1、血液系统疾病的药物治疗血液系统疾病的药物治疗北京大学人民医院药剂科北京大学人民医院药剂科 张海英张海英血液系统血液系统血液系统疾病血液系统疾病【血细胞的生成【血细胞的生成】【血液系统疾病的分类【血液系统疾病的分类】红细胞疾病红细胞疾病白细胞疾病白细胞疾病出血性疾病出血性疾病【血液系统疾病的分类【血液系统疾病的分类】红细胞系统疾病红细胞系统疾病1.数量改变数量改变 贫血、红细胞增多症贫血、红细胞增多症2.质量改变,常伴数量而变化质量改变,常伴数量而变化 尤其是在各类贫血时尤其是在各类贫血时【血液系统疾病的分类【血液系统疾病的分类】白细胞系统疾病白细胞系统疾病 1.量的减少量的减少 先天性或药物、
2、先天性或药物、感染、免疫等因素感染、免疫等因素2.量的增多量的增多 多是感染、炎症、多是感染、炎症、过敏、肿瘤过敏、肿瘤 等引起等引起;3.质的改变质的改变 血液恶性肿瘤,如白血病、血液恶性肿瘤,如白血病、淋巴瘤、淋巴瘤、骨髓瘤等骨髓瘤等【血液系统疾病的分类【血液系统疾病的分类】出出 血血 性性 疾疾 病病1.血小板量和质的异常血小板量和质的异常2.凝血(因子)功能异常凝血(因子)功能异常3.血管壁异常血管壁异常【血液系统疾病的诊断【血液系统疾病的诊断】病史不容忽视病史不容忽视体格检查很重要体格检查很重要实验室检查是诊断的重要环节实验室检查是诊断的重要环节血象血象骨髓像骨髓像/骨髓细胞生化(骨
3、髓细胞生化(M)细胞遗传学(细胞遗传学(C)细胞免疫学(细胞免疫学(I)贫贫 血血 Anemia 贫血(贫血(Anemia)的定义)的定义 Hb g/L RBCs 1012/L Hct%男性男性 120 4.5 42 女性女性 110 4.0 37Hb:hemoglobinRBC:red blood cellHct:hematocrit1.依据依据RBC的形态的形态类型类型(贫血贫血)MCV(fl)MCHC(%)常常 见见 病病大细胞性大细胞性 100 3235 巨幼巨幼(红红)细胞细胞正细胞性正细胞性 80-100 3235 AA、HA小细胞小细胞-低色素性低色素性 80 32 IDA、铁粒
4、幼、铁粒幼 贫血的分类贫血的分类MCV:mean cell volumeMCHC:mean cell hemoglobin concentration2.依据病因与发病机制分类依据病因与发病机制分类RBCs生成减少生成减少*HSC生成异常生成异常:AA,MDS,甲减甲减,肾性贫血肾性贫血*骨髓遭受浸润骨髓遭受浸润:A/CL,MM,转移癌转移癌*细胞成熟障碍细胞成熟障碍:1)DNA合成障碍合成障碍-巨幼贫巨幼贫 2)Hb合成障碍合成障碍-IDA贫血的分类贫血的分类 RBCs 破坏过多破坏过多*RBCs内缺陷内缺陷:G-6-PT缺陷缺陷*RBCs外因素外因素:AIHA,脾功亢进脾功亢进 失血失血
5、急急/慢性失血后贫血慢性失血后贫血贫血的分类贫血的分类临床表现临床表现(贫血程度贫血程度/速度速度/代偿代偿/体力活动体力活动)1.一般表现一般表现:乏力、苍白(乏力、苍白(“黄黄”)2.心血管表现心血管表现:心悸心悸,心率加快心率加快,心脏扩大心脏扩大3.CNS:头晕头晕,耳鸣耳鸣,肢体麻木肢体麻木/感觉障碍感觉障碍(VB12)4.消化消化S:食欲食欲,舌光滑舌光滑(乳头萎缩乳头萎缩),黄疸黄疸,脾大脾大5.其它其它:月经紊乱,皮肤月经紊乱,皮肤/黏膜干枯黏膜干枯诊断诊断1.病史病史:出血出血/黑便黑便/尿色尿色;月经月经,营养情况营养情况,用药用药 肝肝/肾疾患肾疾患,感染感染,肿瘤肿瘤2
6、.体检体检:皮肤皮肤/黏膜黏膜,肝肝/脾脾/LD,舌乳头舌乳头,NS(深感觉深感觉)3.化验化验:*血常规血常规-RBC-MCV,MCHC,Hct*血涂片血涂片-RBC大小大小,幼红细胞幼红细胞,幼稚细胞幼稚细胞*Rc计数计数-AA/IDA/PNH/AIHA*骨髓象骨髓象/活检活检-A/CL,AA,MDS,MM,IDA,PNH,AIHA 骨髓纤维化骨髓纤维化,转移癌转移癌*病因检查病因检查-治疗治疗1.病因治疗病因治疗2.药物治疗药物治疗:IDA-Fe MA-FA/VB12 肾性贫血肾性贫血-EPO,AA-CsA+雄性激素雄性激素3.输血疗法输血疗法:基本原则基本原则,安全输血安全输血4.脾切
7、除脾切除:5.造血干细胞移植造血干细胞移植:贫血的药物治疗贫血的药物治疗(1)铁剂)铁剂 治疗目的治疗目的:用于治疗缺铁性贫血,补铁用于治疗缺铁性贫血,补铁 补充储存铁,纠正贫血症状补充储存铁,纠正贫血症状 治疗原则治疗原则:以口服铁剂为首选。口服铁剂使用方以口服铁剂为首选。口服铁剂使用方 便、安全、便、安全、ADR少、有效、价格廉。少、有效、价格廉。常用亚铁制剂。常用亚铁制剂。使用时一般先试小剂量,渐达足量。使用时一般先试小剂量,渐达足量。在贫血症状纠正后,应继续服用在贫血症状纠正后,应继续服用23 个月,有人主张个月,有人主张6个月。个月。饭后服用可减轻胃肠道刺激反应,但铁剂与饭后服用可减
8、轻胃肠道刺激反应,但铁剂与 食物同用时吸收量较空腹时减少食物同用时吸收量较空腹时减少1/31/2。口服铁剂无效或不能耐受其胃肠道反应者或口服铁剂无效或不能耐受其胃肠道反应者或 需迅速纠正贫血者,可采用注射铁剂治疗。需迅速纠正贫血者,可采用注射铁剂治疗。但治疗时但治疗时ADR较多且较严重者,一般不主张较多且较严重者,一般不主张 应用。应用。ADR:胃肠道刺激反应,胃部不适、恶心胃肠道刺激反应,胃部不适、恶心 呕吐、腹泻、便秘、黑便。呕吐、腹泻、便秘、黑便。禁忌症:禁忌症:对铁过敏者,非缺铁性贫血,严对铁过敏者,非缺铁性贫血,严 重肝肾功能损害,胃、十二指肠重肝肾功能损害,胃、十二指肠 溃疡,溃疡
9、性肠炎。溃疡,溃疡性肠炎。给药说明:给药说明:饭后服用可减轻胃肠道刺激,但食物可饭后服用可减轻胃肠道刺激,但食物可 妨碍铁的吸收。妨碍铁的吸收。胃酸缺乏不利于胃酸缺乏不利于Fe2+的形成,影响铁剂的形成,影响铁剂 吸收。因此胃酸缺乏者,宜与稀盐并用。吸收。因此胃酸缺乏者,宜与稀盐并用。抗酸药如抗酸药如NaHCO3、Al(OH)3 等能与铁剂形成等能与铁剂形成 难溶性复合物而沉淀,妨碍吸收,故不宜同用。难溶性复合物而沉淀,妨碍吸收,故不宜同用。鞣酸(茶叶中含量大)与铁形成络合物而妨碍鞣酸(茶叶中含量大)与铁形成络合物而妨碍 铁吸收。铁吸收。四环素、喹诺酮类药物与铁剂可形成络合物,四环素、喹诺酮类
10、药物与铁剂可形成络合物,相互影响吸收。相互影响吸收。维生素维生素C与铁剂与铁剂铁剂过量会发生中毒铁剂过量会发生中毒疗效评价:疗效评价:网织红细胞网织红细胞 血红蛋白血红蛋白常用药物:常用药物:硫酸亚铁硫酸亚铁 含铁量含铁量20%,易被十二指肠吸收、,易被十二指肠吸收、价廉、安全、有效。价廉、安全、有效。治疗:成人常用量治疗:成人常用量 0.3g/次,次,23次次/天。天。富马酸亚铁富马酸亚铁 为二价铁的有机酸盐,含铁量为二价铁的有机酸盐,含铁量 33%。胃肠道。胃肠道 刺激比无机酸盐小,较难被氧刺激比无机酸盐小,较难被氧 化为三价铁,较稳定,吸收好,恶心呕吐等化为三价铁,较稳定,吸收好,恶心呕
11、吐等 ADR较轻。较轻。治疗:治疗:0.20.4g/次,次,3次次/天。天。琥珀酸亚铁(速力菲)琥珀酸亚铁(速力菲)为一种结合铁蛋白的有为一种结合铁蛋白的有机络合物,含铁量高达机络合物,含铁量高达35%35%。主要吸收部位在十二指。主要吸收部位在十二指肠和空肠,吸收平稳、吸收率高,生物利用度高。肠和空肠,吸收平稳、吸收率高,生物利用度高。治疗:治疗:1 12 2片片/次,次,3 3次次/天天 硫酸亚铁维生素复合物(维铁控释片硫酸亚铁维生素复合物(维铁控释片 福乃得)福乃得)每片含每片含FeSOFeSO4 4 525mg 525mg,维生素,维生素C 500mgC 500mg和和B B族维生素。
12、族维生素。本药为控释制剂,稳定恒量释放药物,可有效克服本药为控释制剂,稳定恒量释放药物,可有效克服 FeSOFeSO4 4 对胃肠道的刺激。在补铁同时又可补充复合维对胃肠道的刺激。在补铁同时又可补充复合维生生B B和维生素和维生素C C。治疗:治疗:1 1片片/天,饭后服用,应整片吞服。天,饭后服用,应整片吞服。多糖铁复合物胶囊(力蜚能多糖铁复合物胶囊(力蜚能-150)为多糖铁为多糖铁的有机复合物,铁元素含量高达的有机复合物,铁元素含量高达46%,1粒力蜚能粒力蜚能含铁含铁150mg,以完整分子形式存在,以完整分子形式存在,具有稳定的具有稳定的高水溶性。在消化道中能以分子形式被吸收,对高水溶性
13、。在消化道中能以分子形式被吸收,对胃肠黏膜无刺激和腐蚀作用,胃肠黏膜无刺激和腐蚀作用,ADR较少,耐受性较少,耐受性好,可长期服用。好,可长期服用。治疗:成人口服治疗:成人口服12粒(胶囊)粒(胶囊)/天。天。右旋糖酐铁注射剂右旋糖酐铁注射剂(右旋糖酐氢氧化铁复合物(右旋糖酐氢氧化铁复合物 科莫非)科莫非)注射铁剂可应用于以下情况:注射铁剂可应用于以下情况:a.口服铁剂后胃肠口服铁剂后胃肠道反应严重不能耐受者;道反应严重不能耐受者;b.口服铁剂疗效不佳者;口服铁剂疗效不佳者;c.需要迅速纠正缺铁症状;需要迅速纠正缺铁症状;d.严重消化道疾病,如严重消化道疾病,如溃疡性结肠炎或局限性结肠炎,胃、
14、十二指肠溃溃疡性结肠炎或局限性结肠炎,胃、十二指肠溃疡;疡;e.不易控制的慢性出血,失铁量超过肠道所不易控制的慢性出血,失铁量超过肠道所能吸收的铁量。能吸收的铁量。给药:深部肌肉注射,成人给药:深部肌肉注射,成人50100mg/次,次,1次次/13天。一般不作静脉注射用。天。一般不作静脉注射用。注射铁剂时注射铁剂时ADR多且严重,尤其是静脉给多且严重,尤其是静脉给药,可引起栓塞性静脉炎和静脉痉挛,肌注可引药,可引起栓塞性静脉炎和静脉痉挛,肌注可引起局部疼痛。起局部疼痛。ADR:轻者面部潮红、头痛、头昏;较重者肌轻者面部潮红、头痛、头昏;较重者肌肉酸痛、恶心、呕吐、腹泻、眩晕、寒战、发热;肉酸痛
15、、恶心、呕吐、腹泻、眩晕、寒战、发热;严重者气促、心动过速、大量出汗。个别有过敏严重者气促、心动过速、大量出汗。个别有过敏反应,甚至过敏性休克。反应,甚至过敏性休克。注意事项:注意事项:为避免过敏反应,静脉注射时可先注射本药为避免过敏反应,静脉注射时可先注射本药12滴,观察滴,观察5min,如无反应则给予其他剂量。,如无反应则给予其他剂量。注射给药时应停止口服铁剂,以免加重注射给药时应停止口服铁剂,以免加重ADR和发生中毒反应。和发生中毒反应。早期妊娠、有哮喘史者、严重肝肾功能损害早期妊娠、有哮喘史者、严重肝肾功能损害者、尿道感染或无尿者禁用。者、尿道感染或无尿者禁用。蔗糖铁注射剂(维乐福)蔗
16、糖铁注射剂(维乐福)只能与只能与0.9的的NaCl混合使用,应以滴注或缓慢注射混合使用,应以滴注或缓慢注射的方式静脉给药的方式静脉给药 ADR:偶有金属味、头痛、恶心、呕吐、低血偶有金属味、头痛、恶心、呕吐、低血 压等压等 极少胃肠功能障碍、肌肉痛、面部潮红等极少胃肠功能障碍、肌肉痛、面部潮红等 罕见过敏反应罕见过敏反应 注射用铁剂需要根据患者实际的血红蛋白含量和注射用铁剂需要根据患者实际的血红蛋白含量和体重计算实际给药剂量体重计算实际给药剂量补铁总剂量(补铁总剂量(mg)mg)目标血红蛋白实际患者血目标血红蛋白实际患者血红蛋白(红蛋白(g/L)g/L)体重(体重(Kg)Kg)0.240.24
17、500mg500mg(2)叶酸和)叶酸和VB12 治疗原则:治疗原则:巨幼细胞贫血是由于叶酸和巨幼细胞贫血是由于叶酸和 VB12 缺乏,治疗主要是同时补充这二种成分。缺乏,治疗主要是同时补充这二种成分。巨幼细巨幼细胞贫血恢复到一定程度,血红蛋白合成所需铁量增胞贫血恢复到一定程度,血红蛋白合成所需铁量增加,应注意同时给予铁剂以补充贮存铁。加,应注意同时给予铁剂以补充贮存铁。严重巨严重巨幼红细胞贫血患者,应注意同时补充钾。幼红细胞贫血患者,应注意同时补充钾。维生素维生素C可使叶酸还原酶维持于活性的还原状态,宜将维生可使叶酸还原酶维持于活性的还原状态,宜将维生素素C和叶酸合用。和叶酸合用。常用药物:
18、常用药物:叶酸叶酸 叶酸在体内经叶酸还原酶最终还原成叶酸在体内经叶酸还原酶最终还原成 四氢叶酸,具有供给四氢叶酸,具有供给“一碳基团一碳基团”的作用,使尿的作用,使尿 嘧啶脱氧核苷酸转化为胸腺嘧啶脱氧核苷酸,嘧啶脱氧核苷酸转化为胸腺嘧啶脱氧核苷酸,促进促进DNA合成。合成。治疗:治疗:510 mg/次,次,3次次/天天 po.VB12 VB12 作为辅酶参与体内许多生化代谢作为辅酶参与体内许多生化代谢反应,反应,VB12 缺乏可使叶酸代谢发生障碍。四氢缺乏可使叶酸代谢发生障碍。四氢叶酸的不断再生必须有叶酸的不断再生必须有VB12 参与,同时参与,同时VB12 缺缺乏可阻碍叶酸掺入细胞或改变叶酸
19、通过细胞膜的乏可阻碍叶酸掺入细胞或改变叶酸通过细胞膜的途径,导致途径,导致DNA合成障碍。合成障碍。治疗:治疗:100g im.qd.疗效评价:疗效评价:网织红细胞网织红细胞 骨髓细胞巨幼变骨髓细胞巨幼变 血红蛋白血红蛋白(3)激素)激素 治疗目的:治疗目的:用于用于AA的治疗。(的治疗。(AA是由于是由于BM 造血功能衰竭而引起的一组综合造血功能衰竭而引起的一组综合 征,以全血细胞减少及征,以全血细胞减少及BM有核细有核细 胞增生低下为特征的疾病。)胞增生低下为特征的疾病。)治疗药物:治疗药物:雄激素雄激素 是一类具有生物活性的甾体化合物,是一类具有生物活性的甾体化合物,具有雄性化和蛋白同化
20、作用。适用于慢性再障。具有雄性化和蛋白同化作用。适用于慢性再障。丙酸睾丸酮、十一酸睾丸素(安雄)以雄性化为主。丙酸睾丸酮、十一酸睾丸素(安雄)以雄性化为主。司坦唑(康力龙),司坦唑(康力龙),美雄酮(大力补)和苯丙酸诺龙美雄酮(大力补)和苯丙酸诺龙以蛋白同化作用为主。以蛋白同化作用为主。雄激素具有刺激造血作用雄激素具有刺激造血作用作用机制:作用机制:刺激肾脏释放促红细胞生成素(刺激肾脏释放促红细胞生成素(EPO););直接作用于直接作用于BM,使骨髓中定向造血细胞生成增加;,使骨髓中定向造血细胞生成增加;促进促进BM休止期红系干细胞转入增殖期和分化期;休止期红系干细胞转入增殖期和分化期;作用于
21、作用于RNA、DNA、蛋白质合成。、蛋白质合成。ADR:男性化作用,肝脏毒性,由于水钠滞留而男性化作用,肝脏毒性,由于水钠滞留而 发生水肿、肺水肿及心衰。发生水肿、肺水肿及心衰。应定期检查肝功能。应定期检查肝功能。常用剂量:常用剂量:丙酸睾丸酮丙酸睾丸酮 50100mg,im,qd or qod.司坦唑司坦唑 24mg/次,次,3次次/d,po.美雄酮美雄酮 510mg/次,次,23次次/d,po.苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙 2550mg/次,次,1次次/d,im.糖皮质激素糖皮质激素 可抑制可抑制BM内毛细血管和血窦通内毛细血管和血窦通 透性,使渗出性病变减轻,从而可改变透性,使渗出性病变减轻,从
22、而可改变BM微微 环境。用于出血严重,有溶血证据的病人。对环境。用于出血严重,有溶血证据的病人。对 自身免疫性溶血性贫血有较好疗效,也可用于自身免疫性溶血性贫血有较好疗效,也可用于 重症重症AA。常用药物:急性再障可采用常用药物:急性再障可采用ivgtt氢化考的松,氢化考的松,地塞米松,甲基强的松龙(甲泼尼龙),慢性地塞米松,甲基强的松龙(甲泼尼龙),慢性 AA可口服强的松。可口服强的松。(4 4)免疫抑制剂)免疫抑制剂 如能证实患者发病与免疫机能有关,可如能证实患者发病与免疫机能有关,可 应用抗胸腺细胞球蛋白(应用抗胸腺细胞球蛋白(ATGATG),抗淋巴细胞),抗淋巴细胞 球蛋白(球蛋白(A
23、LGALG),环孢菌素),环孢菌素A A(CsA CsA)。)。ATGATG和和ALGALG是目前治疗重症是目前治疗重症AAAA的主要药物,的主要药物,可单用也可与可单用也可与CsACsA联用。联用。CsACsA是治疗急性是治疗急性AAAA的的 新治疗对策。新治疗对策。ATG和和ALG 本药为强免疫抑制剂,可对抗人本药为强免疫抑制剂,可对抗人T淋巴细胞,淋巴细胞,抑制细胞介导免疫。其特点是对抑制细胞介导免疫。其特点是对BM没有毒性作没有毒性作用,其免疫抑制作用主要在补体协助下对淋巴细用,其免疫抑制作用主要在补体协助下对淋巴细胞产生细胞溶解作用,其次是使淋巴细胞胞产生细胞溶解作用,其次是使淋巴细
24、胞“障障盲盲”,封闭了抗原识别部,从而阻止了淋巴细胞,封闭了抗原识别部,从而阻止了淋巴细胞发现靶细胞而产生作用。发现靶细胞而产生作用。用药前或停用用药前或停用12周,均需做皮试。皮试阳性周,均需做皮试。皮试阳性者禁用。者禁用。(5)促红细胞生成素()促红细胞生成素(EPO)EPO是由肾脏分泌的一种含是由肾脏分泌的一种含165个氨基酸个氨基酸的活性糖蛋白,作用于的活性糖蛋白,作用于BM中红系造血祖细胞,中红系造血祖细胞,能促进其增殖、分化。可应用于肾性贫血和重能促进其增殖、分化。可应用于肾性贫血和重症症AA。ADR:较轻微。头痛、低热、肌痛,过敏较轻微。头痛、低热、肌痛,过敏反应反应-皮疹,荨麻
25、疹,极少数会出现血压升高,皮疹,荨麻疹,极少数会出现血压升高,血液血液S-红细胞压积增高,血黏度增高,注意血红细胞压积增高,血黏度增高,注意血栓形成。栓形成。禁忌:禁忌:高血压未能控制者,对本品和人血高血压未能控制者,对本品和人血清白蛋白过敏者。清白蛋白过敏者。贫血的药物治疗贫血的药物治疗:缺铁性贫血缺铁性贫血IDA-Fe剂剂,如硫酸亚铁等,并去除病因如硫酸亚铁等,并去除病因 (如月经过多和(如月经过多和/或消化道失血等)或消化道失血等)巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血MA-叶酸叶酸FA,5mg-10mg,tid /有时需加用有时需加用VB12,肾性贫血肾性贫血-促红细胞生成素促红细胞生成素EPO
26、再生障碍性贫血再生障碍性贫血AA,CAA-可试用雄性激素,如丙可试用雄性激素,如丙酸酸/甲基睾丸酮甲基睾丸酮/康力龙康力龙/安雄,可加用安雄,可加用CsA,有时需用,有时需用更强的免疫抑制剂,如更强的免疫抑制剂,如ALG/ATG白白 血血 病病LEUKEMIA概概 述述LEUKEMIALEUKEMIA发病率:发病率:2.76/10万万病因及发病机制:病因及发病机制:病毒病毒 HTLV-1放射放射化学因素化学因素遗传因素遗传因素细胞遗传学细胞遗传学其它血液病其它血液病 急性白血病急性白血病 ACUTELEUKEMIA【分类【分类】1.FAB分类分类ALANLLALLM1M2M3M4M5M6M7L
27、1L2L3 急性白血病急性白血病 ACUTELEUKEMIA【分类【分类】2.MIC分类分类形态学的形态学的 Morphologic免疫学的免疫学的 Immunologic细胞遗传学的细胞遗传学的 Cytogenetic分类分类 classification ACUTE ACUTELEUKEMIALEUKEMIA急性白血病急性白血病【临床表现【临床表现】1.贫血贫血 ACUTELEUKEMIA急性白血病急性白血病【临床表现【临床表现】2.发热发热3.出血出血 ACUTELEUKEMIA急性白血病急性白血病【临床表现【临床表现】4.浸润浸润 淋巴结、肝脾淋巴结、肝脾骨骼、关节骨骼、关节眼部眼部皮
28、肤、粘膜皮肤、粘膜 ACUTE ACUTELEUKEMIALEUKEMIA急性白血病急性白血病【实验室检查【实验室检查】1.血象血象 ACUTELEUKEMIA急性白血病急性白血病【实验室检查【实验室检查】2.骨髓象骨髓象 ACUTELEUKEMIA急性白血病急性白血病【实验室检查【实验室检查】3.细胞化学细胞化学过氧化物酶染色过氧化物酶染色苏丹黑染色苏丹黑染色非特异性酯酶染色非特异性酯酶染色糖原反应糖原反应碱性磷酸酶反应碱性磷酸酶反应 ACUTELEUKEMIA急性白血病急性白血病【实验室检查【实验室检查】4.免疫学检查免疫学检查+-+B-L+-/+CD7-+HLA-DR+-T-L-+-AN
29、LLTdTCD13CD33CD19 ACUTELEUKEMIA急性白血病急性白血病【实验室检查【实验室检查】5.染色体改变染色体改变 M3:t(15;17)等)等6.粒粒-单核系祖细胞(单核系祖细胞(CFU-GM)培养)培养7.血液生化改变血液生化改变 ACUTE ACUTELEUKEMIALEUKEMIA急性白血病急性白血病【诊断和鉴别诊断【诊断和鉴别诊断】骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征感染感染巨幼细胞贫血巨幼细胞贫血再障及再障及ITP急性粒缺恢复期急性粒缺恢复期传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症 ACUTE ACUTELEUKEMIALEUKEMIA急性白血病急性白血病【治疗【
30、治疗】1.支持治疗支持治疗 2.化学治疗化学治疗 3.CNS-L的防治的防治 鞘内注射鞘内注射:地塞米松地塞米松、MTX、Ara-C头颅头颅+脊髓脊髓:放疗放疗4.睾丸白血病的治疗睾丸白血病的治疗:放疗放疗5.造血干细胞移植造血干细胞移植 ACUTE ACUTELEUKEMIALEUKEMIA急性白血病急性白血病【治疗【治疗】1.支持疗法支持疗法防治感染防治感染纠正贫血纠正贫血 控制出血控制出血尿酸性肾病的防治尿酸性肾病的防治止吐止吐营养维持营养维持细胞因子的应用细胞因子的应用白血病的化学治疗白血病的化学治疗目标:迅速并尽可能地杀灭白血病细胞,恢复正常造目标:迅速并尽可能地杀灭白血病细胞,恢复
31、正常造 血,血,达到达到CR并为长期存活创造条件。并为长期存活创造条件。白血病化疗的常用药物:白血病化疗的常用药物:1.烷化剂烷化剂 2.抗代谢药物抗代谢药物 3.抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 4.植物类植物类 5.酶类酶类 6.维甲酸类维甲酸类 7.肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 8.其它其它 砷剂砷剂1.烷化剂烷化剂:这类药物通过与肿瘤细胞内这类药物通过与肿瘤细胞内DNA双链发生交叉联结,双链发生交叉联结,阻止阻止DNA复制而发挥作用,属于复制而发挥作用,属于CCNS。环磷酰胺环磷酰胺(Cyclophosphamide,CY)异环磷酰胺异环磷酰胺(Isophosphamide,Z-2942)硝卡
32、芥硝卡芥(消瘤芥,消瘤芥,AT1258)卡莫司汀卡莫司汀(卡氮芥,卡氮芥,BCNU)环磷酰胺环磷酰胺 (Cyclophosphamide,CY,Cytoxan,CTX)属属CCNS,但对,但对G2期作用显著期作用显著在体外无活性,进入体内被肝脏或肿瘤内存在的过在体外无活性,进入体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解,活化为磷酰胺氮芥而起量的磷酰胺酶或磷酸酶水解,活化为磷酰胺氮芥而起作用。作用。静脉给药或口服,口服后静脉给药或口服,口服后75%被吸收被吸收;环磷酰胺水溶液仅能稳定环磷酰胺水溶液仅能稳定23小时,最好现配现用。小时,最好现配现用。骨髓抑制:骨髓抑制:白细胞减少最常见,最
33、低值在用药后白细胞减少最常见,最低值在用药后12周,多在周,多在23周后恢复。周后恢复。胃肠道反应:胃肠道反应:包括食欲减退、恶心及呕吐,一般停药包括食欲减退、恶心及呕吐,一般停药13天即天即可消失。可消失。泌尿道反应:泌尿道反应:可致出可致出血性膀胱炎,血性膀胱炎,表现为膀胱刺激症状、少尿、表现为膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿,系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致,但环磷酰血尿及蛋白尿,系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致,但环磷酰胺常规剂量应用时,其发生率较低。胺常规剂量应用时,其发生率较低。其他反应:其他反应:尚包括脱发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤色素沉着、尚包括脱发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤色素沉
34、着、月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。ADR:附附:巯乙磺酸钠巯乙磺酸钠(美斯钠美斯钠,Mesna)是一种有效的尿道保护剂,可与丙烯醛形是一种有效的尿道保护剂,可与丙烯醛形成相对稳定的、对膀胱无毒的缩合物,成相对稳定的、对膀胱无毒的缩合物,特特别适用于别适用于CY/ICY所致的出血性膀胱炎所致的出血性膀胱炎.出血性膀胱炎:出血性膀胱炎:系由系由CY的代谢产物丙烯醛引致,的代谢产物丙烯醛引致,可采用水化法可采用水化法(大量饮水大量饮水/iv充分补液充分补液);也可使用;也可使用美斯钠美斯钠(Mesna,巯乙磺酸钠,巯乙磺酸钠)灭活膀胱中的丙烯醛。灭活
35、膀胱中的丙烯醛。2.抗代谢药抗代谢药:本类药物多数为细胞周期特异性药物,本类药物多数为细胞周期特异性药物,主要作用于主要作用于S期期 巯嘌呤巯嘌呤(6-MP)6-硫代鸟嘌呤(硫代鸟嘌呤(6-TG)氨甲蝶呤氨甲蝶呤(MTX)阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)环胞苷环胞苷巯嘌呤巯嘌呤(Mercaptpurine,6-MP)属属CCS-S期期属于抑制嘌呤合成的细胞周期特异性药物,化属于抑制嘌呤合成的细胞周期特异性药物,化学结构与次黄嘌呤相似,因而能竞争性地抑制次学结构与次黄嘌呤相似,因而能竞争性地抑制次黄嘌呤的转变过程黄嘌呤的转变过程本品进入体内,在细胞内必须由磷酸核糖转移本品进入体内,在细胞内必须由磷
36、酸核糖转移酶转为酶转为6-巯基嘌呤核糖核苷酸后,方具有活性。巯基嘌呤核糖核苷酸后,方具有活性。ADR为骨髓抑制、胃肠道反应、脱发及为骨髓抑制、胃肠道反应、脱发及高尿酸高尿酸血症(多见于白血病治疗初期,严重的可发生尿血症(多见于白血病治疗初期,严重的可发生尿酸性肾病)酸性肾病)硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤(Thiogynine,6-TG)属属CCS-S期期 本药在体内被转化为本药在体内被转化为6-硫代鸟嘌呤核苷酸,掺入硫代鸟嘌呤核苷酸,掺入瘤细胞瘤细胞DNA而发挥其细胞毒作用而发挥其细胞毒作用 主要副作用同主要副作用同6-MP,但恶心、呕吐较轻。(别,但恶心、呕吐较轻。(别嘌呤醇,对本品的代谢并无明显的抑制
37、作用)嘌呤醇,对本品的代谢并无明显的抑制作用)与巯嘌呤有交叉耐药,而与阿糖胞苷等药物合与巯嘌呤有交叉耐药,而与阿糖胞苷等药物合用,可提高疗效用,可提高疗效 氨甲蝶呤(氨甲蝶呤(Methotreate,MTX)属)属CCS-S期期 MTX是叶酸还原酶抑制剂,它主要抑制二氢叶酸还是叶酸还原酶抑制剂,它主要抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。进而体内四原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。进而体内四氢叶酸耗竭,嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸合成受抑氢叶酸耗竭,嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸合成受抑制,影响制,影响DNA和蛋白质合成,从而抑制细胞的增殖。和蛋白质合成,从而抑制细胞的增殖。常用于常用
38、于ALL的维持治疗及鞘内注射防治的维持治疗及鞘内注射防治CNS白血白血病,大剂量病,大剂量MTX对复发和难治性对复发和难治性ALL有较好疗效有较好疗效 副作用主要是骨髓造血抑制,副作用主要是骨髓造血抑制,口腔和胃肠道黏膜口腔和胃肠道黏膜炎炎,肝肾损害等肝肾损害等常用甲酰四氢叶酸常用甲酰四氢叶酸(CF)解救其对正常细胞的毒性,解救其对正常细胞的毒性,并于并于大剂量使用大剂量使用MTX前碱化尿液前碱化尿液、水化,监测血、水化,监测血药浓度。药浓度。阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)属属CCS-S期期是治疗是治疗ANLL最有效最有效/常用药物之一常用药物之一Ara-C进入细胞后,在脱氧胞苷激酶的作用下磷
39、进入细胞后,在脱氧胞苷激酶的作用下磷酸化为阿糖胞苷三磷酸,抑制酸化为阿糖胞苷三磷酸,抑制DNA多聚酶的合成和多聚酶的合成和活性,也可掺入活性,也可掺入DNA,因而抑制,因而抑制DNA合成合成Ara-C口服吸收不良,易在消化道内脱氨而灭活;口服吸收不良,易在消化道内脱氨而灭活;静注后又快速失活,静注后又快速失活,T1/2短(短(5-15分),故应采用分),故应采用每日多次(每日多次(Q12h)静脉给药或连续静脉滴注)静脉给药或连续静脉滴注 主要毒副作用是骨髓抑制,消化道反应,口腔溃主要毒副作用是骨髓抑制,消化道反应,口腔溃疡和脱发,神经系统症状,高尿酸血症疡和脱发,神经系统症状,高尿酸血症 环胞
40、苷环胞苷(Cyclocytidine,Ancitabine 安西他滨)安西他滨)本药是本药是Ara-C的衍生物,在体内转化为的衍生物,在体内转化为Ara-C而发挥而发挥作用。作用。其特点是不直接被胞苷脱氨酶脱氨而灭活,且对其其特点是不直接被胞苷脱氨酶脱氨而灭活,且对其它代谢酶也较稳定。它代谢酶也较稳定。不良反应同不良反应同Ara-C。3.抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素用于治疗白血病的只有蒽环类抗生素,多为用于治疗白血病的只有蒽环类抗生素,多为CCNS,作用机理为嵌入作用机理为嵌入DNA的双螺旋链,改变的双螺旋链,改变DNA模板的模板的性质,抑制性质,抑制DNA聚合酶,从而抑制聚合酶,从而抑制DNA和
41、和RNA的合的合成。成。柔红霉素柔红霉素(Daunorubicin)和阿霉素和阿霉素(Doxorubicin)阿柔比星(阿克拉霉素阿柔比星(阿克拉霉素 Aclarubicin)依达吡星依达吡星(去甲氧基柔红霉素去甲氧基柔红霉素 Idarubicin)米托蒽醌(米托蒽醌(Mitoxantrone)柔红霉素柔红霉素(Daunorubicin,DNR)和阿霉素和阿霉素(Adriamycin,ADM):均为均为CCNS药物,抑制药物,抑制DNA和和RNA合成,对合成,对S期早期早期细胞作用更明显。主要用于期细胞作用更明显。主要用于ANLL。两药毒性均较大:骨髓抑制、两药毒性均较大:骨髓抑制、心脏毒性心
42、脏毒性、胃肠道、胃肠道反应、皮疹和脱发反应、皮疹和脱发,并可致畸、致突变和免疫抑制,并可致畸、致突变和免疫抑制作用作用阿柔比星(阿克拉霉素阿柔比星(阿克拉霉素 Aclarubicin):):本药无致突变作用,心脏毒性也较轻本药无致突变作用,心脏毒性也较轻。与柔。与柔红霉素无交叉耐药性红霉素无交叉耐药性依达吡星依达吡星(去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素 Idarubicin):抗瘤活性是柔红霉素的抗瘤活性是柔红霉素的4-8倍,剂量限制性毒倍,剂量限制性毒 性为骨髓抑制,心脏毒性较轻,对性为骨髓抑制,心脏毒性较轻,对ANLL和和 ALL皆有效。口服生物利用度好。皆有效。口服生物利用度好。米托蒽醌(米托
43、蒽醌(Mitoxantrone)于于1979年合成,可抑制年合成,可抑制DNA和和RNA合成,同时也合成,同时也可抑制可抑制RNA聚合酶,从而产生强大的抗肿瘤活性聚合酶,从而产生强大的抗肿瘤活性用于用于ANLL和恶性淋巴瘤的治疗和恶性淋巴瘤的治疗与其它蒽环类抗生素无完全交叉耐药与其它蒽环类抗生素无完全交叉耐药心脏毒性小,剂量限制性毒性为骨髓抑制,可有心脏毒性小,剂量限制性毒性为骨髓抑制,可有轻度恶心、呕吐、黏膜炎及脱发轻度恶心、呕吐、黏膜炎及脱发4.植物类:植物类:长春新碱长春新碱(Vincristine,VCR)长春地新长春地新(Vindesine,VDS,长春酰胺长春酰胺)三尖杉酯碱三尖杉
44、酯碱(Harringtanine,Harr)和和 高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱(Homoharringtanine,HHarr)依托泊甙依托泊甙(Etoposide,鬼臼乙甙鬼臼乙甙,VP16)替尼泊甙替尼泊甙(Teniposide,VM26)长春新碱长春新碱(Vincristine,VCR)VCR 是是CCS,作用在,作用在M期期 ,对,对G1期也有作用期也有作用通过抑制微管蛋白的聚合而抑制有丝分裂,使细通过抑制微管蛋白的聚合而抑制有丝分裂,使细胞停滞在分裂中期胞停滞在分裂中期它对正常骨髓细胞毒性较小,适宜于与骨髓抑制它对正常骨髓细胞毒性较小,适宜于与骨髓抑制剂联合应用剂联合应用 VCR对对AL
45、L疗效明显疗效明显.主要主要副作用是神经毒性副作用是神经毒性,表现为肢体麻木或刺痛,表现为肢体麻木或刺痛感,出现反射消失、运动失调、肌无力以及梗阻性感,出现反射消失、运动失调、肌无力以及梗阻性便秘便秘 长春地新长春地新(Vindesine,VDS,长春酰胺长春酰胺)VDS是半合成衍生物是半合成衍生物,其药代动力学及作用其药代动力学及作用机理与其它长春花碱相似机理与其它长春花碱相似 VDS不只对不只对ALL有效有效,对直肠癌对直肠癌,非小细胞肺非小细胞肺癌癌(NSCLC)和乳腺癌等也有效和乳腺癌等也有效ADR:骨髓抑制和神经系统毒性为主:骨髓抑制和神经系统毒性为主三尖杉酯碱三尖杉酯碱(Harri
46、ngtanine,Harr)和和高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱(Homoharringtanine,HHarr)皆由三尖杉属植物粗榧树皮中提取皆由三尖杉属植物粗榧树皮中提取抑制蛋白质合成和抑制蛋白质合成和DNA合成,诱导细胞分化成熟,合成,诱导细胞分化成熟,促使白血病细胞出现凋亡现象,对促使白血病细胞出现凋亡现象,对G1和和G0期细胞杀期细胞杀伤作用最强伤作用最强主要用于主要用于ANLL的的HA方案中方案中毒副反应为骨髓抑制,胃肠道反应及心脏毒性毒副反应为骨髓抑制,胃肠道反应及心脏毒性依托泊甙依托泊甙(Etoposide,鬼臼乙甙鬼臼乙甙,VP16)是是CCS药物药物,对对S期和期和G2期有较大杀伤
47、作用期有较大杀伤作用本药的作用靶点是本药的作用靶点是DNA拓扑异构酶拓扑异构酶II,干扰拓扑异,干扰拓扑异构酶构酶II 对断裂对断裂DNA的重新连接反应的重新连接反应用于用于AML,尤其是单核细胞性白血病,尤其是单核细胞性白血病毒副作用是骨髓抑制,白细胞减少和血小板减少,毒副作用是骨髓抑制,白细胞减少和血小板减少,恶心呕吐及脱发恶心呕吐及脱发替尼泊甙替尼泊甙(Teniposide,VM26)VM26与与VP16同为鬼臼毒素的半合成衍生物,作用同为鬼臼毒素的半合成衍生物,作用 机理及毒性与机理及毒性与VP16相似。但抗肿瘤活性为相似。但抗肿瘤活性为VP16的的510倍。倍。5.酶酶 类类L-门冬
48、酰胺酶门冬酰胺酶(L-asparaginase,ASP)发现于发现于1956年年,主要用于主要用于ALL的治疗的治疗,尤其适用于尤其适用于难治和复发的病例难治和复发的病例L-ASP可水解门冬酰胺,使瘤细胞缺乏门冬酰可水解门冬酰胺,使瘤细胞缺乏门冬酰胺,抑制蛋白质的合成胺,抑制蛋白质的合成肿瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶,不能合成门冬肿瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶,不能合成门冬酰胺,而正常细胞可自身合成门冬酰胺,酰胺,而正常细胞可自身合成门冬酰胺,L-ASP选择性地抑制肿瘤细胞的生长选择性地抑制肿瘤细胞的生长主要毒副作用是过敏反应及消化道反应,少数主要毒副作用是过敏反应及消化道反应,少数病人可能出现出血性
49、胰腺炎和可逆性肝损害病人可能出现出血性胰腺炎和可逆性肝损害L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶(L-asparaginase,L-ASP)急性白血病化疗原则急性白血病化疗原则早期早期足量足量联合联合间歇间歇个体化个体化化疗阶段:诱导缓解和缓解后治疗化疗阶段:诱导缓解和缓解后治疗诱导缓解诱导缓解-用强烈联合化疗,大量杀灭白血病细胞用强烈联合化疗,大量杀灭白血病细胞,使之数量减少使之数量减少2个指数级以上个指数级以上,尽快达到完全缓解尽快达到完全缓解(CR)巩固巩固/强化治疗强化治疗-常采用诱导缓解的有效方案常采用诱导缓解的有效方案4-6疗疗程以强化程以强化/巩固巩固维持治疗维持治疗-可用大可用大/中剂量中剂
50、量Ara-C、6-TG/MP等维持等维持AL化疗方案化疗方案急性白血病的化疗急性白血病的化疗完全缓解(完全缓解(CR):):临床症状和体征消失临床症状和体征消失血象基本正常,分类无白血病细胞血象基本正常,分类无白血病细胞骨髓基本正常,原始细胞骨髓基本正常,原始细胞5%ALL的化疗方案的化疗方案诱导缓解:诱导缓解:VP方案方案VCR:11.5mg iv.d1、d8、d15、d22Pred:4060mg p.o.d128CR可达可达50,如病情未改善,需调整方案,如病情未改善,需调整方案VCR:d1、d8、d15、d22DNR:d13,d1517L-ASP:d1628Pred:d128诱导缓解诱导