1、第二十一章第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞离子通道概论及钙通道阻滞药药新乡医学院药学院新乡医学院药学院 詹合琴詹合琴 Email:离子通道（离子通道（ion channels）是是细胞膜细胞膜中的中的跨膜蛋白跨膜蛋白质分子质分子，在脂质双分子层膜，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的上构成具有高度选择性的亲亲水性通道水性通道，对某些，对某些离子离子能能选选择通透择通透，是细胞，是细胞生物电活动生物电活动的基础。的基础。1.广泛存在于动、植物中。广泛存在于动、植物中。2.是细胞生物电产生的基础。是细胞生物电产生的基础。3.直接或间接参与细胞膜信号转导。直接或间接参与细胞膜信号转导。4.影响离
2、子通道的因素必然影响机体生理功影响离子通道的因素必然影响机体生理功 能，甚至导致病理现象。能，甚至导致病理现象。二、离子通道的作用和意义二、离子通道的作用和意义两人于两人于1991年获年获得诺贝尔生物学奖得诺贝尔生物学奖1949年年Cole and Marmont设计了电压钳技术。设计了电压钳技术。1955年，年，Hodgkin 和和Keens通过对钾离子的研究提出通过对钾离子的研究提出了通道的概念了通道的概念Hodgkin 和和Huxley加以加以改进，描述了电压门控改进，描述了电压门控动力学的动力学的H-H模型。模型。Neher and Sakmann1976年建立了膜片技术年建立了膜片技
3、术HuxleyHodgkin 1963年获诺贝尔医学年获诺贝尔医学/生理学奖生理学奖三、离子通道研究简史三、离子通道研究简史四、离子通道的特性四、离子通道的特性离子通道离子通道的特性的特性选择性选择性门控性门控性离子大小离子大小的选择的选择电荷的选择电荷的选择配体门控配体门控电压门控电压门控门控：门控：离子通道一般都离子通道一般都具有相应的闸门，闸门具有相应的闸门，闸门的开启和关闭过程称为的开启和关闭过程称为门控。门控。一般为关闭状态一般为关闭状态。离子通道离子通道状态状态激活状态激活状态失活状态失活状态关闭状态关闭状态 是指通道不但失活，是指通道不但失活，且即使有外来刺激且即使有外来刺激也不
4、能使之进入开也不能使之进入开放状态。放状态。五、离子通道的分类五、离子通道的分类电压门控离子通道电压门控离子通道配体门控离子通道配体门控离子通道按激活方按激活方式分类式分类与膜电位有关与膜电位有关与电位变化与电位变化时间有关时间有关与递质有关与递质有关与通道蛋白分子上与通道蛋白分子上的结合位点有关的结合位点有关按通过的按通过的离子离子命名，如命名，如Na+、Ca2+、K+、Cl-通道。通道。按递质或受体命名，按递质或受体命名，如如GABA受体、受体、N型型Ach受体受体（一）钠通道（一）钠通道1.概念：为选择性允许概念：为选择性允许Na+跨膜通过的离子通道。跨膜通过的离子通道。2.特点特点:主
5、要为主要为电压门控电压门控离子通道，也存在非电压离子通道，也存在非电压依赖性钠通道（如：上皮钠通道：依赖性钠通道（如：上皮钠通道：ENaC)。3.主要功能主要功能是维持细胞膜的是维持细胞膜的兴奋性兴奋性和和传导传导;4.存在存在于兴奋性神经细胞、骨骼肌、心肌细胞。于兴奋性神经细胞、骨骼肌、心肌细胞。第一节第一节 钠通道及其作用药物钠通道及其作用药物电压依赖性：电压依赖性：它在它在去极化去极化达到一达到一定水平开始定水平开始被激活被激活，通道开放产，通道开放产生生快速快速Na+内流内流,当达到最大效应当达到最大效应后，逐渐失活直到通道完全失活，后，逐渐失活直到通道完全失活，闸门关闭。闸门关闭。根
6、据钠根据钠通道对阻滞剂的敏感性通道对阻滞剂的敏感性分为三类：分为三类：1.神经类：对神经类：对TTX(河豚毒素）敏感性高，对河豚毒素）敏感性高，对 CTX（芋螺毒素）敏感性低。（芋螺毒素）敏感性低。2.骨骼肌类：对骨骼肌类：对TTX和和CTX敏感性均高。敏感性均高。3.心肌类：对心肌类：对TTX和和CTX敏感性均低。敏感性均低。电压依赖性电压依赖性钠通道的分类钠通道的分类 1.1.快快钠通道钠通道:激活所需电压激活所需电压高高,失活速度失活速度快快,快速快速 NaNa+内流，形成心肌内流，形成心肌动作电位的动作电位的0 0位相位相。2.2.慢慢钠通道钠通道:激活所需电压激活所需电压低低,失活速
7、度失活速度慢慢,参与参与 维持心肌维持心肌动作电位的动作电位的2 2相平台期相平台期。3.3.激活和失活速度激活和失活速度快：快：快钠快钠1ms1ms、慢钠、慢钠10ms10ms内完成。内完成。4.4.阻阻NaNa+内流内流,主要代表药主要代表药:奎尼丁奎尼丁。心肌类钠通道的特征心肌类钠通道的特征Na+快快Na+慢慢Na+复活复活失活失活电压门控离子通道的门控机制电压门控离子通道的门控机制HodgkinHuxley（二）作用于钠通道的药物（二）作用于钠通道的药物1.作用于神经系统的药物作用于神经系统的药物 包括包括局部麻醉药局部麻醉药（利多卡因、普鲁卡因等，详见第（利多卡因、普鲁卡因等，详见第
8、13章）、章）、抗癫痫药抗癫痫药（苯妥英，第（苯妥英，第16章）章）机制：机制：通过与通过与神经细胞膜神经细胞膜上的电压门控性上的电压门控性Na+通道结通道结合，改变其构象，使合，改变其构象，使Na+通道关闭，通道关闭，阻止动作电位阻止动作电位和神经冲动的产生和传导。和神经冲动的产生和传导。2.作用于心血管系统钠通道的药物作用于心血管系统钠通道的药物（1）钠通道阻滞药：治疗心律失常（第）钠通道阻滞药：治疗心律失常（第22章）章）（2）钠通道激活药：）钠通道激活药：治疗心衰治疗心衰天然钠通道激活药：天然钠通道激活药：黎芦定和乌头碱黎芦定和乌头碱合成的抑制钠通道失活的药：合成的抑制钠通道失活的药：
9、DPI-106、BDF9148、BDF9198 两类药物均具有明显的心律失常作用，两类药物均具有明显的心律失常作用，基本无临床意义。基本无临床意义。增加增加Na+和和Ca2+交换体交换体活动，增加心肌收缩活动，增加心肌收缩力。力。一、一、钾通道钾通道（一）特点：作用最复杂（一）特点：作用最复杂;分布广泛分布广泛：神经、骨骼：神经、骨骼 肌、肌、心肌心肌、血管、胃肠道、内分泌和腺体、血管、胃肠道、内分泌和腺体 细胞等。细胞等。（二）意义：在可兴奋细胞膜上，（二）意义：在可兴奋细胞膜上，钾通道参与钾通道参与复极复极 维持静息膜电位；维持静息膜电位；在非兴奋性细胞膜上参与在非兴奋性细胞膜上参与 维持
10、细胞体积、细胞静息膜电位。维持细胞体积、细胞静息膜电位。第二节第二节 钾通道及其作用药物钾通道及其作用药物不同的钾通道产生的不同的钾通道产生的K+电流特征不同，参与的电流特征不同，参与的功能各异。功能各异。钾通道钾通道电压依赖性电压依赖性钾通道钾通道（瞬时外向（瞬时外向Ito1）钙依赖性钙依赖性钾通道钾通道（瞬时外向（瞬时外向Ito2）内向整流内向整流钾通道钾通道（延迟整流（延迟整流Ik）ATP敏感钾通道敏感钾通道（可被（可被ATP抑制）抑制）(二）钾通道的分类二）钾通道的分类 1.参与心肌细胞动作电位参与心肌细胞动作电位复极化复极化的整个过程。的整个过程。2.缓慢缓慢K+外流，外流，为心肌动
11、作电位复极化为心肌动作电位复极化 3期期的主的主要离子流。要离子流。3.轻度轻度阻阻Na+内流内流，主要，主要促促K+外流外流:-代表药代表药-利多卡因利多卡因;4.抑制多种钾电流抑制多种钾电流:代表药代表药-胺碘酮胺碘酮。（三）、心肌（三）、心肌类类钾通道钾通道Na+K+K+Na+_ _ _ _K+Ca2+01234Na+快快Na+慢慢Na+缓慢钾离子外流缓慢钾离子外流三、作用于钾通道的药物三、作用于钾通道的药物（一）作用于延迟整流钾电流的药物作用于延迟整流钾电流的药物：大部分为大部分为类抗心律失常药，新的本类药物对类抗心律失常药，新的本类药物对Ikur具有具有高度选择性。高度选择性。（二）
12、作用于（二）作用于ATP敏感钾通道的药物敏感钾通道的药物 KATP阻滞剂：阻滞剂：磺酰脲类口服降血糖药。磺酰脲类口服降血糖药。KATP开放剂：开放剂：米诺地尔、尼可地尔、二氮嗪、米诺地尔、尼可地尔、二氮嗪、可罗卡林等，可舒张血管平滑肌，降低血压。可罗卡林等，可舒张血管平滑肌，降低血压。胺碘酮、托西溴苄胺胺碘酮、托西溴苄胺和索他洛尔等。和索他洛尔等。一、钙通道定义和特征一、钙通道定义和特征 是选择性允许是选择性允许CaCa2+2+跨膜通过的离子通跨膜通过的离子通道，在正常情况下为道，在正常情况下为细胞外细胞外（CaCa2+2+）缓慢内流缓慢内流的离子通道，是调节细胞内钙的离子通道，是调节细胞内钙
13、（CaCa2+2+i）浓度的主要途径，存在于机）浓度的主要途径，存在于机体各种组织细胞。体各种组织细胞。第三节第三节 钙通道及钙通道阻滞药钙通道及钙通道阻滞药二、钙通道分型、结构和功能二、钙通道分型、结构和功能主要为电压门控钙通道（主要为电压门控钙通道（votage-gate CaCa2+2+channels)1.L-型型:(长程慢通道长程慢通道):是细胞兴奋时是细胞兴奋时外外Ca2+内流内流的的最主要途最主要途径径;分布于各种兴奋细胞；为二氢吡啶类分布于各种兴奋细胞；为二氢吡啶类(硝苯地平等硝苯地平等)钙钙通道阻滞药通道阻滞药作用部位。作用部位。为最重要的钙通道，是参与心肌、平滑肌收缩，为最
14、重要的钙通道，是参与心肌、平滑肌收缩，窦房结起搏和房室结传导的主要通道。窦房结起搏和房室结传导的主要通道。是心肌动作电位是心肌动作电位2相相平台期形成的主要平台期形成的主要离子流。离子流。2.T-型钙通道型钙通道（短暂）：短暂）：多见于心脏传导组织多见于心脏传导组织,对调节心对调节心 脏的自律性有作用。脏的自律性有作用。3.其它尚有其它尚有N（神经）、（神经）、P（小脑浦氏细胞）、（小脑浦氏细胞）、Q（小脑颗粒细胞）、（小脑颗粒细胞）、R（神经）等亚型。（神经）等亚型。L-型钙通道的分子结构型钙通道的分子结构 研究最多的是研究最多的是骨骼肌横管中的骨骼肌横管中的L型通道型通道，现，现知它由知它
15、由5个亚单位所组成，即个亚单位所组成，即1，2,，,。1亚单位是主要功能单位亚单位是主要功能单位，它能单独发挥钙通道，它能单独发挥钙通道的作用。的作用。图图21-1 L钙通道钙通道各亚单位位置示意图各亚单位位置示意图P磷酸化部位磷酸化部位；糖基化部位糖基化部位 包含包含4个同源区，每区含个同源区，每区含6个跨膜片段个跨膜片段，由胞浆内连，由胞浆内连接肽连接，形成功能性四聚体结构。接肽连接，形成功能性四聚体结构。S5和和S6执行过滤功能；执行过滤功能；S4是电压感受器是电压感受器（分布（分布5-7个正电荷）；当细胞膜除极时，个正电荷）；当细胞膜除极时，S4片段向细胞外方向移动，引起通道改变而开放
16、，产生片段向细胞外方向移动，引起通道改变而开放，产生钙离子内流（激活）钙离子内流（激活）失活失活复活。复活。1亚基的构成亚基的构成LCa(L)的钙离子，作用于肌浆网（的钙离子，作用于肌浆网（SR)上的上的ryanodine受体受体,引起引起SR贮存的贮存的Ca2+大量释放，导致胞浆内的大量释放，导致胞浆内的Ca2+水平升水平升高，肌肉收缩，称为钙介导的钙释放。高，肌肉收缩，称为钙介导的钙释放。LCa(L)是窦房结是窦房结和房室结的主要除极电流。和房室结的主要除极电流。L-型钙通道的功能型钙通道的功能1.1.具有电压依赖性。具有电压依赖性。2.2.激活速度缓慢，激活速度缓慢，为为20-30ms2
17、0-30ms；失活速度更慢，为；失活速度更慢，为100-100-300ms300ms。3.3.快快NaNa+1ms1ms，慢，慢NaNa+10ms10ms。故在心肌细胞上。故在心肌细胞上,当当 CaCa2+2+通道通道尚未激活时尚未激活时,NaNa+通道便已失活通道便已失活,因而心肌动作电位的上因而心肌动作电位的上升相取决于升相取决于NaNa+通道通道,而其后的平台期取决于而其后的平台期取决于CaCa2+2+通道。通道。4.4.对离子的选择性低对离子的选择性低:正常状态下正常状态下,CaCa2+2+通过通过;低低CaCa2+2+时时,也允许也允许NaNa+通过。通过。三、电压门控三、电压门控钙
18、通道钙通道的特点的特点钙拮抗药钙拮抗药（calcium antagonists，CaA）是指能选择性地阻滞是指能选择性地阻滞L-型钙通道型钙通道,抑制抑制细胞细胞外外Ca2+内流内流,降低细胞内降低细胞内Ca2+浓度的浓度的药物。药物。四、钙通道阻滞药四、钙通道阻滞药Na+K+K+Na+_ _ _ _K+Ca2+01234影响收缩性的主要因素影响收缩性的主要因素是是2相相Ca2+内流：内流：Ca2+内流内流，平台期延，平台期延长，收缩性长，收缩性；Ca2+内流内流，平台期缩，平台期缩短，收缩性短，收缩性；19871987年年WHOWHO根据药物的根据药物的化学结构及其选择性化学结构及其选择性将
19、将钙通道阻滞药进行分类。钙通道阻滞药进行分类。1.选择性钙拮抗药选择性钙拮抗药:I 类类：选择性作用于：选择性作用于L型钙通道型钙通道(长程慢通道长程慢通道)的药物的药物Ia.二氢吡啶类（二氢吡啶类（DHPs):动脉动脉心脏心脏 硝苯地平硝苯地平（心痛定心痛定）、尼莫、尼群、）、尼莫、尼群、尼卡、尼索尼卡、尼索非洛、拉西、氨氯、伊拉和尼伐地平等非洛、拉西、氨氯、伊拉和尼伐地平等（一）钙通道阻滞药的分类（一）钙通道阻滞药的分类Ib.苯丙噻氮卓类（苯丙噻氮卓类（BTZs）：动脉）：动脉心脏心脏 地尔硫卓地尔硫卓（硫氮卓酮硫氮卓酮）；二氯呋利等。二氯呋利等。Ic.苯烷胺类（苯烷胺类（PAAs）：动脉
20、）：动脉心脏心脏 维拉帕米维拉帕米（异搏定异搏定）、）、加洛帕米和戈加洛帕米和戈洛帕米洛帕米类类：选择性作用于选择性作用于其他电压依赖性钙通道其他电压依赖性钙通道的的的的药物。例：作用于药物。例：作用于T型钙通道型钙通道（短暂）短暂）的药物的药物 -苯妥英等苯妥英等2.非非选择性钙拮抗药：选择性钙拮抗药：二苯哌嗪类：二苯哌嗪类：氟桂利嗪氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪桂利嗪、利多氟嗪;尼拉明类：普尼拉明、芬地林尼拉明类：普尼拉明、芬地林;其他类：其他类：哌克昔林、卡洛维林哌克昔林、卡洛维林.近年近年Toyo-OkaToyo-Oka和和NaylerNayler对钙通道阻滞药的分类。对钙通道阻滞药的分类
21、。1.三种原始型：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓。三种原始型：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓。为为一线一线的心血管药物的心血管药物,治疗轻、中度高血压治疗轻、中度高血压维拉帕米治疗室上速，硝苯地平扩冠作用强，治维拉帕米治疗室上速，硝苯地平扩冠作用强，治疗冠心病等。疗冠心病等。2.特点特点：疗效肯定疗效肯定，但稳定性差。，但稳定性差。第一代第一代钙拮抗药钙拮抗药1.代表药物代表药物 尼莫地平尼莫地平-扩张脑血管强扩张脑血管强;尼群地平尼群地平-扩张肾血管强扩张肾血管强;2.特点特点:血管选择性高血管选择性高,性质稳定性质稳定,疗效确切。疗效确切。第三代钙拮抗药第三代钙拮抗药1.代表药物代表药物:氨氯
22、地平氨氯地平-长效。长效。2.特点特点:血管选择性高血管选择性高,半衰期长。半衰期长。第二代第二代钙拮抗药钙拮抗药硝苯地平硝苯地平 药物与离子通道的相互作用及亲和性，与药物与离子通道的相互作用及亲和性，与通道所通道所处的状态处的状态和和药物的理化性质药物的理化性质有密切关系。有密切关系。1.亲水性药物分子亲水性药物分子:作用于细胞内作用于细胞内;如如:苯烷胺类苯烷胺类-维拉帕米（异搏定）。维拉帕米（异搏定）。(1)维拉帕米维拉帕米与激活状态的通道相结合与激活状态的通道相结合,由由L-型钙通道进入型钙通道进入细胞细胞,于膜内侧结合于膜内侧结合,从而阻滞从而阻滞Ca2+通道作用。通道作用。（二）钙
23、通道阻滞药的作用机制（二）钙通道阻滞药的作用机制(2)(2)心率越快心率越快,L-,L-型钙通道开放次数越多型钙通道开放次数越多,则则维拉帕维拉帕 米米进入细胞内越多进入细胞内越多,对对CaCa2+2+通道的阻滞作用越强通道的阻滞作用越强;则降低则降低L-L-型钙通道开放的频率型钙通道开放的频率 心室率减慢。心室率减慢。(3)(3)故故维拉帕米维拉帕米（异搏定异搏定）是治疗）是治疗快速型快速型-室上速室上速,减慢房室传导常用药物；减慢房室传导常用药物；(4)(4)作用于作用于开放状态开放状态的通道的通道,有频率依赖性和使用有频率依赖性和使用 依赖性。依赖性。2.疏水性药物分子疏水性药物分子:作
24、用于细胞外作用于细胞外，如，如:二氢吡啶二氢吡啶类类 硝苯地平硝苯地平（心痛定心痛定）。）。(1)则与则与失活状态失活状态的通道相结合的通道相结合,与与L-型钙通道细型钙通道细胞膜胞膜外外侧处相结合侧处相结合,从细胞膜外侧阻滞从细胞膜外侧阻滞Ca2+通通道道;抑制失活状态的通道抑制失活状态的通道,延长失活后恢复所延长失活后恢复所需要的时间需要的时间从而减慢心率。从而减慢心率。(2)无频率依赖性和使用依赖性无频率依赖性和使用依赖性,可长期使用。可长期使用。(3)离子通道具有离子通道具有电压电压(膜电位膜电位)依赖性依赖性,有利于血有利于血管的选择性管的选择性,特别是对病变血管。特别是对病变血管。
25、例例:治疗量的治疗量的硝苯地平硝苯地平（心痛定心痛定）对正常血压的影响较小对正常血压的影响较小;对高血压病人则血压明显下降对高血压病人则血压明显下降;(4)动脉心脏：动脉心脏：降压作用强降压作用强,舒张血管的作用远大于松弛心肌舒张血管的作用远大于松弛心肌的作用。的作用。（二）钙通道阻滞药的药理作用（二）钙通道阻滞药的药理作用本节主要介绍其心血管系统的作用。本节主要介绍其心血管系统的作用。1.对心脏的作用对心脏的作用（1）负性肌力作用负性肌力作用：阻滞阻滞心肌细胞膜心肌细胞膜钙通道钙通道,阻抑细胞外阻抑细胞外CaCa内流内流 心肌细胞内心肌细胞内Ca2+，平台期缩短，收缩，平台期缩短，收缩 性性
26、心肌收缩力减弱。心肌收缩力减弱。常用药常用药:离体：硝苯地平维拉帕米地尔硫卓离体：硝苯地平维拉帕米地尔硫卓 整体：整体：维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓硝苯地平硝苯地平 由于本类药物能扩张周围血管由于本类药物能扩张周围血管,血压降低血压降低,反射性反射性 兴奋交感神经兴奋交感神经,使心肌收缩力加强使心肌收缩力加强.硝苯地平硝苯地平此种作用此种作用 较较突出突出,在整体情况下常呈轻微的在整体情况下常呈轻微的正性肌力作用正性肌力作用。（二）钙通道阻滞药的药理作用（二）钙通道阻滞药的药理作用（2 2）负性频率负性频率及及负性传导负性传导作用作用：窦房结和房室结窦房结和房室结等等慢反应慢反应细胞的细胞
27、的0 0相除极相除极和和4 4相相缓慢除极均是由缓慢除极均是由Ca2+内流引起，它们的传内流引起，它们的传导速度和自律性由导速度和自律性由Ca2+内流所决定。内流所决定。故故钙通道阻滞药钙通道阻滞药能减慢房室结的传导速度，能减慢房室结的传导速度，降低窦房结的自律性而降低窦房结的自律性而减慢心律减慢心律。是治疗室上性是治疗室上性心动过速的药心动过速的药理基础理基础 维拉帕米维拉帕米、地尔硫卓地尔硫卓作用作用强强。但在整体情况下但在整体情况下,以上作用也可被其扩血管作以上作用也可被其扩血管作用引起的反射性交感神经兴奋而减弱或抵消用引起的反射性交感神经兴奋而减弱或抵消,如如硝苯地平硝苯地平实际上是反
28、射性的实际上是反射性的加快心率加快心率。（二）钙通道阻滞药的药理作用（二）钙通道阻滞药的药理作用快反应快反应电活动电活动慢反应慢反应电活动电活动分布分布心房、心室肌、浦氏纤维心房、心室肌、浦氏纤维窦房结、房室结窦房结、房室结静息电位静息电位大、稳定大、稳定小、不稳定小、不稳定除极速度除极速度快，快，0 0相上升快，振幅大相上升快，振幅大 慢，慢，0相上升慢，相上升慢，振幅小振幅小传导速度传导速度快，不易传导阻滞快，不易传导阻滞 慢，易传导阻滞慢，易传导阻滞0相除极离子相除极离子NaNa+内流内流Ca2+内流内流心脏快反应心脏快反应和和慢反应慢反应电活动的比较电活动的比较（3 3）对缺血心肌的保
29、护作用）对缺血心肌的保护作用通过通过阻抑阻抑CaCa2+2+内流内流,打断缺血心肌细胞内打断缺血心肌细胞内CaCa2+2+超载超载的恶性循环，的恶性循环，维持心肌细胞结构正常和线粒体功维持心肌细胞结构正常和线粒体功能的完整性。能的完整性。减少心肌耗氧量减少心肌耗氧量:通过减弱心肌收缩力通过减弱心肌收缩力,减慢心减慢心 率和扩张阻力血管、降低心脏后负荷。率和扩张阻力血管、降低心脏后负荷。扩张冠状动脉扩张冠状动脉,改善缺血心肌供血供氧，改善缺血心肌供血供氧，恢复恢复 心肌氧的供需平衡。心肌氧的供需平衡。（二）钙通道阻滞药的药理作用（二）钙通道阻滞药的药理作用2.2.对血管平滑肌的作用对血管平滑肌的
30、作用 因血管平滑肌的肌浆网发育很差因血管平滑肌的肌浆网发育很差,血管血管收缩收缩所需的所需的CaCa2+2+主要来自主要来自细胞外细胞外。（1 1）对血管平滑肌的作用：）对血管平滑肌的作用：阻抑阻抑CaCa2+2+内流内流,松弛松弛血管平滑肌血管平滑肌,血管舒张血管舒张,血压下降血压下降,其中对小动其中对小动脉、冠状动脉、脑血管扩管作用较强。脉、冠状动脉、脑血管扩管作用较强。松弛松弛血管平滑肌血管平滑肌强度：强度：硝苯地平硝苯地平维拉帕米地尔硫卓维拉帕米地尔硫卓 （二）钙通道阻滞药的药理作用（二）钙通道阻滞药的药理作用Ca2+内流内流,则血管收则血管收缩缩；Ca2+内流内流,则血则血管收缩管收
31、缩特点特点:扩张动脉扩张动脉小动脉小动脉扩张扩张静脉，静脉，以降低后以降低后负荷为主。对不同部位的血管具有选择性。负荷为主。对不同部位的血管具有选择性。例例:硝苯地平硝苯地平扩冠扩冠;氟桂嗪氟桂嗪、尼莫地平、尼莫地平显著显著扩张脑血管扩张脑血管 尼群地平尼群地平扩扩肾肾血管作用强血管作用强对痉挛收缩的血管扩张作用更强，对变异性心对痉挛收缩的血管扩张作用更强，对变异性心绞痛效果好。绞痛效果好。对缺血区的冠状血管有扩张作用，也能舒张外对缺血区的冠状血管有扩张作用，也能舒张外周血管，用于治疗外周血管痉挛性疾病。周血管，用于治疗外周血管痉挛性疾病。（1）对）对支气管平滑肌松弛作用支气管平滑肌松弛作用,
32、维拉帕米维拉帕米可阻断可阻断受体受体,治疗哮喘。治疗哮喘。-R被阻断被阻断,则则2-R相对占优势相对占优势舒张舒张支气管平滑肌支气管平滑肌解痉平喘。解痉平喘。（2）较大剂量也可松弛胃肠道、输尿管及）较大剂量也可松弛胃肠道、输尿管及 子宫平滑肌。子宫平滑肌。3.对其它平滑肌的作用对其它平滑肌的作用4.抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化作用作用 如氨氯地平能够延缓或防止动脉粥样硬化的形成。如氨氯地平能够延缓或防止动脉粥样硬化的形成。机制：机制：减少钙内流、超载减少钙内流、超载所造成的动脉壁损害；所造成的动脉壁损害；抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质的合成，增加血抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质的合成，增加血管
33、壁的顺应性；管壁的顺应性；抑制脂质过氧化抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。，保护内皮细胞。钙参与动脉粥样硬化的病理过钙参与动脉粥样硬化的病理过程，如：平滑肌增生、脂质沉程，如：平滑肌增生、脂质沉积和纤维化。积和纤维化。5.改善组织血流改善组织血流 GaGa2+2+通道阻滞药可抑制血小板的激活反应，如通道阻滞药可抑制血小板的激活反应，如地尔硫地尔硫卓卓能能抑制血栓素抑制血栓素（TXATXA2 2）的产生和由）的产生和由ADPADP和和5-HT5-HT等引起的等引起的血小板聚集；增加红细胞的变形能力，降低血液粘稠度。血小板聚集；增加红细胞的变形能力，降低血液粘稠度。6.6.抑制内分泌腺的分泌抑制内分泌
34、腺的分泌 较大剂量时具有抑制多种内分泌腺的作用较大剂量时具有抑制多种内分泌腺的作用，如抑制神，如抑制神经垂体分泌催产素、加压素；抑制腺垂体分泌促甲状腺经垂体分泌催产素、加压素；抑制腺垂体分泌促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素等；作用于胰岛激素、促肾上腺皮质激素等；作用于胰岛细胞抑制胰细胞抑制胰岛素分泌。岛素分泌。7.对肾脏功能的影响对肾脏功能的影响 舒张血管舒张血管,降血压的同时降血压的同时,增加肾血流增加肾血流,还有排钠利尿作用还有排钠利尿作用;二氢吡啶类二氢吡啶类:动脉动脉心脏心脏例：例：尼群地平尼群地平-扩扩肾肾动脉强，对伴有肾功障动脉强，对伴有肾功障碍的高血压和心衰病人特别适宜。碍的高血压
35、和心衰病人特别适宜。1.1.高血压高血压（1）常用）常用硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平,可控可控 制制严重的严重的高血压高血压.硝苯地平硝苯地平降压作用最降压作用最强强。（2）特点：）特点：血压水平越血压水平越高高，降压作用越，降压作用越显著显著；降压效果与；降压效果与给药途径无关，但给药途径无关，但显效快慢显效快慢有差别；有差别；不减少不减少心、脑、肾等心、脑、肾等重要器官血流量重要器官血流量。使全身外周阻力使全身外周阻力下降下降30-40%，肺，肺循环阻力下降。循环阻力下降。（四）钙拮抗药的临床应用（四）钙拮抗药的临床应用（3 3）可根据病人具体情况选药）可根据病
36、人具体情况选药高血压合并高血压合并冠心冠心-硝苯地平（硝苯地平（扩扩冠冠脉作用强）脉作用强）合并合并脑脑血管病变血管病变-尼莫地平尼莫地平合并合并肾肾功不良功不良-尼群地平（尼群地平（扩扩肾肾血管作用强）血管作用强）伴有快速心律失常者伴有快速心律失常者-维拉帕米维拉帕米可与可与受体阻断药受体阻断药-普萘洛尔普萘洛尔(心得安心得安)合用合用,以消除以消除硝苯地平硝苯地平引起的反射性引起的反射性心动过速。心动过速。（四）钙拮抗药的临床应用（四）钙拮抗药的临床应用2.2.心绞痛心绞痛钙通道阻滞药钙通道阻滞药通过通过舒张冠脉、减慢心率舒张冠脉、减慢心率 和降低心收缩和降低心收缩性，血压性，血压,心肌耗
37、氧量心肌耗氧量使使冠脉冠脉血流在血流在舒张期舒张期得到得到供应供应,缓解缓解心肌缺血。心肌缺血。治疗效果与心绞痛的类型和药物种类有关治疗效果与心绞痛的类型和药物种类有关 变异性、不稳定型心绞痛变异性、不稳定型心绞痛硝苯地平疗效最佳硝苯地平疗效最佳 劳力型心绞痛：三代钙通道阻滞药均可使用，能部分劳力型心绞痛：三代钙通道阻滞药均可使用，能部分缓解或减少发作次数与强度，改善患者的劳动耐受能缓解或减少发作次数与强度，改善患者的劳动耐受能力，力，常与硝酸酯类、常与硝酸酯类、受体拮抗剂合用受体拮抗剂合用。（四）钙拮抗药的临床应用（四）钙拮抗药的临床应用 硝苯地平硝苯地平94%（30-60mg/d）地尔硫卓
38、地尔硫卓90.8%（90-240mg/d）维拉帕米维拉帕米85.7%（120-320mg/d）3.3.心律失常心律失常 1.1.用于快速型心律失常用于快速型心律失常 维拉帕米维拉帕米是治疗阵发性是治疗阵发性室上性心动过速室上性心动过速的的首选药首选药,对强心苷中毒引起的心律失常有效。对强心苷中毒引起的心律失常有效。也可用于房扑、房颤也可用于房扑、房颤.疗效：疗效：维拉帕米维拉帕米地尔硫卓硝苯地平地尔硫卓硝苯地平 （四）钙拮抗药的临床应用（四）钙拮抗药的临床应用维拉帕米维拉帕米4.4.脑血管疾病脑血管疾病 氟桂嗪氟桂嗪、尼莫地平（脂溶性高）等可显、尼莫地平（脂溶性高）等可显著著扩张脑血管扩张脑血
39、管，增加脑血流量，用，增加脑血流量，用于于缺血性缺血性脑血管疾病脑血管疾病:如脑动脉硬化、脑血管痉挛、如脑动脉硬化、脑血管痉挛、脑血栓形成。此外也可用于脑外伤后遗症、脑血栓形成。此外也可用于脑外伤后遗症、眩晕症及偏头痛。眩晕症及偏头痛。（四）钙拮抗药的临床应用（四）钙拮抗药的临床应用5.其它疾病其它疾病用用硝苯地平治疗硝苯地平治疗其它药物无效的难治性充血性其它药物无效的难治性充血性心力衰竭心力衰竭,治疗外周血管痉挛性疾患如治疗外周血管痉挛性疾患如雷诺病雷诺病、间歇性跛、间歇性跛行等。行等。抑制钙超载引起的心脏舒缩功能障碍，治疗肥抑制钙超载引起的心脏舒缩功能障碍，治疗肥厚性心肌病。厚性心肌病。肺
40、动脉高压及支气管哮喘等有一定疗效肺动脉高压及支气管哮喘等有一定疗效。（四）钙拮抗药的临床应用（四）钙拮抗药的临床应用（五）钙拮抗药的不良反应（五）钙拮抗药的不良反应1.1.相对安全，不良反应少。相对安全，不良反应少。2.2.作用广泛，选择性低，副作用仍需重视。作用广泛，选择性低，副作用仍需重视。发生发生率率5%5%10%10%，与血管扩张及心肌抑制有关。，与血管扩张及心肌抑制有关。3.3.一般不良反应有：颜面潮红、头痛、眩晕、恶一般不良反应有：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心和便秘等。心和便秘等。4.4.严重的不良反应有：低血压、心动过缓、房室严重的不良反应有：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制（维拉帕米和地尔硫卓）传导阻滞、心功能抑制（维拉帕米和地尔硫卓）以及足水肿。以及足水肿。硝苯地平偶可引发心绞痛。硝苯地平偶可引发心绞痛。思考题思考题1.钙通道阻滞药的分类？掌握名称及其类钙通道阻滞药的分类？掌握名称及其类别别;每类举出一代表药？每类举出一代表药？2.钙通道阻滞药的钙通道阻滞药的药理作用及临床应用药理作用及临床应用？第第21章章 离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道概论及钙通道阻滞药
