1、第十四章第十四章 经皮吸收制剂经皮吸收制剂第一节第一节 概述概述第二节第二节 经皮吸收制剂的研究经皮吸收制剂的研究第三节第三节 经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂的制备第十七章第十七章 经皮吸收制剂经皮吸收制剂第一节第一节 概述概述一、经皮吸收制剂一、经皮吸收制剂1.定义定义：经皮给药系统或称经皮治疗系统：经皮给药系统或称经皮治疗系统（transdermal drug delivery systems,TDDS,transdermal therapeutic systems,TTS):是指是指经皮肤经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入血液循环
2、达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治入血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。疗或预防疾病的作用。经皮吸收制剂既可起经皮吸收制剂既可起局部治疗局部治疗作用也可以起作用也可以起全身治疗全身治疗作用。作用。2.TDDS2.TDDS优点优点 1 1）避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提）避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高了疗效；高了疗效；2 2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用；少了胃肠给药的副作用；3 3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应
3、性；）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性；4 4）通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异和个）通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异和个体内差异；患者可自主给药；体内差异；患者可自主给药；3.TDDS3.TDDS的的局限性局限性：大多数药物的皮肤透过率很低大多数药物的皮肤透过率很低二、皮肤的基本生理结构与吸收途径二、皮肤的基本生理结构与吸收途径一）皮肤的基本生理结构一）皮肤的基本生理结构 1.1.角质层：角质层：2.2.生长表皮：生长表皮：3.3.真皮和皮下脂肪组织：真皮和皮下脂肪组织：4.4.皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等药物在皮肤内
4、的转移v 透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环v 药物在角质层转移角质层扩散由角质层向下层组织转移在生长表皮和真皮中扩散被真皮上部毛细血管吸收向体循环转移v 此为药物经皮吸收的主要途径药物在皮肤内的转移v通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收v对于离子型药物及水溶性大分子，由于在角质层透过速率很慢，附属器官是其主要吸收途径v经皮离子导入过程中，皮肤附属器官是离子型药物透过皮肤吸收的主要途径二）二）药物通过皮肤的途径药物通过皮肤的途径药物药物从从介质介质中释放中释放表面表面皮皮脂层脂层通过表皮通过表皮通过附属器通过附属器角质层角质层毛囊、皮脂腺毛囊、皮脂腺汗腺汗腺细胞内细胞内细
5、胞间细胞间活性表皮活性表皮真真 皮皮毛细血管吸收毛细血管吸收u 经皮吸收制剂的分类经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的类型分类分类膜控释型膜控释型 粘胶分散性粘胶分散性骨架扩散型骨架扩散型微贮库型微贮库型药物储库：药物分散在聚异丁烯等压敏胶中药物储库：药物分散在聚异丁烯等压敏胶中 控释膜：控释膜：EVA等等药库：药物均匀分散或溶解在疏水或亲水性的聚合药库：药物均匀分散或溶解在疏水或亲水性的聚合物骨架中物骨架中一、影响药物经皮吸收的因素一、影响药物经皮吸收的因素 一）生理因素：一）生理因素：二）剂型因素与药物的性质二）剂型因素与药物的性质第二节第二节 经皮吸收制剂的研究经皮吸收制剂的研究第二节第
6、二节 经皮吸收制剂的研究经皮吸收制剂的研究第二节第二节 经皮吸收制剂的研究经皮吸收制剂的研究一、影响药物经皮吸收的因素一、影响药物经皮吸收的因素 一）生理因素：一）生理因素：1.皮肤的水合作用：水合程度高，药物渗透性增加皮肤的水合作用：水合程度高，药物渗透性增加 2.角质层的厚度：与用药部位、年龄、性别等多种因角质层的厚度：与用药部位、年龄、性别等多种因素有关素有关 3.皮肤条件：角质层受损、某些皮肤病、皮肤温度等皮肤条件：角质层受损、某些皮肤病、皮肤温度等 4.皮肤的结合与代谢：皮肤的结合与代谢：第二节第二节 经皮吸收制剂的研究经皮吸收制剂的研究 新一代防治冠心病、新一代防治冠心病、心绞痛的
7、中、长效缓心绞痛的中、长效缓释贴剂。释贴剂。化学式：化学式：C3H5N3O9 分子量：分子量：227.09 自燃温度：自燃温度：50-60C 时分解时分解 盐酸可乐定适用于治疗高盐酸可乐定适用于治疗高血压。血压。分分 子子 式：式：9H103N4.HCL 分分 子子 量：量：281.57 成年患者首次使用一片成年患者首次使用一片（2.5cm2）,然后根据血然后根据血压下降幅度调整幅度每次压下降幅度调整幅度每次贴用面积贴用面积(减少或增加减少或增加),如如已增至三片已增至三片(7.5 cm2)仍无仍无效果效果,且不良反应明显且不良反应明显,应应考虑停药。考虑停药。贴用三天后换用新贴片。贴用三天后
8、换用新贴片。二）剂型因素与药物的性质二）剂型因素与药物的性质 1.药物剂量：剂量小、作用强；药物剂量：剂量小、作用强；2.分子大小：以低分子量为宜；分子大小：以低分子量为宜；3.熔点：一般情况下，低熔点药物很容易透过皮肤；熔点：一般情况下，低熔点药物很容易透过皮肤；4.脂溶性：用于经皮吸收的药物在水中及在油中的溶脂溶性：用于经皮吸收的药物在水中及在油中的溶解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均有较大的溶解度；有较大的溶解度；5.pH与与pKa：离子型药物一般不易透过角质层，而：离子型药物一般不易透过角质层，而非解离型药物具有相对较高的渗透性；非
9、解离型药物具有相对较高的渗透性；6.TDDS中的药物浓度：中的药物浓度：二、二、促进药物经皮吸收的方法促进药物经皮吸收的方法一）使用经皮吸收促进剂一）使用经皮吸收促进剂 渗透促进剂渗透促进剂（penetration enhancers):是指能加速药是指能加速药物渗透穿过皮肤的物质。物渗透穿过皮肤的物质。应具备条件：应具备条件：1.对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激及无过敏反应；对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激及无过敏反应；2.应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能；应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能；3.不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失；不引起体内营养物质和
10、水分通过皮肤损失；4.不与药物及其它附加剂产生物理化学作用；不与药物及其它附加剂产生物理化学作用；5.无色、无臭；无色、无臭；常用常用促渗剂促渗剂分类分类：1.有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、DMSO、DCMS；2.有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸、月桂醇有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸、月桂醇 3.氮酮类及其同系物：氮酮类及其同系物：4.表面活性剂：阴、阳、非、卵磷脂表面活性剂：阴、阳、非、卵磷脂 5.角质保湿及软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类角质保湿及软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类 6.贴烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬酸等贴烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬酸等二）促进药物经
11、皮吸收的新技术二）促进药物经皮吸收的新技术 1.物理学方法：物理学方法：2.化学方法：化学方法：3.生物学途径：生物学途径：第二节第二节 经皮吸收制剂的研究经皮吸收制剂的研究四、经皮吸收制剂的研究内容四、经皮吸收制剂的研究内容 一）经皮吸收制剂的处方研究步骤一）经皮吸收制剂的处方研究步骤 1.处方前工作处方前工作 2.处方设计与实验室评价处方设计与实验室评价 3.临床评价与生产临床评价与生产经皮吸收制剂的研究内容 可行性分析分析方法的确定经皮给药系统的设计处方组成动力学研究 临床动力学研究制备工艺及其完善 经皮给药的药物选择 选择经皮给药的最主要因素是临床的合理性。药物在胃肠道的降解、通过胃肠
12、道黏膜与肝脏的首过效应、生物半衰期短和需要长期给药为应该考虑的主要因素 假如从临床考虑某个药物制成经皮给药系统，一个最重要的条件是药物剂量小体外经皮吸收的研究体外经皮渗透研究的目的是了解药物在皮肤内渗透过程，研究影响经皮渗透的因素和筛选经皮系统的处方等。角质层是大部分药物经皮渗透的主要屏障，而角质曾是由死亡的角化细胞组成，因此离体经皮渗透的研究结果可以反映药物在体内的经皮吸收药物透过速率的计算药物透过速率的计算 角质层中药物的透过速率角质层中药物的透过速率(吸收速度吸收速度)J(dQ/dt)J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，式中，Cs基质中药物的浓度；基质中药物的浓度；Psc
13、角质层角质层中药物的透过系数；中药物的透过系数；A透过有效面积；透过有效面积；K角质层与基质间的分配系数；角质层与基质间的分配系数；D角质层中药角质层中药物的扩散系数；物的扩散系数；h角质层厚度。角质层厚度。体外经皮吸收的研究v 透皮扩散池有供给室和接受室组成，两个室之间可夹持皮肤样品、TDDS或者其他膜材料。扩散池装入药物及其载体，接受池填装接受介质。（图见教材P435）体外经皮渗透研究 设计扩散池应考虑的因素：设计扩散池应考虑的因素：所有材料不应吸附试验的药物，一般为玻璃、有机玻璃可能对所有材料不应吸附试验的药物，一般为玻璃、有机玻璃可能对某些药物有较强的吸附能力某些药物有较强的吸附能力
14、使用清洁方便，便于安装使用清洁方便，便于安装 供应室和接受室内都有很好的搅拌和控温装置供应室和接受室内都有很好的搅拌和控温装置.挥发性的药物与介质在供应室内不会挥发挥发性的药物与介质在供应室内不会挥发 接受室有适当的容积，能在实验过程中维持漏槽条件，接受介接受室有适当的容积，能在实验过程中维持漏槽条件，接受介质与皮肤的接触界面不残存气泡和不形成屏障，易观察与采样质与皮肤的接触界面不残存气泡和不形成屏障，易观察与采样 皮肤夹在供应室与接受室之间，皮肤的屏障层不会受损害皮肤夹在供应室与接受室之间，皮肤的屏障层不会受损害体外经皮吸收的研究皮肤的选择最好是人的皮肤，而且是临床上给药系统应用部位的皮肤但
15、人的皮肤难以得到，一般选择鼠、狗、猪、猴、蛇（蛇蜕）等的皮肤动物的皮肤渗透性与人的不一样，一般兔、鼠的渗透性大于人皮肤，而乳猪、猴的皮肤与人的渗透性相近体外经皮吸收的研究v 皮肤的处理v 在体内试验时，药物扩散通过表皮后既被真皮上部的毛细血管吸收，皮肤在离体条件下毛细血管失去作用，真皮成为扩散屏障。为此在体外渗透实验时要使用去真皮的皮肤v 表皮与真皮的分离方法有：热分离、化学分离和酶分离法体外经皮渗透的研究接受液的选择 接受液应该具备接受通过皮肤的药物的能力，在体内药物渗透通接受液应该具备接受通过皮肤的药物的能力，在体内药物渗透通过皮肤能很快被微循环移去，形成过皮肤能很快被微循环移去，形成漏槽
16、条件漏槽条件。体外实验时，接受。体外实验时，接受液也应该提供漏槽条件。故接受液应有适宜的液也应该提供漏槽条件。故接受液应有适宜的PH（7.27.3）和）和一定的渗透压。常用的接受液有生理盐水、林格氏液和等渗磷酸一定的渗透压。常用的接受液有生理盐水、林格氏液和等渗磷酸盐缓冲液等盐缓冲液等 对于一些脂溶性的药物，需要在接受液中加入一些非生理性成分对于一些脂溶性的药物，需要在接受液中加入一些非生理性成分增加药物的溶解度。如增加药物的溶解度。如20%40%聚乙二醇聚乙二醇400生理盐水生理盐水 体外经皮渗透试验时间在一天以上，接受液需要加入防腐剂体外经皮渗透试验时间在一天以上，接受液需要加入防腐剂第三
17、节第三节 经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂的制备一、膜材的加工和改性一、膜材的加工和改性 一）膜材的加工方法一）膜材的加工方法 1.挤出法挤出法 2.压延法压延法 二）膜材的改性二）膜材的改性 1.溶蚀法溶蚀法 2.拉伸法拉伸法n二、经皮吸收制剂的制备工艺流程二、经皮吸收制剂的制备工艺流程 复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程 药物药物贮贮库库背衬膜背衬膜压敏胶压敏胶涂布涂布贮库层贮库层贮库层贮库层干燥干燥胶胶黏黏层层药物药物涂布涂布胶黏层胶黏层胶黏层胶黏层干燥干燥控释控释膜膜叠合叠合切割切割成成品品保护膜保护膜复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程复合膜型经皮给药系
18、统的制备工艺流程压敏胶压敏胶u 经皮吸收制剂的制备工艺流程经皮吸收制剂的制备工艺流程 充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程混合混合药药物物混混悬悬液液成成品品药物药物混悬混悬介质介质定定量量注注射射泵泵成成型型机机械械包包装装机机械械保护保护膜膜背衬膜背衬膜控释膜控释膜压敏压敏胶胶封闭型经皮给药系统的制备工艺流程封闭型经皮给药系统的制备工艺流程u 经皮吸收制剂的制备工艺流程经皮吸收制剂的制备工艺流程 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物药物含含药药胶胶背衬背衬膜膜成成品品保护保护膜膜凝凝胶胶包包装装机机械械亲水胶、
19、亲水胶、水、水、丙二醇等丙二醇等（加热）（加热）浇铸浇铸冷却冷却圆圆片片切割切割聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程u 经皮吸收制剂的制备工艺流程经皮吸收制剂的制备工艺流程 胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物药物含含药药胶胶液液背衬背衬膜膜成成品品保护保护膜膜叠叠合合压压敏敏胶胶液液切割切割脱气脱气涂涂膜膜干燥干燥包装包装胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程 骨架材料骨架材料 聚合物骨架材料 微孔骨架材料 控释膜材料控释膜材料 压敏胶压敏胶 背衬材料、防黏材料与药库材料
20、背衬材料、防黏材料与药库材料u 三、经皮给药系统的高分子材料经皮给药系统的高分子材料乙烯醋酸乙烯共聚物（乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA)聚氯乙稀（聚氯乙稀（PVC)聚丙烯（聚丙烯（PP)聚乙烯（聚乙烯（PE)聚对苯二甲酸亿二醇酯（聚对苯二甲酸亿二醇酯（PET)聚异丁烯类压敏胶聚异丁烯类压敏胶 丙烯酸类压敏胶丙烯酸类压敏胶 硅橡胶压敏胶硅橡胶压敏胶 四、经皮吸收制剂的质量控制四、经皮吸收制剂的质量控制 一）经皮吸收制剂释放度测定法一）经皮吸收制剂释放度测定法 二）其他一些质量控制二）其他一些质量控制 三）经皮吸收制剂生物利用度的测定三）经皮吸收制剂生物利用度的测定 答：答：压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上，常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上，用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。【课堂活动课堂活动】透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在哪几层？哪几层？
