1、第十一合成抗菌药和抗病毒药第十一合成抗菌药和抗病毒药Synthetic Antibacterial Agents and Antiviral Agents根据治疗作用分为：根据治疗作用分为：化学治疗（化学治疗（Chemotherapy)定义：定义：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗(简称化疗）。简称化疗）。化学治疗药（化学治疗药（Chemotherapy Agent)是一类对寄生在人体中的细胞或细胞群有毒性；而对是一类对寄生在人体中的细胞或细胞群有毒性；而对
2、宿主细胞无害的化学物质。宿主细胞无害的化学物质。包括抗微生物感染药物；抗肿瘤化学治疗药物；抗病包括抗微生物感染药物；抗肿瘤化学治疗药物；抗病毒药抗寄生虫药物。毒药抗寄生虫药物。1.抗菌药物常用概念抗菌药物常用概念抗菌药物抗菌药物抑菌药抑菌药杀菌药杀菌药抗菌谱抗菌谱广谱广谱窄谱窄谱抗菌活性：强、弱抗菌活性：强、弱微生物微生物细菌细菌病毒病毒病原体病原体螺旋体螺旋体支原体支原体宿主宿主真核细胞真核细胞原核细胞原核细胞抗菌药物抗菌药物：是一类对病原体具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌是一类对病原体具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。性感染疾病的药物。抗菌药物概述抗菌药物概述 一些微小的低
3、等植物和某些介于动植物间的生物的总称。一些微小的低等植物和某些介于动植物间的生物的总称。包括细菌、真菌、立克次体、病毒、螺旋体、支原体、衣原包括细菌、真菌、立克次体、病毒、螺旋体、支原体、衣原体、单细胞藻类等。绝大多数微生物的个体都须用显微镜甚体、单细胞藻类等。绝大多数微生物的个体都须用显微镜甚至电子显微镜才能看到。微生物遍布于空气、水、土壤、各至电子显微镜才能看到。微生物遍布于空气、水、土壤、各种有机体和生物体内和体表。特点是繁殖快和具有多样的生种有机体和生物体内和体表。特点是繁殖快和具有多样的生命活动类型。微生物对自然界中物质转化和循环起着重要作命活动类型。微生物对自然界中物质转化和循环起
4、着重要作用。在农业（如细菌肥料、发酵饲料等）、医药工业（如抗用。在农业（如细菌肥料、发酵饲料等）、医药工业（如抗菌素、疫苗等）、酿造工业、食品工业及石油工业（如探矿菌素、疫苗等）、酿造工业、食品工业及石油工业（如探矿等）等方面，有广泛的意义和作用。部分微生物能引起动植等）等方面，有广泛的意义和作用。部分微生物能引起动植物和人类的传染性病害，直接或间接危害人类。物和人类的传染性病害，直接或间接危害人类。细菌、真菌、立克次体、病毒、螺旋体、支原细菌、真菌、立克次体、病毒、螺旋体、支原体、衣原体等。体、衣原体等。微微 生生 物物细菌细菌:微生物的一大类。大小约一至数微米，呈球形、杆形、微生物的一大类
5、。大小约一至数微米，呈球形、杆形、弧形、螺旋形或长丝形。有的具有芽孢、鞭毛或荚膜。以弧形、螺旋形或长丝形。有的具有芽孢、鞭毛或荚膜。以二等分分裂繁殖为主。除部分自氧细菌外，多营腐生或寄二等分分裂繁殖为主。除部分自氧细菌外，多营腐生或寄生生活。遍布于土壤、水、空气、有机物质中及生物体内生生活。遍布于土壤、水、空气、有机物质中及生物体内和体表。和体表。一类介于细菌与原生动物之间的微生物。呈螺旋状。一类介于细菌与原生动物之间的微生物。呈螺旋状。腐生或寄生生活。使人致病的有黄疸出血性钩端螺旋体腐生或寄生生活。使人致病的有黄疸出血性钩端螺旋体（也可使鼠、狗、猪等致病）、梅毒螺旋体、回归热螺（也可使鼠、狗
6、、猪等致病）、梅毒螺旋体、回归热螺旋体等。旋体等。螺旋体：螺旋体：植物界中较低等的一门。菌体为单细胞或由菌丝组成；植物界中较低等的一门。菌体为单细胞或由菌丝组成；均不具有叶绿素、腐生或寄生生活。有些种类与藻类共生均不具有叶绿素、腐生或寄生生活。有些种类与藻类共生形成地衣。广布于自然界。同细菌共同分解有机物质，对形成地衣。广布于自然界。同细菌共同分解有机物质，对自然界的物质循环和绿色植物的营养起着重要作用。现代自然界的物质循环和绿色植物的营养起着重要作用。现代医药工业和食品工业等常利用真菌（如霉菌和酵母菌等）医药工业和食品工业等常利用真菌（如霉菌和酵母菌等）进行发酵生产；有些抗菌素（如青霉素）就
7、是青霉菌的产进行发酵生产；有些抗菌素（如青霉素）就是青霉菌的产物。物。病毒：病毒：没有完整的细胞结构，体积微小，有一定形状，只能没有完整的细胞结构，体积微小，有一定形状，只能在一定种类的活细胞中增殖，并表现为遗传、变异、共生、在一定种类的活细胞中增殖，并表现为遗传、变异、共生、干扰等生物现象的感染体。多数只在电子显微镜下才能观干扰等生物现象的感染体。多数只在电子显微镜下才能观察到。基本的化学组成为核酸和蛋白质，但某些病毒尚含察到。基本的化学组成为核酸和蛋白质，但某些病毒尚含有脂类、多糖及无机盐类等。病毒能引起人和动植物的病有脂类、多糖及无机盐类等。病毒能引起人和动植物的病害，如：人的麻疹、流行
8、性感冒、传染性肝炎。害，如：人的麻疹、流行性感冒、传染性肝炎。真菌：真菌：微生物的一类。美国病理学家立克次首先描述，故名。微生物的一类。美国病理学家立克次首先描述，故名。体积微小，介于细菌和病毒之间，在普通显微镜下刚可见体积微小，介于细菌和病毒之间，在普通显微镜下刚可见到，呈多种形状。不能在一般培养基上生长，只能在代谢到，呈多种形状。不能在一般培养基上生长，只能在代谢不旺的活细胞内甚至反之。在自然界中多寄生于各种啮齿不旺的活细胞内甚至反之。在自然界中多寄生于各种啮齿类动物内。一般以节肢动物（虱、蚤、羌螨等）为传播媒类动物内。一般以节肢动物（虱、蚤、羌螨等）为传播媒介，引起人类和动物的疾病，如斑
9、疹伤寒。介，引起人类和动物的疾病，如斑疹伤寒。立克次体：立克次体：支原体：支原体：一种微生物，曾称一种微生物，曾称“胸膜非炎样生物胸膜非炎样生物”。比细菌小，没。比细菌小，没有细胞壁，呈球状或丝状，能在人工培养基中缓慢地生长，有细胞壁，呈球状或丝状，能在人工培养基中缓慢地生长，是一种能独立生活的最小的生命单位。常寄生在人、畜的上是一种能独立生活的最小的生命单位。常寄生在人、畜的上呼吸道和泌尿生殖道中。已证实对人有致病性的仅肺炎支原呼吸道和泌尿生殖道中。已证实对人有致病性的仅肺炎支原体一种，是肺炎支原体性肺炎的病原体。体一种，是肺炎支原体性肺炎的病原体。病原体：病原体：也称也称“病原物病原物”。
10、能引起疾病的微生物和寄生虫的统称。能引起疾病的微生物和寄生虫的统称。在微生物中有细菌（痢疾杆菌）、支原体（如肺炎支原体）、在微生物中有细菌（痢疾杆菌）、支原体（如肺炎支原体）、病毒（如流行性感冒病毒）、立克次体（如引起斑疹伤寒的病毒（如流行性感冒病毒）、立克次体（如引起斑疹伤寒的普氏立克次体）、真菌（如黄癣病的霉菌）；在寄生虫中有普氏立克次体）、真菌（如黄癣病的霉菌）；在寄生虫中有原虫（如疟原虫）、蠕虫（如蛔虫）等。原虫（如疟原虫）、蠕虫（如蛔虫）等。革兰氏阳性菌（革兰氏阳性菌（G）、革兰氏阴性菌（）、革兰氏阴性菌（G）：鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精鉴别细菌时，用龙胆紫初染，
11、加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀复红复染。凡染后菌体呈紫色的，称脱色，最后用稀复红复染。凡染后菌体呈紫色的，称“革革兰氏阳性菌兰氏阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；菌体呈红色或土黄色的，称菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌”，包括大肠，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。也称寄主，指病毒、立克次体、细菌、螺旋体、真也称寄主，指病毒、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫、昆虫等寄生物所寄生的植物
12、、动物或菌、原虫、蠕虫、昆虫等寄生物所寄生的植物、动物或人。寄生物寄生在宿主的体内或体表，往往损害宿主，人。寄生物寄生在宿主的体内或体表，往往损害宿主，使之生病，甚至死亡。使之生病，甚至死亡。核质与细胞质之间不存在明显核膜的生物的总称。如核质与细胞质之间不存在明显核膜的生物的总称。如细菌、病毒、支原体、蓝藻等。其染色体由核酸所组成。细菌、病毒、支原体、蓝藻等。其染色体由核酸所组成。原核生物：原核生物：核质与细胞质之间存在明显核膜的生物的总称。其染核质与细胞质之间存在明显核膜的生物的总称。其染色体由核酸和蛋白质所组成。色体由核酸和蛋白质所组成。真核生物：真核生物：宿主：宿主：抗菌药物：抗菌药物：
13、是一类对病原体具有抑制和杀灭作用，用于是一类对病原体具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。防治细菌性感染疾病的药物。抑菌药：抑菌药：仅有抑制病原体生长而无杀灭作用的药物。仅有抑制病原体生长而无杀灭作用的药物。抗菌谱：抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。抗菌药物的抗菌范围。抗菌活性：抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。2.抗菌药物的分类抗菌药物的分类(1)根据来源分类根据来源分类:天然产物：分别由细菌、真菌、高等植物、天然产物：分别由细菌、真菌、高等植物、动物等产生的抗菌药物。动物等产生的抗菌药物。有机化学合成与半合成：合成抗菌药物。有机化学合成与半合成
14、：合成抗菌药物。生物工程途径获得的药物：抗生素生物工程途径获得的药物：抗生素（2）根据化学结构分类：）根据化学结构分类：-内酰胺类内酰胺类 磺胺类磺胺类 氨基苷类氨基苷类 喹诺酮类喹诺酮类 大环内酯类大环内酯类 四环素类四环素类（3）根据作用机理分类：）根据作用机理分类：抑制细菌壁的合成类；抑制细菌壁的合成类；抑制细菌膜功能类；抑制细菌膜功能类；抑制或干扰细菌蛋白质合成类；抑制或干扰细菌蛋白质合成类；抑制抑制DNA、RNA复制合成类。复制合成类。（4）根据作用对象分类：）根据作用对象分类：抗革兰氏阳性菌类抗革兰氏阳性菌类 抗革兰氏阴性菌类抗革兰氏阴性菌类 广谱抗菌药物广谱抗菌药物 抗真菌药物抗
15、真菌药物 抗结核药物抗结核药物4.抗菌药物的应用抗菌药物的应用 半个世纪以来，应用抗菌药物治疗临床各种细菌感染半个世纪以来，应用抗菌药物治疗临床各种细菌感染疾病，治愈率明显提高，死亡率显著降低。疾病，治愈率明显提高，死亡率显著降低。在几类主要的抗菌药之间比较，在几类主要的抗菌药之间比较，-内酰胺类毒性最小，内酰胺类毒性最小，四环素类抗菌药抗菌谱最广，大环内酯类及喹诺酮类副作四环素类抗菌药抗菌谱最广，大环内酯类及喹诺酮类副作用最少。用最少。抗菌药物长期而广泛的使用，尤以不合理滥用，诱使抗菌药物长期而广泛的使用，尤以不合理滥用，诱使致病菌出现耐药性菌株，而且日渐增多，造成了一些临床致病菌出现耐药性
16、菌株，而且日渐增多，造成了一些临床上上“难治难治”的感染疾病，目前以致病菌中耐甲氧西林金黄的感染疾病，目前以致病菌中耐甲氧西林金黄葡萄球菌（葡萄球菌（MRSA）、绿脓杆菌及医院内感染革兰氏阴性）、绿脓杆菌及医院内感染革兰氏阴性菌的感染难治。菌的感染难治。各类抗菌药结构改造的品种，对付各类抗菌药结构改造的品种，对付“难治难治”感染，效果较好。对免疫功能低下状态并发的深部内脏真感染，效果较好。对免疫功能低下状态并发的深部内脏真菌感染，目前还没有理想的药物。菌感染，目前还没有理想的药物。定义：定义：除抗生素外能够有效地抑制或杀死病原性微生物除抗生素外能够有效地抑制或杀死病原性微生物的药物，主要用于治
17、疗细菌感染性疾病。的药物，主要用于治疗细菌感染性疾病。合成抗菌药分类（按照化学结构）：合成抗菌药分类（按照化学结构）：磺胺类抗菌药物和抗菌增效剂（磺胺类抗菌药物和抗菌增效剂（Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists）；）；喹诺酮类抗菌药物（喹诺酮类抗菌药物（Quinolone Antimicrobial Agents）；）；唑烷酮类抗菌药物（唑烷酮类抗菌药物（Antibacerial Oxazolidinone Agents）。）。第一节第一节 合成抗菌药合成抗菌药Synthetic Antibacterial Agents
18、 磺胺类药物为对氨基苯磺酰胺的衍生物，具有以下磺胺类药物为对氨基苯磺酰胺的衍生物，具有以下基本结构：基本结构：1 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial SynergistsRNHSOONHR发现：发现：杜马克（杜马克（Domagk）1932年发现百浪多息（年发现百浪多息（Prontosil)能够防止链球菌和葡萄球菌感染能够防止链球菌和葡萄球菌感染,并首次应用临床。获得并首次应用临床。获得1939生理或医学奖。生理或医学奖。N NNH2NH2SOONH2NH2SOONH2N NNH2NH2SOONH
19、2 体外和代谢研究：体外和代谢研究：无活性无活性有活性有活性1.1 发展概述发展概述发展：发展：磺胺类药物在磺胺类药物在20世纪世纪30年代发展很快，临床上应用的年代发展很快，临床上应用的药物曾有药物曾有20余种，如：余种，如：NH2SOONHRCH3COCH3磺胺醋酰磺胺嘧啶NNCH3NNCH3CH3磺胺甲嘧啶NNCH3OCH3NNCH3OCH3NNCH3CH3OCH3O磺胺甲氧嗪磺胺甲氧嘧啶磺胺托地辛R药物R药物发展：发展：50年代，临床上应用的新型磺胺药物，药物溶解性年代，临床上应用的新型磺胺药物，药物溶解性增加，抗菌谱广，半衰期长，对肾毒性和副作用降低。如增加，抗菌谱广，半衰期长，对肾
20、毒性和副作用降低。如磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole SMZ）。）。磺胺药物抗菌增效剂：磺胺药物抗菌增效剂：是与抗菌药物一起使用时，所产生的疗效远远大于是与抗菌药物一起使用时，所产生的疗效远远大于分别给药的作用总和。如甲氧苄啶。分别给药的作用总和。如甲氧苄啶。NH2COOHNNNNHNHOHNH2COOHNNNNHOHNH2OPOOHOPOOHOH二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶NH2SO2NHRNNNNHOHNH2NHSO2NHR二氢喋啶二氢喋啶焦磷酸酯焦磷酸酯磺胺药物磺胺药物作用部位
21、作用部位抗菌增效剂抗菌增效剂作用部位作用部位1.2作用机理和构效关系作用机理和构效关系叶酸叶酸作用机理：作用机理：磺酰胺药物取代对氨基苯甲酸生成伪二氢叶酸。磺酰胺药物取代对氨基苯甲酸生成伪二氢叶酸。Wood-Fields的代谢拮抗学说。的代谢拮抗学说。磺胺类药物能与细菌生长所必需的磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗反应，干扰了细菌的酶系统对产生竞争性拮抗反应，干扰了细菌的酶系统对PABA利用，使其蛋白质合成受阻因此有抑菌作用。利用，使其蛋白质合成受阻因此有抑菌作用。人体可以从食物中摄取二氢叶酸，不受磺胺药物影人体可以从食物中摄取二氢叶酸，不受磺胺药
22、物影响；而微生物等必须自身合成二氢叶酸，对磺胺药物敏响；而微生物等必须自身合成二氢叶酸，对磺胺药物敏感。感。磺胺类药物抗代谢学说建立，对药物化学理论研究开辟磺胺类药物抗代谢学说建立，对药物化学理论研究开辟了新途径。建立了代谢拮抗（了新途径。建立了代谢拮抗（metabolic antagonism）创制新）创制新药的新方法。药的新方法。代谢拮抗：是设计与生物体内基本代谢物的结构有相似代谢拮抗：是设计与生物体内基本代谢物的结构有相似的化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利的化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致用，或掺入生
23、物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（致死合成（lethal synthesis），从而影响细胞生长。），从而影响细胞生长。主要用于抗菌药物、抗病毒药物、抗癌药物和抗疟疾药主要用于抗菌药物、抗病毒药物、抗癌药物和抗疟疾药物设计中。物设计中。1.2 作用机理和构效关系作用机理和构效关系构效关系，课本构效关系，课本P407。1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间位异氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抗菌活性。构体均无抗菌活性。2.苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时，都将苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作
24、用。使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。3.将将-SO2NH2基团基团N上连接单取代吸电子基团时，保留并上连接单取代吸电子基团时，保留并增强抗菌活性；双取代时抑菌作用降低直至消失。增强抗菌活性；双取代时抑菌作用降低直至消失。RNHSOONHRRNHSOONHR构效关系，课本构效关系，课本P336。4、4-氨基氨基N可以被其它基团取代或置换，但该取代基对可以被其它基团取代或置换，但该取代基对抗菌活性有较大的影响，抗菌活性有较大的影响，RCONH-、RN=N-、NO2-、H3CNH-、(H3C)2N-等在体内可以被转化为氨基的化合物等在体内可以被转化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而被可保留抗菌活性。
25、而被C6H5NH-、RNH-(R为为6以上的碳以上的碳链链)、CH3、HO-、HO3S-、RSO2NH-则无抗菌活性。因则无抗菌活性。因此，保持此，保持4-氨基的存在是产生抑菌作用的关键。氨基的存在是产生抑菌作用的关键。5、N，4-N均被取代时，如果均被取代时，如果4-氨基氨基N上的取代基在体上的取代基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生物的作用。内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生物的作用。1.3 代表药物代表药物NH2SO ONHNN磺胺嘧啶磺胺嘧啶结构和化学名：结构和化学名：4-氨基氨基-N-2-嘧啶基嘧啶基-苯磺酰胺苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-be
26、nzene-sulfonamide性质：性质：两性酸碱，稀盐酸、强碱中溶解。两性酸碱，稀盐酸、强碱中溶解。Sulfadiazine钠盐水溶液；吸收空气中二氧化碳，析出钠盐水溶液；吸收空气中二氧化碳，析出沉淀。沉淀。性质：性质：1磺胺嘧啶为两性化合物，可在稀盐酸或氢氧化钠试磺胺嘧啶为两性化合物，可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解。液、氨试液中溶解。2磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基，显芳香第一胺鉴别反磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基，显芳香第一胺鉴别反应（重氮化应（重氮化-偶合反应）偶合反应）3磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，与硫酸酮试液反应，磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，与硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后
27、变为紫色。生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。用途：用途：对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强。对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强。能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。NH2SO ONHNN磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）SMZ NH2SOONHONCH31354氨基氨基N-(5甲基异噁唑甲基异噁唑-3-基）基）-苯磺酰胺苯磺酰胺4-Amino-N-(5-methyl-isoxazolyl-3-)benzene sulfonamide性质：性质：与 磺 胺 嘧 啶 相 似，但 其 酮 盐 为 草 绿 色 沉
28、 淀。与 磺 胺 嘧 啶 相 似，但 其 酮 盐 为 草 绿 色 沉 淀。用途：用途：抗菌谱与磺胺嘧啶相近，抗菌作用较强。抗菌谱与磺胺嘧啶相近，抗菌作用较强。1.4 抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂 指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。5NH2NNNH2R发现：发现：5-取代苄基取代苄基-2，4-二氨基嘧二氨基嘧啶类化合物；对二氢叶酸还原酶的啶类化合物；对二氢叶酸还原酶的抑制作用；对抑制作用；对G+和和G-具有广泛的抑具有广泛的抑制作用制作用。NH2NNNH2
29、OCH3OCH3SCH35NH2NNNH2OCH3OCH3Br美替普林美替普林溴莫普林溴莫普林NH2COOHNNNNHNHOHNH2COOHNNNNHOHNH2OPOOHOPOOHOH二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶NH2SO2NHRNNNNHOHNH2NHSO2NHR二氢喋啶二氢喋啶焦磷酸酯焦磷酸酯磺胺药物磺胺药物作用部位作用部位抗菌增效剂抗菌增效剂作用部位作用部位作用机制作用机制NNNNHNHOHNH2CONHR可逆性地抑制二氢叶酸还原酶可逆性地抑制二氢叶酸还原酶：使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻；使二氢
30、叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻；影响辅酶影响辅酶F的形成；的形成；从而影响微生物从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。使其生长繁殖受到抑制。对人或动物与微生物选择性：对二氢叶酸还原酶的亲对人或动物与微生物选择性：对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异和力的差异 对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱亲和力弱；人和动物的影响很小毒性较弱；人和动物的影响很小毒性较弱NH2OCH3OCH3OCH3NNNH213513与磺胺类药物联用增效的机制：与磺胺类药物联用增效的机制：使细菌代谢受到双重阻断；使细菌代谢受到双重
31、阻断；抗菌作用增强数倍至数十倍；抗菌作用增强数倍至数十倍；使对细菌的耐药性减少。使对细菌的耐药性减少。代表药物：甲氧苄啶（代表药物：甲氧苄啶（Trimethoprim）(TMP)5-（3，4，5-三甲氧基苯基）三甲氧基苯基）-甲基甲基-2，4-嘧啶二胺嘧啶二胺5-3，4，5-trimethoxyphenylmethyl-2，4-pyrimidine diamineNH2OCH3OCH3OCH3NNNH213513应用应用甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用 治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等和败血症
32、等 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治的防治复方新诺明复方新诺明:SMZ+TMP3 合成：合成：没食子酸（没食子酸（3，4，5三羟基苯甲酸）为原料。三羟基苯甲酸）为原料。OHOOHOHOH(CH3)2SO4NaOHOHOOOOCH3CH3CH3CH3OHH2SO4OOOOOCH3CH3CH3CH3NH2NH2.H2ONHOOOOCH3CH3CH3NH2K3Fe(CN)6NH4OHCHOOOOCH3CH3CH3CHOOCH3OCH3OCH3+H3COH2CCH2CNNaOC2
33、H5OCH3OCH3O CH3OHCH CH2OCH3NOH2-OCH3OCH3O CH3OCH3NCH3ONaNH2NH2NHOCH3OCH3O CH3NHNHNHNHOCH3OCH3OCH3NNNH2NH2-甲氧基甲氧基-（3,4,5-三甲氧基苯甲叉基）三甲氧基苯甲叉基）丙腈丙腈2 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial AgentsXYNR1OOHOR7R8R6R512345678AB 1，4二氢二氢4氧代氧代吡啶吡啶3羧酸衍生物的总称，羧酸衍生物的总称，喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药基本结构：基本结构：吡酮酸吡酮酸类（类（Pyridonecarbox
34、ylic)1，4二氢二氢4氧代吡啶氧代吡啶3羧酸羧酸喹诺酮类药物环化学结构喹诺酮类药物环化学结构萘啶酸类萘啶酸类 NNOCOOHR1R2R3NNOCOOHR1OONNNOCOOHR1R2NOCOOHR1R2R3噌啉羧酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类喹啉羧酸类2.1 发展概述发展概述1962年发现萘啶酸（年发现萘啶酸（Nalidixic acid）以其为先导物得到具新结构类型的抗菌药以其为先导物得到具新结构类型的抗菌药NNC H3OOHOCH3NNCH3OOHOClClNNHNCH3CH3CH3氯喹氯喹萘啶酸萘啶酸第一代喹诺酮抗菌药第一代喹诺酮抗菌药NNNCH3OHOONN
35、NCH3OOHOCH3萘啶酸萘啶酸吡咯米酸吡咯米酸环结构：环结构：萘啶酸和吡咯酸（萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid)化学结构特征：化学结构特征：氮杂萘核氮杂萘核4酮酮3羧酸；羧酸；药效学特征：药效学特征：对革兰氏阴性菌有抗菌作用，对对革兰氏阴性菌有抗菌作用，对G几乎无作用。抗几乎无作用。抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短，临床应用价值低。菌谱窄，口服吸收差，半衰期短，临床应用价值低。第二代喹诺酮类抗菌药第二代喹诺酮类抗菌药NNC H3OO HOOONNNCH3OOHONNH西诺沙星西诺沙星Cinoxacin吡哌酸吡哌酸(Pipemidic Acid)在第一代基础进行结构修饰发展而来，广
36、泛应用在各在第一代基础进行结构修饰发展而来，广泛应用在各种临床上。种临床上。环结构：环结构：萘啶酸和吡哌酸（萘啶酸和吡哌酸（Piromidic Acid)。化学结构特征化学结构特征:7位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团-碱性水溶性增加。碱性水溶性增加。药效学特征：药效学特征：抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。肠道感
37、染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。第三代喹诺酮类抗菌药第三代喹诺酮类抗菌药NOOHONNHF诺氟沙星诺氟沙星环丙沙星环丙沙星NOOHONNHFCH3NOOHONNHFCH3O氧氟沙星氧氟沙星环结构：环结构：萘啶酸和吡哌酸萘啶酸和吡哌酸（Piromidic Acid)。化学结构特征化学结构特征:良好的组织渗透性。良好的组织渗透性。药效学特征药效学特征:抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）。抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）。在第二代基础上通过结构修饰得到。目前药物种类最在第二代基础上通过结构修饰得到。目前药物种类最多，应用最广泛的抗菌药物。多，应用最广泛的抗菌药物。第四代喹诺酮类抗菌药第四代喹诺酮类抗
38、菌药诺氟沙星诺氟沙星NOOHONNHFCH3环结构：环结构：萘啶酸和吡哌酸萘啶酸和吡哌酸（Piromidic Acid)。化学结构特征化学结构特征:具有更新颖的结构，主要是在具有更新颖的结构，主要是在7-位引入新颖位引入新颖杂环，特别是引入手性杂环，特别是引入手性 杂环。杂环。药效学特征药效学特征:抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）。增加抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）。增加 在第三代基础上通过结构修饰得到。在第三代基础上通过结构修饰得到。司帕沙星司帕沙星Sparfloxacin2.2喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制(P344-345)原理：原理：抑制细菌抑制细菌DNA螺旋酶（螺旋酶
39、（gyrase)和拓扑异构酶和拓扑异构酶IV,从从而影响而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。的正常形态与功能，达到抗菌的目的。DNA螺旋酶（螺旋酶（gyrase)又称拓扑异构酶又称拓扑异构酶，是喹诺酮，是喹诺酮类药物作用的靶点。类药物作用的靶点。DNA回旋酶（拓扑异构酶回旋酶（拓扑异构酶）和拓扑异构酶）和拓扑异构酶IV抑制剂抑制剂2.3 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678ABA环构效关系环构效关系 1，4-二氢二氢-4-吡啶酮吡啶酮-3-羧酸（吡啶酮酸羧酸（吡啶酮酸A环）环）药效的基本
40、结构药效的基本结构:3位羧基和位羧基和4位酮基是产生药位酮基是产生药效必不可少的部分。效必不可少的部分。2.3 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678AB 1位取代：位取代：烃基、环烃基取代增加活性，乙基、环丙基、氟乙烃基、环烃基取代增加活性，乙基、环丙基、氟乙基取代为佳。基取代为佳。1位位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以基、正丙基、羟乙基中，以乙基或乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟与乙基体积相似的乙烯基、氟乙
41、基抗菌活性最好；乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基环丙基、而且、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。其抗菌活性大于乙基衍生物。1位位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。作用较强。2.3 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系NCH3
42、OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678AB 2位取代：位取代：其活性减弱或消失。其活性减弱或消失。这可能源于这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对类药物与受体的结合时，对1位和位和3位取代基立体构象的位取代基立体构象的要求所致。要求所致。3、4位取代：位取代：产生药效必不可少的部分。产生药效必不可少的部分。3位的位的羧基被羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团等酸性替团替代，替代，4位位酮羰基酮羰基被硫酮基、亚氨基等被硫酮基、亚氨基等取代取代均均使
43、抗菌活性减弱。使抗菌活性减弱。2.3 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678ABB环构效关系环构效关系 B环为苯环（环为苯环（XCH，YCH）奎宁酸；）奎宁酸；B环为吡啶环（环为吡啶环（XN，YCH）萘啶酸；）萘啶酸；B环为嘧啶环（环为嘧啶环（XN，YN）吡哌酸；）吡哌酸；均可具有较强活性。均可具有较强活性。诺氟沙星诺氟沙星依诺沙星依诺沙星2.3 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678AB 5位取代：位取
44、代：综合影响。综合影响。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭键键提供电子的取代基，均使提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合位取代基对
45、活性的影响为电性和立体因素的综合表现。表现。以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。2.3 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678AB 6位取代位取代：6位氟原子取代，活性大增。位氟原子取代，活性大增。6 位 不 同 的 取 代 基 对 活 性 的 贡 献 大 小 顺 序 为位 不 同 的 取 代 基 对 活 性 的 贡 献 大 小 顺 序 为FClCNNH2H，6位引入氟原子较位引入氟原子较6位为位为H的类似物的的类似物的抗菌活性大抗菌活性大
46、30倍，这归因于倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加回螺旋酶的亲和力增加217倍，对细菌细胞壁的穿倍，对细菌细胞壁的穿透性增加透性增加170倍。倍。2.3 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678AB 7位取代：哌嗪等取代基，活性大增。位取代：哌嗪等取代基，活性大增。7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪
47、取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋回螺旋酶的结合能力。但也增加对酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。生中枢的副作用。2.3 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系NCH3OOHONNHF13476ABXYNR1OO HOR7R8R6R512345678AB 8位取代：位取代：氟氟取代最佳，活性最高。取代最佳，活性最高。8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加；取代或与增加；取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使位单原子以
48、氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加；若为甲基、甲氧基取代和乙基活性增加但光毒性也增加；若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若取代，光毒性减少。若1位与位与8位间成环，产生的光学异构位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。体的活性有明显的差异。NOO HONNHFC H3O2.4 毒副作用毒副作用1、与金属离子络合、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）,引起缺钙、缺锌贫血。引起缺钙、缺锌贫血。2、光毒性、光毒性3、药物相互反应（、药物相互反应（抑制抑制P450）4、其它、其它中枢毒性（与中枢毒性（与GABA受体结合）；受体结合）；胃肠道反应和心脏毒性
49、。胃肠道反应和心脏毒性。NCH3OOHONNHF13476AB2.5 代表药物代表药物诺氟沙星（氟哌酸）诺氟沙星（氟哌酸）NorfloxacinNOOHONNHFCH31245673名称：名称：1-乙基乙基-6-氟氟-4-氧代氧代-1，4-二氢二氢-7-（1-哌嗪基）哌嗪基）-3-喹喹啉羧酸啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid）理化性质理化性质酸碱性：在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶。酸碱性：在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶。NOO HONNHFC H3NCH3OOH
50、ONHNH2FNCH3OOHONH2FCHNCH3ONNHF稳定性：稳定性：室温下相对稳定；光照哌嗪环分解室温下相对稳定；光照哌嗪环分解；酸性回流脱羧。；酸性回流脱羧。光照分解光照分解脱羧脱羧合成合成NH2ClFC2H5OCH=C(COOC2H5)2ClFNHCHCOC2H5OCOOC2H5(C2H5)2SO4NOClFCOOC2H5CH3液体石蜡或二苯醚液体石蜡或二苯醚原料：原料：3-氯氯-4-苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯HClNOClFCOOHCH3NHNHNONFCOOHCH3NHNHOClFCOOEtDMFNaOH盐酸环丙沙星：抗菌谱广。盐酸环丙沙星：抗菌谱
