炎性病变，临床表现为受累关节的疼痛、肿胀、功能下降，病程呈持续、反复发作过程。一、早期诊断一、早期诊断RA的发展过程RA病情进展的一般规律炎症影像学致残疾病病程疾病病程(年年)早期早期051015202530 ACR中期中期晚期晚期Kirwan JR.J Rheumatol.2001;28:881-886.严重程度严重程度
2、(任意单位任意单位)60%-90%患者病程呈进展性患者病程呈进展性对于每个关节来对于每个关节来讲，有早、中、讲，有早、中、晚期。注意每个晚期。注意每个关节的治疗窗口关节的治疗窗口RA症状出现前症状出现前4年已经存在免疫异常年已经存在免疫异常提示早期提示早期RA已有长期病理改变已有长期病理改变Nielen MJ,et al.Arthritis Rheum 2004;50:380 6.1987标准不利于早期诊断Arnett FC,et al.Arthritis rheum 1988,31:315-24诊断标准诊断标准(1987(1987年美国风湿病学院年美国风湿病学院)、晨僵至少小时（至少、晨僵至
3、少小时（至少6 6周）周）、3 3个或个或3 3个以上关节肿（至少个以上关节肿（至少6 6周）周）、腕、掌指关节或近端指间关节肿（至少、腕、掌指关节或近端指间关节肿（至少6 6周）周）、对称性关节肿（至少、对称性关节肿（至少6 6周）周）、皮下结节、皮下结节、手线片改变：至少骨质疏松和关节间隙的狭窄。、手线片改变：至少骨质疏松和关节间隙的狭窄。、阳性、阳性符合其中符合其中条或条或4 4条以上条以上即可确诊即可确诊2010 ACR/EULAR RA2010 ACR/EULAR RA分类标准分类标准Aletaha D,et al.Arthritis Rheum.2010;62:2569-81 A
4、A关节受累情况关节受累情况1个大关节0210个大关节113个小关节（有或无大关节受累）2410个小关节（有或无大关节受累）310个关节受累（至少有1个小关节受累）5B血清学检测（至少需要血清学检测（至少需要1 1项检测结果）项检测结果）RF和ACPA均阴性0RF或ACPA低滴度阳性2RF和ACPA高滴度阳性3C C急性时相反应（至少需要急性时相反应（至少需要1 1项检测结果）项检测结果）CRP和ESR均正常0CRP或ESR升高1D D病程病程80%发现异常 可预测早期RA关节破坏，尤其是骨髓水肿 高分辨率超声对滑膜炎和骨质破坏的检出率是普通X线的7倍 能检测滑膜炎和骨侵蚀 能鉴别滑膜增厚与积液
5、 鉴别活动性与纤维性的滑膜增厚 PDUS检测血流二、疾病活动性及预后不良因素的判断早期诊断的重点-快速进展型RA临床证据临床证据亚临床证据亚临床证据发病年龄早发病年龄早X线片或线片或MRI上的侵蚀表现（上的侵蚀表现（vdH评分评分2.6）6个月内个月内DMARDs治疗无效治疗无效CRP水平升高（水平升高（0.6mg/dl）肿胀关节肿胀关节3个个ESR增快（增快（28mm/h）DAS28评分高（评分高（4.02）抗抗CCP,RFCCP,RFHAQ原始评分原始评分4多种生物学标志物/临床指标可用于日常临床实践，帮助预测或确定哪些患者的病情正快速进展或快速进展的可能性最大，这些指标参考下表 P.Em
6、ery,et al.Rheumatology 2008;47(4):392-398.Frequent Assessments of Rheumatoid Arthritis(RA)DiseaseActivities are:DAS28(Disease Activity Score)DAS28=(0.56*TJC1/2)+(0.28*SJC1/2)+(0.7*lnESR)+(0.014*PtGAin mm)SDAI(Simplified Disease Activity Score)SDAI=SJC+TJC+PhGA(VAS,in cm)+PtGA(VAS,in cm)+CRP(in mg/dl
7、)CDAI(Clinical Disease Activity Index):CDAI=SJC+TJC+PhGA(in cm)+PtGA(in cm)TJC=疼痛关节计数 SJC=肿胀关节计数 PhGA=医师对疾病活动度总体评价CPR=C反应蛋白 ESR=红细胞沉降率 PtGA=病人对疾病活动度总体评价 病情/疗效评估标准SDAI3.33.4 1112 2626缓解低度活动中度活动高度活动CDAI2.82.9 1011 2222DAS441.63.7Aletaha D,et al.Clin Exp Rheumatol.2005;23:S100-8.Cush JJ.ACR 2005.Abstra
8、ct 1854.DAS282.65.1三、治疗目标？ACR 2012指南工作小组推荐，对于早期和确诊RA患者治疗目标：临床缓解或低疾病临床缓解或低疾病活动度。活动度。包括三方面内容：临床症状体征缓解无放射性损伤功能持续改善治疗目标Felson DT,et al.Arthritis Rheum 2011;63:573586ACR/EULARACR/EULAR病情缓解定义病情缓解定义基于临床指标的定义基于临床指标的定义:在任何时候，患者必须满足如下所有条例：压痛关节数 1 肿胀关节数 1 CRP 1 mg/dl 患者总体评分 1(010)基于指数的定义基于指数的定义:在任何时候，患者的SDAI评分
9、 3.3四、策略和方法RA治疗药物不断增多，治疗理念不断进步药物治疗药物治疗 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药改变病情药（慢作用药或传统改变病情药）改变病情药（慢作用药或传统改变病情药）甲氨喋呤、来氟米特、抗疟药、柳氮磺胺吡啶、甲氨喋呤、来氟米特、抗疟药、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环胞霉素硫唑嘌呤、环磷酰胺、环胞霉素A A、雷公藤、金制剂、青霉胺等雷公藤、金制剂、青霉胺等生物制剂（生物制剂改变病情药）生物制剂（生物制剂改变病情药）糖皮质激素糖皮质激素其它：小分子靶向其它：小分子靶向JAKJAK激酶抑制剂等。激酶抑制剂等。非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药（NSAIDsNSAIDs）作用机制：作用
10、机制：通过通过抑制环氧化酶抑制环氧化酶，阻断花生四，阻断花生四烯酸形成前列腺素而起到消炎止痛的作用。烯酸形成前列腺素而起到消炎止痛的作用。用药个体化用药个体化：患者对患者对NSAIDNSAID治疗反应、剂量及治疗反应、剂量及副作用，都存在个体差异，用药应个体化。副作用，都存在个体差异，用药应个体化。对于疾病的自然进程没有作用。对于疾病的自然进程没有作用。正确应用止痛药物正确应用止痛药物(扶他林/英太青/戴芬/莫比可/西乐葆)v 作用：消炎、镇痛、退热v 副作用：胃肠道、肝脏损害、血液系统、过敏等使用注意：不同时应用两种以上 不频繁更换品种 不长年累月仅依靠止痛药物治疗 也要定期监测副反应 最好
11、在医生指导下使用COX-1和COX-2试验证明，COX-1主要参与前列腺素的生理功能，炎症反应则由COX-2产生。COX-1被抑制后出现胃肠道等不良反应；COX-2被抑制后可以控制炎症。特异性COX-2抑制剂成为具有较轻胃粘膜副作用的有效抗炎药。糖皮质激素的作用抗炎作用：作用于炎症反应的各个环节，包括抑制炎症介质、毛细血管通透性降低、炎症细胞的迁移、细胞因子的产生等等。免疫抑制：抑制免疫细胞间信息的传递。其他：阻止细胞分裂，抑制DNA合成等。糖皮质激素适用于：n有严重的关节外表现者；n关节炎明显而不能为非甾体类抗炎药控制；n关节炎明显慢作用药尚未起效时。剂量：除有系统症状可予以泼尼松每日30-
12、40mg，症状控制后逐渐减量外，其余泼尼松量每日不宜超过10mg，并逐渐以非甾体类抗炎药代替。在RA，没有一种药比激素更好的缓解症状和体征；小剂量激素疗效显著、副作用极少、花费低；RA是一种激素缺乏的疾病；前6个月小剂量激素治疗。2015 ACR 751（国家17）个风湿病学者 3E（Evidence，Expertise，Exchange）10项MTX的临床使用建议MTX是治疗RA的基石（cornerstone）;与其他药物联合使用的Anchor药物。Methotrexate:the gold standard without standardisation。Ann Rheum Dis 200
13、9;68:1081-1082 MTX为单独或联合用药的基础药物美国类风关治疗指南（2002年修订）常用的改变病情药 甲氨蝶呤(MTX)来氟米特(LEF)柳氮磺吡啶(SSZ)羟氯喹(HCQ)Etanercept(益赛普、恩利）Infliximab(类克)。较少使用的改变病情药硫唑嘌呤(AZA)D青霉胺金盐米诺环素环孢素 的选择的选择 生物制剂是通过生物工程方法制造的生物大分子。生物制剂是针对特定致病性靶分子的拮抗物，以期靶向性地阻断疾病的发生和发展进程。靶向治疗目的是提高治疗部位的药物浓度，降低不良反应，减少药物用量，提高药物的安全性、有效性和患者的依从性。类风湿关节炎类风湿关节炎抗炎性细胞因子
14、抗炎性细胞因子TNF-aTNF-a拮抗剂：拮抗剂：EtanerceptEtanercept，Infliximab,Infliximab,AdalimumabAdalimumab IL-1IL-1拮抗剂：拮抗剂：Anakinra Anakinra IL-6IL-6拮抗剂拮抗剂:Atlizumab/tocilizumabAtlizumab/tocilizumab抗抗CD20CD20单抗：单抗：（美罗华，（美罗华，rituximab,rituximab,利妥利妥昔单抗）昔单抗）CTLA4-IgCTLA4-Ig：阿巴西普，：阿巴西普，AbataceptAbatacept，Orencia Orencia
15、 评估是否感染乙肝活动性乙肝感染禁用如治疗期间发现乙肝感染应预防性抗病毒治疗。1.胡大伟，鲍春德，陈顺乐，古洁若，栗占国，孙凌云，韩星海，倪立青。重组人胡大伟，鲍春德，陈顺乐，古洁若，栗占国，孙凌云，韩星海，倪立青。重组人II型肿瘤坏死因子受型肿瘤坏死因子受体体-抗体融合蛋白治疗类风湿关节炎双盲随机多中心对照临床研究。中华风湿病学杂志。抗体融合蛋白治疗类风湿关节炎双盲随机多中心对照临床研究。中华风湿病学杂志。2005；9（11）:664-681。2.Hu D,Bao C,Chen S,Gu J,Li Z,Sun L,Han X,Ni L.A comparison study of a reco
16、mbinant human tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein(rhTNFR:Fc)and methotrexate in treatment of patients with active rheumatoid arthritis in China.Rheumatol Int 2009;29:297-303.重组人重组人IIII型肿瘤坏死因子受体型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗类风湿关节炎抗体融合蛋白治疗类风湿关节炎双盲随机多中心对照临床研究双盲随机多中心对照临床研究治疗治疗2周后，益赛普组周后，益赛普组ACR20有效率为有效
17、率为35.59%，MTX组为组为22.50%，组，组间比较差异有统计学意义。治疗间比较差异有统计学意义。治疗8周后，益赛普组和周后，益赛普组和MTX组的组的ACR20、ACR50和和ACR70组间比较均有差异统计学意义。治疗组间比较均有差异统计学意义。治疗12周后，益赛普周后，益赛普组组ACR20有效率为有效率为66.10%，MTX组是组是51.67%，两组间比较差异有统，两组间比较差异有统计学意义。治疗计学意义。治疗24周后，益赛普组周后，益赛普组ACR20有效率为有效率为75.42%，且，且ACR70有效率优于有效率优于MTX组，显示益赛普疗效强于组，显示益赛普疗效强于MTX。结论结论:益
18、赛普用于治疗中、重度益赛普用于治疗中、重度RA具有良好的安全性和显著的疗效；具有良好的安全性和显著的疗效；在前在前12周治疗期间，益赛普较周治疗期间，益赛普较MTX起效快、效果更明显。起效快、效果更明显。减停生物制剂停用生物制剂抑制结构破坏临床缓解改善功能减少关节肿胀和僵硬止痛依那西普 PRESERVE类克-BeSt类克-ATTRACT，ASPIRE依那西普-TEMPO,COMET阿达木单抗-PREMIER，DEO19利妥昔单抗-REFLEX类克-ATTRACT，ASPIRE依那西普-TEMPO阿达木单抗-PREMIER，DEO19利妥昔单抗-REFLEXAbatacept-AIM，ATTAI
19、N目标证据存在问题存在问题n适应症：个体化、疗效风险比率、经济因适应症：个体化、疗效风险比率、经济因素等素等n用药的时机用药的时机/方案方案n合并用药的方案合并用药的方案n安全性安全性n禁忌症禁忌症n监测指标监测指标n起效时间起效时间/持续缓解期持续缓解期Lancet.2015 May 11.pii:S0140-6736(14)61704-9.Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis:a systematic review and meta-analysis.A
20、bstractBACKGROUND:Serious infections are a major concern for patients considering treatments for rheumatoid arthritis.Evidence is inconsistent as to whether biological drugs are associated with an increased risk of serious infection compared with traditional disease-modifying antirheumatic drugs(DMA
21、RDs).We did a systematic review and meta-analysis of serious infections in patients treated with biological drugs compared with those treated with traditional DMARDs.METHODS:We did a systematic literature search with Medline,Embase,Cochrane Central Register of Controlled Trials,and ClinicalTrials.go
22、v from their inception to Feb 11,2014.Search terms included biologics,rheumatoid arthritis and their synonyms.Trials were eligible for inclusion if they included any of the approved biological drugs and reported serious infections.We assessed the risk of bias with the Cochrane Risk of Bias Tool.We d
23、id a Bayesian network meta-analysis of published trials using a binomial likelihood model to assess the risk of serious infections in patients withrheumatoid arthritis who were treated with biological drugs,compared with those treated with traditional DMARDs.The odds ratio(OR)of serious infection wa
24、s the primary measure of treatment effect and calculated 95%credible intervals using Markov Chain Monte Carlo methods.FINDINGS:The systematic review identified 106 trials that reported serious infections and included patients with rheumatoid arthritis who received biological drugs.Compared with trad
25、itional DMARDs,standard-dose biological drugs(OR 131,95%credible interval CrI 109-158)and high-dose biological drugs(190,150-239)were associated with an increased risk of serious infections,although low-dose biological drugs(093,065-133)were not.The risk was lower in patients who were methotrexate n
26、aive compared with traditional DMARD-experienced or anti-tumour necrosis factor biological drug-experienced patients.The absolute increase in the number of serious infections per 1000 patients treated each year ranged from six for standard-dose biological drugs to 55 for combination biological thera
27、py,compared with traditional DMARDs.INTERPRETATION:Standard-dose and high-dose biological drugs(with or without traditional DMARDs)are associated with an increase in serious infections in rheumatoid arthritis compared with traditional DMARDs,although low-dose biological drugs are not.Clinicians shou
28、ld discuss the balance between benefit and harm with the individual patient before starting biological treatment for rheumatoid arthritis.标准剂量或大剂量生物制剂（无论与传统DMARDs是否联合）与传统DMARDs相比，严重感染机会增多；小剂量生物制剂严重感染风险没有增加；临床医师运用生物制剂前要与病人讨论，评估疗效/风险。其它新药物：小分子靶向JAK激酶抑制剂托法替尼托法替尼（Tofacitinib）：）：一种新型口服一种新型口服JAKJAK激酶抑制剂。激
29、酶抑制剂。20122012年获年获FDAFDA批准用于难治性批准用于难治性RARA。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，TofacitinibTofacitinib以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。Janus激酶信号传导及转录激活因子（JAK-STAT）是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。多种细胞因子如IL-2/4/6/7/9/15/21/23等与细胞膜受体结合后，通过JAK-STAT信号通路传递炎症信号，激活免疫细胞，进一步产生个多的炎症因子。生物制剂治疗失败可考
30、虑Tofacitinib，5mg/次，每日次，每日2次次。l 早期RA治疗流程（ACR 2015ACR 2015）l Established RAEstablished RA治疗流程（治疗流程（ACR 2015ACR 2015）2016年年EULAR早期关节炎治疗专家推荐早期关节炎治疗专家推荐3条主要原则条主要原则1.早期关节炎患者的治疗必须以达到最好的临床缓解为目标。2.治疗应该基于疾病本身活动度及患者的其它因素，如结构损伤、合并症及用药安全问题。3.早期关节炎患者治疗主要由风湿病专科医生来决定。12项推荐意见项推荐意见1.早期关节炎可表现为关节肿痛，合并晨僵。患者应该在起病6周内找风湿病医
31、生就诊。2.应对早期关节炎患者进行仔细的检查明确是否存在关节炎，必要时可以用超声发现存在的滑膜炎。3.对早期关节炎的排除诊断时一定要完善ACPA以及MRI等影像学检查。4.如确诊存在持续的早期关节炎，均应按照RA来进行治疗，无论其是否存在炎性关节炎，如RA。5.如果没有用药禁忌，MTX为一线其实用药。如果禁忌，可换用LEF、SSZ。6.可使用NSAIDs药物，但应该以达到有效的最低剂量和最短时间为主要原则。7.系统性使用糖皮质激素可减轻肿痛，也可改善预后，但应该以短期小剂量。8.DMARDs的治疗目标是达到临床缓解为目标，同时，应该常规监测病情活动度。9.病情的监测包括肿胀关节数、压痛关节数、
32、ESR及CRP等，每1-3月评估一次，同时还应该定期评估结构改变。10.非药物干预应该作为辅助治疗，如功能锻炼。11.其它生活方式更改也应注意，包括体重控制、治疗牙病及戒烟等。12.加强患者教育，告知患者早期关节炎的治疗方法及预后，维持患者关节功能。类风湿关节炎合并关节外脏器或系统类风湿关节炎合并关节外脏器或系统损害损害首选激素联合首选激素联合CTX；辅以营养神经、活血等辅以营养神经、活血等药物。药物。血管炎血管炎/外周神经病变外周神经病变肾脏损害本身严重血管炎，但很少引起肾损害；抗风湿药物毒性，如青霉胺、非甾体抗炎药等；继发干燥综合征可引起肾间质病变，而出现肾小管酸中毒；长期类风湿关节炎并发
33、淀粉样变；停用肾损害药物；激素联合CTX/AZA/来氟米特/CyA/MMF等。必要时肾穿刺病理。肺部病变(1)肺间质病变：最常见的肺部表现()；常无症状，部分可气短和肺功能不全；高分辨CT有助于早期诊断。(2)结节样改变：肺内单个或多个结节，为肺内类风湿结节表现。(3)胸膜炎：10%患者；渗出性；单侧或双侧性，积液量一般较少。肺间质病变首选激素联合AZA或CTX，联合抗氧化剂等。2 2、成人、成人StillStill病病：类似于全身起病的幼年型类风湿关节炎，表现为发热，皮疹，淋巴结及脾肿大，关节炎，咽喉痛等，发作与缓解常交替出现。实验室检查WBC或中性粒细胞增高、血清铁蛋白升高。诊断应排除其它
34、疾患，包括肿瘤、感染等。治疗常需要较大剂量激素。3 3、FeltyFelty综合征：综合征：一种严重型患者出现脾大、中性粒细胞减少，甚至贫血和血小板减少，关节症状常很严重，常伴有高滴度的RF。姜东升，男，姜东升，男，3535岁。岁。RARA病史病史5 5年。年。20122012年年8 8月月在仁济医院风湿科就诊。在仁济医院风湿科就诊。平时外地邮寄药物等治平时外地邮寄药物等治疗。疗。20142014年年1212月月1010日住院。日住院。DMARDs(DMARDs(发病三个月以内发病三个月以内)。3 3、早期联合应用、早期联合应用DMARDs(DMARDs(二联或三联二联或三联)。4 4、甲氨喋
35、呤、甲氨喋呤(MTX)(MTX)为单独或联合用药的基础药物。为单独或联合用药的基础药物。5 5、小剂量激素有助于早期控制关节炎症，减少关节破坏。、小剂量激素有助于早期控制关节炎症，减少关节破坏。6 6、治疗策略及生物制剂选择治疗策略及生物制剂选择小分子靶向小分子靶向JAKJAK激酶抑制剂。激酶抑制剂。8 8、治疗目标：降低疾病活动度，达到临床缓解。、治疗目标：降低疾病活动度，达到临床缓解。Nature.2014 Feb 20;506(7488):376-81Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug disc
36、overy.AbstractA major challenge in human genetics is to devise a systematic strategy to integrate disease-associated variants with diverse genomic and biological data sets to provide insight into disease pathogenesis and guide drug discovery for complex traits such as rheumatoid arthritis(RA).Here w
37、e performed a genome-wide association study meta-analysis in a total of 100,000 subjects of European and Asian ancestries(29,880 RA cases and 73,758 controls),by evaluating 10 million single-nucleotide polymorphisms.We discovered 42 novel RA risk loci at a genome-wide level of significance,bringing
38、the total to 101(refs 2-4).We devised an in silico pipeline using established bioinformatics methods based on functional annotation,cis-acting expression quantitative trait loci and pathway analyses-as well as novel methods based on genetic overlap with human primary immunodeficiency,haematological
39、cancer somatic mutations and knockout mouse phenotypes-to identify 98 biological candidate genes at these 101 risk loci.We demonstrate that these genes are the targets of approved therapies for RA,and further suggest that drugs approved for other indications may be repurposed for the treatment of RA.Together,this comprehensive genetic study sheds light on fundamental genes,pathways and cell types that contribute to RA pathogenesis,and provides empirical evidence that the genetics of RA can provide important information for drug discovery.谢谢 谢！谢！
