1、第十五章第十五章药品质量标准的制订药品质量标准的制订第一节第一节 概述概述一、制订药品质量标准的目的与意义一、制订药品质量标准的目的与意义 药品质量标准是国家对药品质量、规药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。同遵循的法定依据。促进医药科学技术、生产管理、经济、社会效益促进医药科学技术、生产管理、经济、社会效益促进国际技术交流和推动进出口贸易的发展促进国际技术交流和推动进出口贸易的发展二、药品质量标准的分类二、药品质量标准的分类（一）国家药
2、品标准（一）国家药品标准1.中华人民共和国药典（中华人民共和国药典（Ch.P.）2.药品标准药品标准（二）临床研究用药品质量标准（二）临床研究用药品质量标准 新药研制单位制订新药研制单位制订 临时性的质量标准临时性的质量标准 该标准仅在临床试验期间有效，仅该标准仅在临床试验期间有效，仅供研制单位与临床试验单位使用。供研制单位与临床试验单位使用。临床研究用药品标准临床研究用药品标准（研究阶段）（研究阶段）1,2,3类类（试生产）（试生产）暂行药品标准暂行药品标准4,5类类试行药品标准试行药品标准两年两年（正式生产）（正式生产）国家药品标准国家药品标准两年两年（三）暂行或试行药品标准（三）暂行或试
3、行药品标准（四）企业标准（四）企业标准又称企业内部标准，企业内控标又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，在本厂或本系统的管理上有约束力，属属非法定标准。非法定标准。三、药品质量标准制订的基础三、药品质量标准制订的基础（一）文献资料的查阅和整理（一）文献资料的查阅和整理（二）有关研究资料的了解（二）有关研究资料的了解 化学结构、晶型、异构体、合化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺成工艺、制剂工艺、辅料等、辅料等四、药品质量标准制订与起草说明的原则四、药品质量标准制订与起草说明的原则 制订质量标准原则原则 规范
4、性 针对性 先进性 安全 有效（一）药品质量标准制订的原则（一）药品质量标准制订的原则1.安全有效安全有效 毒性较大的杂质应严格控制；毒性较大的杂质应严格控制；药物的晶型及异构体应着重研究。药物的晶型及异构体应着重研究。2.先进性先进性 赶超世界先进水平。选择赶超世界先进水平。选择“准确、准确、灵敏、简便、快速灵敏、简便、快速”的检验方法。的检验方法。4.规范性规范性3.针对性针对性 加强对药品内在质量的控制，加强对药品内在质量的控制，有针对性地规定检测项目。标准有针对性地规定检测项目。标准中限度的规定要密切结合实际中限度的规定要密切结合实际。必须坚持质量第一，充分体现必须坚持质量第一，充分体
5、现“安全有效、技术先进、经济合理、安全有效、技术先进、经济合理、不断完善不断完善”的原则。的原则。尽可能采用先进标准，使标准能起到提高药品质量、保证择优发展和促进对外贸易的作用。1.1.原料药质量标准的起草说明原料药质量标准的起草说明概况概况 临床用途临床用途;投产历史投产历史;工艺改革和重大科研工艺改革和重大科研成果成果;国外情况（药典、产品质量）国外情况（药典、产品质量）;国内国内生产情况和质量水平。生产情况和质量水平。生产工艺生产工艺 用化学反应式表明合成路用化学反应式表明合成路线，或用简明的工艺流程表示，说明成品线，或用简明的工艺流程表示，说明成品的精制方法及可能引入成品中的杂质。若的
6、精制方法及可能引入成品中的杂质。若有其他不同工艺路线的应列出，并指明厂有其他不同工艺路线的应列出，并指明厂家。家。（二）起草说明的原则（二）起草说明的原则 标准制订的意见或理由标准制订的意见或理由 按标准内容依次说明。对鉴别、检查和按标准内容依次说明。对鉴别、检查和含量测定方法，除已载入药典附录以外，要含量测定方法，除已载入药典附录以外，要根据现有资料说明其原理，特别是操作中的根据现有资料说明其原理，特别是操作中的注意事项应加以说明。对个别进行过方法学注意事项应加以说明。对个别进行过方法学研究的项目，应另附专题研究报告。研究的项目，应另附专题研究报告。与国外药典及原标准进行对比与国外药典及原标
7、准进行对比 对本标准的水平进行评价对本标准的水平进行评价 列出起草单位和复核单位意见列出起草单位和复核单位意见 列出主要的参考文献列出主要的参考文献2.2.新增制剂标准的起草说明新增制剂标准的起草说明处方处方 列出附加剂的品名和用量，如列出附加剂的品名和用量，如国内生产有多种处方时，应尽可能分别列国内生产有多种处方时，应尽可能分别列出，并进行比较出，并进行比较 制法制法 列出简要的制备方法列出简要的制备方法标准制订的意见和理由标准制订的意见和理由 除了与新增除了与新增原料药要求相同外，还应有对制剂的稳定原料药要求相同外，还应有对制剂的稳定性考察材料并提出有效期建议的说明性考察材料并提出有效期建
8、议的说明3.对上版药典收载品种的修订说明对上版药典收载品种的修订说明 对附录方法有实质性修改的项目对附录方法有实质性修改的项目 应说明照新附应说明照新附录对产品进行考核的结果，并列出具体数据录对产品进行考核的结果，并列出具体数据 对原标准的检验方法进行过修改项目，或新增对原标准的检验方法进行过修改项目，或新增的检验项目，要说明增修订的理由，方法的来的检验项目，要说明增修订的理由，方法的来源，并写出产品的检验数据，含量测定方法的源，并写出产品的检验数据，含量测定方法的修改要附有专题研究材料修改要附有专题研究材料 对原标准限度的修订对原标准限度的修订 说明理由并列表说明当时说明理由并列表说明当时产
9、品的检验数据，以及与国外药典相应项目的产品的检验数据，以及与国外药典相应项目的比较，不修订部分，要写出综合材料说明理由。比较，不修订部分，要写出综合材料说明理由。4.其他其他 起草说明中应阐明曾经做过的有关实验，包起草说明中应阐明曾经做过的有关实验，包括不成熟的、尚待完善的或失败的，暂未或不能括不成熟的、尚待完善的或失败的，暂未或不能收载于正文的检定方法的理由，并提供相关的实收载于正文的检定方法的理由，并提供相关的实验资料，以便有关部门审查其实验设计是否合理，验资料，以便有关部门审查其实验设计是否合理，以确定为主观或客观原因，从而判定是否需要做以确定为主观或客观原因，从而判定是否需要做进一步的
10、实验。进一步的实验。五、药品质量标准制订工作的长期性五、药品质量标准制订工作的长期性 1.质量标准将伴随产品终身质量标准将伴随产品终身 2.不断发展和提高不断发展和提高第二节第二节 药品质量标准的主要内容药品质量标准的主要内容OOHOHOOHOHH维维 生生 素素 CWeishengsu CVitamin C C6H8O6 176.13本品为本品为L-抗坏血酸。含抗坏血酸。含C6H8O6不得少于不得少于99.0%名称名称分子量分子量结构式结构式分子式分子式【性状【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味酸；久置色渐变微黄；水溶液显酸性反臭，味酸；久置色渐变微黄；
11、水溶液显酸性反应。应。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。甲烷或乙醚中不溶。熔点熔点 本品的熔点（附录本品的熔点（附录VI C）为）为190 192，熔融时同时分解。，熔融时同时分解。比旋度比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并定量取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每稀释制成每1ml中约含中约含0.10g的溶液，依法测定的溶液，依法测定（附录（附录VI E），比旋度为），比旋度为+20.5至至+21.5。【鉴别【鉴别】（1）取本品）取本品0.2g，加水，加水10ml溶解后，溶解后，分成二等份，在一份中加硝酸银试液分成二等份，在一份中加硝
12、酸银试液0.5ml即即生成银的黑色沉淀。在另一份中，加二氯靛酚生成银的黑色沉淀。在另一份中，加二氯靛酚钠试液钠试液12滴，试液的颜色即消失。滴，试液的颜色即消失。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集谱（光谱集450图）一致。图）一致。【检查【检查】溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色（附录（附录 A）炽灼残渣炽灼残渣 （附录（附录 N）铁铁 原子吸收分光光度法（附录原子吸收分光光度法（附录 D）铜铜 原子吸收分光光度法（附录原子吸收分光光度法（附录 D）重金属重金属 （附录（附录 H 第一法）第一法）【含量测定【含量测定】碘量法碘量法细菌内毒素细菌
13、内毒素 （附录（附录 E）（供注射用）（供注射用）【类别【类别】维生素类药。维生素类药。【贮藏【贮藏】遮光，密封保存。遮光，密封保存。【制剂【制剂】（1）维生素）维生素C片片 （2）维生素）维生素C泡泡腾片腾片 （3）维生素）维生素C泡腾颗粒泡腾颗粒 （4）维生素）维生素C注射注射液液 （5）维生素）维生素C颗粒颗粒一、名称一、名称 药品的名称包括药品的名称包括中文名称中文名称、汉语汉语拼音名称拼音名称和和英文名称英文名称。中文药品名称按照中文药品名称按照中国药品通中国药品通用名称用名称收载的名称和命名原则命名，收载的名称和命名原则命名，应科学、明确、简短，且不得使用代应科学、明确、简短，且不
14、得使用代号或暗示疗效的术语。号或暗示疗效的术语。英文名称采用英文名称采用“国际非专利药品国际非专利药品名名”（INN）。）。有机药物化学名称系根据中国有机药物化学名称系根据中国化学会编撰的化学会编撰的有机化学命名原则有机化学命名原则命名，母体的选定与国际理论与应命名，母体的选定与国际理论与应用化学联合会（用化学联合会（IUPAC）的命名系）的命名系统一致。统一致。中文名称应尽量与英文名称对应。中文名称应尽量与英文名称对应。Morphine 吗啡吗啡 音译音译 Adrenalin 肾上腺素肾上腺素 意译意译 Chloroquinum 氯喹氯喹 音意合译音意合译制剂的名称制剂的名称 按按国家药品标
15、准工作手册国家药品标准工作手册制剂制剂编写细则要求进行命名。建议：编写细则要求进行命名。建议：复方制剂宜按各成分名复方制剂宜按各成分名+剂型剂型。如：阿莫西林克拉维酸钾片如：阿莫西林克拉维酸钾片 大的复方制剂才用复方字样大的复方制剂才用复方字样。如：复方门冬维甘滴眼液如：复方门冬维甘滴眼液 少用简缩名少用简缩名+剂型剂型。如：贝敏伪麻片如：贝敏伪麻片 性状项下记述药品的外观、臭、性状项下记述药品的外观、臭、味、溶解性、一般稳定性情况以及物味、溶解性、一般稳定性情况以及物理常数等。理常数等。（一）（一）外观与臭味外观与臭味外观是对药品的色泽和外表的感官规定。外观是对药品的色泽和外表的感官规定。嗅
16、味指药品本身固有的。嗅味指药品本身固有的。毒、剧、麻药不毒、剧、麻药不作作“味味”的记述。的记述。二、性状二、性状 （二）理化常数 理化常数包括溶解度、相对密度、理化常数包括溶解度、相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、粘度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值粘度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的也反映药品的纯度，是评价药品质量的重要指标。重要指标。1.溶解度溶解度 溶解度是药品的一种物理性质，溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的特性决定药物的化
17、学结构与溶剂的特性决定了药品的溶解度。了药品的溶解度。2.2.熔点测定法熔点测定法-毛细管测定法：毛细管测定法：熔点判断：中国药典要求初熔和全熔两个读数。熔点判断：中国药典要求初熔和全熔两个读数。供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴作为初熔，供试品全部液化时的温度作为全熔。作为初熔，供试品全部液化时的温度作为全熔。熔距一般不超过熔距一般不超过22。熔融同时分解点的判断：供试品在毛细管内开熔融同时分解点的判断：供试品在毛细管内开始局部液化或开始产生气泡为初熔，固相消失始局部液化或开始产生气泡为初熔，固相消失全部液化或分解物开始膨胀上升时的温度为全全部液
18、化或分解物开始膨胀上升时的温度为全熔温度。熔温度。影响熔点测定的主要原因影响熔点测定的主要原因:传温液传温液 毛细管内径毛细管内径 升温速度升温速度 温度计温度计3.3.比旋度：比旋度：手性药物的旋光性与它们的生物活性手性药物的旋光性与它们的生物活性密切相关，测定比旋度可以区别或检查某密切相关，测定比旋度可以区别或检查某些药物的纯杂程度，也可用于含量测定。些药物的纯杂程度，也可用于含量测定。4.4.晶型晶型 检查晶型的意义：同一中药物，由于其晶检查晶型的意义：同一中药物，由于其晶胞的大小和形状的不同，结晶的结构不同，出胞的大小和形状的不同，结晶的结构不同，出现多晶现象。不同晶型的药物其生物利用
19、度不现多晶现象。不同晶型的药物其生物利用度不同。同。检查方法：检查方法：IRIR法、法、X-X-射线衍射法射线衍射法 示例：无味氯霉素中无效晶型的检查示例：无味氯霉素中无效晶型的检查5.5.吸收系数的测定法：吸收系数的测定法：定义：溶液浓度为定义：溶液浓度为1%1%（g/mlg/ml）、光路长度）、光路长度为为1cm1cm的吸收度。的吸收度。意义：不仅可用于考察该原料药的质量，也可作意义：不仅可用于考察该原料药的质量，也可作为制剂含量测定中选用为制剂含量测定中选用 值的依据。值的依据。仪器校正：选用仪器校正：选用5 5台不同型号的分光光度计，参台不同型号的分光光度计，参照中国药典附录分光光度计
20、项下的仪器校正和检照中国药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定方法进行全面校正。定方法进行全面校正。溶剂检查：测定供试品前，应先检查所用的溶剂，溶剂检查：测定供试品前，应先检查所用的溶剂，在测定供试品所用的波长附近是否符合要求，不在测定供试品所用的波长附近是否符合要求，不得有干扰吸收峰。得有干扰吸收峰。%11cmE%11cmE最大吸收波长的校对：最大吸收波长的校对：以配置供试品溶液的同批溶剂为空白，在以配置供试品溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长规定的吸收峰波长（1 12 2）nmnm处，再测试几处，再测试几个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位
21、置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定波长。波长。对吸收池及供试品溶液的要求：样品溶液应先配对吸收池及供试品溶液的要求：样品溶液应先配成吸收度在成吸收度在0.60.60.80.8之间进行测定；然后用同批之间进行测定；然后用同批溶液稀释一倍，再测定其吸收度。溶液稀释一倍，再测定其吸收度。测定：样品应同时配置二份，并注明测定时的温测定：样品应同时配置二份，并注明测定时的温度。同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过度。同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过1%1%。之后对各台仪器测得的平均值进行统计，其。之后对各台仪器测得的平均值进行统计，其相对标准差不得超
22、过相对标准差不得超过1.5%1.5%。以平均值确定为该品。以平均值确定为该品种的吸收种的吸收。（三）鉴别（三）鉴别1.1.鉴别方法的特点：鉴别方法的特点：化学鉴别法：操作简便、快速、价廉、应用广。化学鉴别法：操作简便、快速、价廉、应用广。仪器鉴别法：仪器鉴别法：UVUV、IRIR、TLCTLC应用最广。应用最广。2.2.鉴别法选用的基本原则：鉴别法选用的基本原则：方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于推方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。广。化学法与仪器法相结合，每种药品一般选用化学法与仪器法相结合，每种药品一般选用2 24 4种方法进行鉴别试验，相互取长补短。种方法进行鉴别试验，相互取长
23、补短。尽可能采用药典中收载的方法。尽可能采用药典中收载的方法。四、检查四、检查 检查项下检查项下包括反映药品的安全性包括反映药品的安全性与有效性的试验方法和限度、均一性与有效性的试验方法和限度、均一性与纯度等制备工艺要求等内容。与纯度等制备工艺要求等内容。杂质限量检查要求的效能指标：杂质限量检查要求的效能指标：专属性、检测限、耐用性专属性、检测限、耐用性 杂质定量测定要求的效能指标：杂质定量测定要求的效能指标：准确度、精密度、专属性、定量限、准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围和耐用性线性、范围和耐用性确定杂质检查及其限度的基本原则：确定杂质检查及其限度的基本原则：1.针对性针对性 2.
24、合理性合理性五、含量测定五、含量测定（一）常见含量测定方法及其特点（一）常见含量测定方法及其特点 容量分析法、重量分析法、光谱容量分析法、重量分析法、光谱法、色谱法（法、色谱法（GC、TLC、HPLC）、）、抗生素微生物检定法、酶分析法、电抗生素微生物检定法、酶分析法、电泳法、旋光度测定法等。泳法、旋光度测定法等。（二）选择含量测定法的基本原则（二）选择含量测定法的基本原则 1.原料药（西药）首选容量分析法原料药（西药）首选容量分析法 2.制剂首选色谱法制剂首选色谱法 3.酶类药物首选酶法，抗生素药品应首选酶类药物首选酶法，抗生素药品应首选HPLC法及微生物法，放射性药品应首选放射法及微生物法
25、，放射性药品应首选放射性测定法，生理活性强的药品应首选生物检定性测定法，生理活性强的药品应首选生物检定法。法。4.计算分光光度法计算分光光度法 5.新药应选用原理不同的两种方法进行对照新药应选用原理不同的两种方法进行对照性测定性测定（三）含量测定中分析方法的验证（三）含量测定中分析方法的验证 1.对实验室等内容的要求对实验室等内容的要求 2.含量测定方法要求的效能指标含量测定方法要求的效能指标 准确度准确度、精密度、专属性、线性、精密度、专属性、线性、范围、耐用性范围、耐用性。分析方法的效能指标分析方法的效能指标容量分析方法效能指标：容量分析方法效能指标：精密度精密度：RSDRSD0.2%0.
26、2%回收率回收率：99.799.7100.3%100.3%UVUV法效能指标：法效能指标：精密度精密度：RSDRSD1%1%（n=3n=35 5）回收率回收率：9898102%102%线性线性 A A一般在一般在0.20.20.70.7，r r达到达到0.99990.9999，灵敏度：实际的最低检测浓度表示灵敏度：实际的最低检测浓度表示HPLCHPLC法效能指标：法效能指标：精密度精密度：RSDRSD 2%2%回收率回收率：9898102%102%线性线性：浓度点浓度点n n应为应为5 57 7，r r大于大于0.9990.999，方程截距近于零，方程截距近于零 专属性专属性：考察辅料、有关物
27、质或降解产物对主药的色谱峰考察辅料、有关物质或降解产物对主药的色谱峰是否有干扰。是否有干扰。灵敏度灵敏度：以以S/N=3S/N=3时的最低检测浓度或最小检出量时的最低检测浓度或最小检出量（四）含量限度的确定（四）含量限度的确定 1.根据不同的剂型根据不同的剂型如：维生素如：维生素B1 原料药原料药 99.0%片片 剂剂 90.0110.0%注射液注射液 93.0107.0%2.根据生产的实际水平根据生产的实际水平 积雪草中各种苷类成分，提取时积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于草总苷计，含量应不少于60.0%盐酸罂粟
28、碱的提取方法已成熟稳盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准订为不少于定，故含量标准订为不少于99.0%，注射液应为标示量的注射液应为标示量的95.0105.0%。3.根据主药含量的多少根据主药含量的多少 主药含量大，分布均匀，要求严。主药含量大，分布均匀，要求严。阿司匹林片（阿司匹林片（0.5g/片片）：）：95.0%105.0。主药含量少，难以分布均匀，要求宽。主药含量少，难以分布均匀，要求宽。炔雌醇（炔雌醇（5 g/片片）：）：80.0%120.0%。六、贮藏六、贮藏 药品的贮藏条件及药品的有效期药品的贮藏条件及药品的有效期由稳定性试验来确定。由稳定性试验来确定。Ch.P（2005）附
29、录）附录C 原料药原料药与药物制剂稳定性试验指导原则与药物制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效依据，同时通过试验建立药品的有效期。期。药品稳定性试验包括药品稳定性试验包括影响因素试验影响因素试验-药物固有的性质与贮藏药物固有的性质与贮藏条件条件加速试验加速试验-在临床研究或试生产期间在临床研究或试生产期间保证药品质量。保证药品质量
30、。长期试验长期试验-药物的使用期限（或有效药物的使用期限（或有效期）期）1.1.影响因素试验：样品应暴露于试验条件下影响因素试验：样品应暴露于试验条件下 1 1）高温试验：）高温试验：6060，1010天。于第天。于第5 5、1010天取样天取样检测各考察项目。检测各考察项目。4040下同法试验。下同法试验。2 2）高湿度试验：）高湿度试验：2525，RH95%RH95%5%5%，1010天。于第天。于第5 5、1010天取天取样检测各考察项目。样检测各考察项目。RH75%RH75%5%5%下同法试验。下同法试验。3 3）强光照射试验：）强光照射试验：4500Lx4500Lx500Lx500L
31、x，1010天。于天。于第第5 5、1010天取样检测各考察项目。天取样检测各考察项目。2.2.加速试验：样品上市包装，加速试验：样品上市包装，404022、RH60%RH60%10%10%，6 6个月，于第个月，于第1 1、2 2、3 3、6 6个个月末取样检测各考察项目。月末取样检测各考察项目。404022、RH60%RH60%10%10%，6 6个月，下同个月，下同法试验。法试验。3.3.长期试验：样品上市包装，长期试验：样品上市包装，252522、RH60%RH60%10%10%，3636个月，于第个月，于第0 0、3 3、6 6、1212、1818、2424、3636个月末取样检测各
32、考察项目。个月末取样检测各考察项目。第三节第三节 药品质量标准及起草说明示例药品质量标准及起草说明示例 本品英文名称为本品英文名称为Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根据新药命）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星盐酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。二、西药药品质量标准及起草说明示例二、西药药品质量标准及起草说明示例盐酸左氧氟沙星盐酸左氧氟沙星Yansuan ZuoyangfusaxingLevofloxacine HydrochlorideNNH3CNOFOCOOHCH3
33、HHCl H2OC18H20FN3O4 HCl H2O 415.85 根据原子量表（根据原子量表（12C=12.00）计）计算，本品算，本品C18H20FN3O4HClH2O分分子量为：子量为：415.85。依据依据有机化学命名原则有机化学命名原则(1984)，本品化学名称为：本品为本品化学名称为：本品为(S)-(-)-9-氟氟-2,3-二氢二氢-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基-1-哌嗪基哌嗪基)-7-氧代氧代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3,-de-1,4苯并苯并恶嗪恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。羧酸盐酸盐一水合物。本品为（本品为（S）-（-）-9-氟氟-2,3-二二氢氢-3-甲基甲基-1
34、0-(4-甲基甲基-1-哌嗪基哌嗪基)-7-氧氧代代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3,-de-1,4苯并恶苯并恶嗪嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。按干燥羧酸盐酸盐一水合物。按干燥品计算，含品计算，含C18H20FN3O4HCl不得少不得少于于98.5。含量限度含量限度 本品为合成法制取，其含量采用具本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，测定。含量限度定为：按干燥品计算，含含C18H20FN3O4HCl不得少于不得少于98.5%。经对三批样品测定，含量均符合规经对三批样品测定，含量均符合规定。定。【性状】本品为类
35、白色至淡黄色结晶【性状】本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。性粉末；无臭，味苦。本品在水中易溶，在甲醇中略溶，本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。不溶；在冰醋酸中微溶。1.聚集状态、颜色、臭、味和稳定性聚集状态、颜色、臭、味和稳定性 本品为类白色结晶性粉末；无本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。故规定：故规定：本品为类白色至淡黄色结晶本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。性粉末；无臭，味苦。2.溶解度溶解度 经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在经试验
36、，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。冰醋酸中微溶。经对三批样品试验，经对三批样品试验，溶解度均符合规定。溶解度均符合规定。比旋度比旋度 取本品，精密称定，加水取本品，精密称定，加水制成每制成每1ml中约含中约含20mg的溶液，照的溶液，照旋光度测定法（旋光度测定法（中国药典中国药典附录附录E）测定，按干燥品计算，比旋）测定，按干燥品计算，比旋度应为度应为-5055。3.比旋度比旋度 经测定，盐酸左氧氟沙星对照品经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（水溶液（20mg/m
37、l）的比旋度为）的比旋度为-55，故规定本品的比旋度为故规定本品的比旋度为-5055（含右旋异构体不超过（含右旋异构体不超过5%）。经对）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。三批样品测定，比旋度均符合规定。【鉴别】（【鉴别】（1）取本品约）取本品约50mg，置干，置干燥试管中，加丙二酸约燥试管中，加丙二酸约30mg与醋酐与醋酐0.5ml，在，在8090水浴中加热水浴中加热25min，显红棕色。，显红棕色。（2）本品显有机氟化物的鉴别反）本品显有机氟化物的鉴别反应应中国药典中国药典（附录（附录）。）。1.丙二酸丙二酸醋酐反应醋酐反应 本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反
38、应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。正反应。2.有机氟化物的鉴别有机氟化物的鉴别 本品为含氟有机化合物，应显有机本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品试氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。验，均显正反应。（3）取本品，加盐酸溶液（）取本品，加盐酸溶液（91000）制成每制成每1ml中约含中约含5 g的溶液，照分光的溶液，照分光光度法（中国药典光度法（中国药典1995年版二部附录年版二部附录A）测定，在）测定，在293nm的波长处有最的波长处有最大吸收。大吸收
39、。3.紫外一可见分光光度法鉴别紫外一可见分光光度法鉴别 本品结构中含并合芳环，具有特本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（征吸收。在盐酸溶液（91000）中，）中，在在293nm波长处有最大吸收。经对三波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在批样品检测，最大吸收波长均在2931nm处。处。（4）本品的红外光吸收图谱应与）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。对照品的图谱一致。（5）本品的水溶液应显氯化物的）本品的水溶液应显氯化物的鉴别反应鉴别反应中国药典中国药典(附录附录)4.红外分光光度法鉴别红外分光光度法鉴别 本品（溴化钾片）红外光吸收光本品（溴化钾片）红外光吸收
40、光谱应与对照品的一致。经三批样品检谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。致。5.氯化物反应氯化物反应 本品为盐酸盐，水溶液应显氯化本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。均显氯化物的鉴别反应。【检查【检查】溶液的颜色溶液的颜色 取本品取本品0.10g，加水加水10ml溶解后，照分光光度法溶解后，照分光光度法（中国药典中国药典附录附录A），于），于450nm波长处测定，吸光度不得过波长处测定，吸光度不得过0.25。1.溶液的颜色溶液的颜色 本品在空气中遇光颜色逐
41、渐变黄，本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于检查，于450nm波长处测定，吸光度波长处测定，吸光度不得过不得过0.25，经对三批样品试验，均，经对三批样品试验，均符合规定。符合规定。溶液的澄清度溶液的澄清度 取本品取本品0.10g，加水，加水10ml溶解后，照澄清度检查法（溶解后，照澄清度检查法（中中国药典国药典附录附录B）测定，溶液应澄）测定，溶液应澄清。清。2.溶液的澄清度溶液的澄清度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查
42、溶液的澄清度。物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。经对三批样品试验，均符合规定。酸度酸度 取本品取本品0.10g，加水，加水10ml溶解溶解后，照后，照pH测定法（测定法（中国药典中国药典附附录录H）测定，）测定，pH应为应为3.55.0。3.酸度酸度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液液pH为为4.5，故规定溶液，故规定溶液pH应为应为3.55.0。经对三批样品测定，均符。经对三批样品测定，均符合规定。合规定。氟氟 取本品
43、约取本品约45mg，精密称定，照氟，精密称定，照氟检查法（检查法（中国药典中国药典附录附录E）测）测定，按干燥品计算，含氟量应为定，按干燥品计算，含氟量应为4.34.8%。4.氟氟 本品为有机氟化物，理论含氟量本品为有机氟化物，理论含氟量为为4.57。检查含氟量以控制氟代的。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为完全性，规定含氟量为4.3%4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。经对三批样品测定，均符合规定。有关物质有关物质 取本品，加甲醇制成每取本品，加甲醇制成每1ml中含中含5.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇稀释成每甲醇稀释成
44、每lml中含中含50 g的溶液作为对照溶液。的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法（中国药典照薄层色谱法（中国药典1995年版二部附录年版二部附录V B）试验，吸取上述两种溶液各试验，吸取上述两种溶液各10 l，分别点于同，分别点于同一硅胶一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷一甲醇一浓氨溶薄层板上，以三氯甲烷一甲醇一浓氨溶液液(7.5 4 1.5)为展开剂，展开后，晾干，置紫为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（外光灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，不得多于质斑点，不得多于2个，与对照溶液的主斑点比个，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。较，不得更深。5.有关物质有关物质
45、 采用具有良好分离和检出能力的采用具有良好分离和检出能力的TLC法检法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星氧氟沙星Rf值约为值约为0.4，与有关物质及分解产物，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的均可获得良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工艺，规定有关物质限量为：。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主个，且每个不得过主成分的成分的1.0%。经对三批样品检测，均符合规定。经对三批样品检测，均符合规定。干燥失重干燥失重 取本品，在取本品，在105干
46、燥至干燥至恒重，减失重量不得过恒重，减失重量不得过5.0%（中中国药典国药典附录附录L）。）。6.干燥失重干燥失重 本品分子结构中含本品分子结构中含1个结晶水，理个结晶水，理论含水量论含水量4.33%。经试验，在。经试验，在105干燥即可除去所有结晶水。为控制游干燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在离水量，规定在105干燥，减失重干燥，减失重量不得过量不得过5.0%。经对三批样品检。经对三批样品检测，均符合规定。测，均符合规定。炽灼残渣炽灼残渣 取本品取本品1.0g，依法检查，依法检查（中国药典中国药典附录附录N），遗留残），遗留残渣不得过渣不得过0.2%。7.炽灼残渣炽灼残渣 依照常
47、规检查，在依照常规检查，在500600炽炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过未过0.2%。故规定炽灼残渣不得过。故规定炽灼残渣不得过0.2%。重金属重金属 取炽灼残渣项下遗留的残取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（渣，依法检查（中国药典中国药典附录附录H第二法），含重金属不得过百第二法），含重金属不得过百万分之二十。万分之二十。8.重金属重金属 取炽灼残渣项下遗留残渣，依法取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过检查。三批样品含重金属均未过2010-6。故规定含重金属不得过。故规定含重金属不得过2010-6。【含量测定】【含量测定】取本品约取本品约
48、0.3g，精密称定，精密称定，加冰醋酸加冰醋酸50ml，温热使溶解，放冷，加醋，温热使溶解，放冷，加醋酐酐5ml与醋酸汞试液与醋酸汞试液5ml，照电位滴定法，照电位滴定法（中国药典中国药典附录附录A），用高氯酸滴定），用高氯酸滴定液（液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，每白试验校正，每1ml的高氯酸滴定液的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于）相当于39.78mg的的C18H20FN3O4HCl。（八）含量测定（八）含量测定1.方法依据方法依据 依据新药审批办法要求，原料药依据新药审批办法要求，原料药含量测定首选容量法。因本品结构中含量测定首选
49、容量法。因本品结构中含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的碱性，可与高氯酸定量反应。故采用碱性，可与高氯酸定量反应。故采用具有高准确度与精密度的非水溶液滴具有高准确度与精密度的非水溶液滴定法测定。定法测定。2.介质及指示剂的选择介质及指示剂的选择 （1）介质的选择）介质的选择 本品在冰醋酸中微本品在冰醋酸中微溶。经试验，本品溶。经试验，本品0.3g可溶于可溶于50ml温热温热的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。醋酸汞试液。（2）指示剂的选择）指示剂的选择 经由电位法试验，经由电位法试验，以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不以结
50、晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易准确判断，故采用电位法指示终点。易准确判断，故采用电位法指示终点。（3）滴定度根据分子量计算，滴定）滴定度根据分子量计算，滴定度为每度为每1ml的高氯酸滴定液（的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于相当于39.78mg的盐酸左氧氟沙星无的盐酸左氧氟沙星无水物（水物（C18H20FN3O4HCl）3.方法验证方法验证 经试验，本法的效能指标如下：经试验，本法的效能指标如下：（1）方法准确度与精密度方法准确度与精密度 方法回方法回收率为收率为99.9，RSD为为0.17(n=6)。（2）方法专属性与适用性方法专属性与适用性 有关物有关物质对测定有干扰，可通过有关物
