1、糖尿病的口服降糖药物治疗进展山东省立医院内分泌科 于桂娜l在2型糖尿病病人中仅有15%开始时单纯饮食疗法可达到满意的控制标准l一年以后，这15%的病人中大部分血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础上加口服降糖药才能使血糖控制满意。l这意味着2型糖尿病发病一年后90%以上的病人必须使用口服降糖药。(一）胰岛素促泌剂 磺酰脲类 非磺酰脲类（二）双胍类（三）糖苷酶抑制剂（四）噻唑烷二酮类（五）其他 （一）胰岛素促泌剂磺酰脲类l第一代 氯磺丙脲l 甲苯磺丁脲l 格列苯脲 l 格列齐特第二代 格列吡嗪l 格列喹酮 l 格列美脲 l 也为餐时血糖调节剂，目前临床上常用的为l1、瑞格列奈（诺和龙 0.5mg，1
2、 mg，2mg）l2、那格列奈(唐力 120mg)l（二）双胍类l 二甲双胍（格华止，迪化糖啶）l苯乙双胍（降糖灵）l（三）糖苷酶抑制剂l-糖苷酶抑制剂（拜糖平，卡博平）l 双糖苷酶抑制剂（倍欣）（四）噻唑烷二酮类l曲格列酮l罗格列酮（文迪雅）l吡格列酮（瑞彤）l环格列酮l 恩格列酮l（五）其他（正在研制开发的新药）（五）其他（正在研制开发的新药）l1、醛糖还原酶抑制剂l2、应激激动剂l3、胰淀素拮抗剂l4、胰高糖素样肽-1l5、糖异生抑制剂（乙莫舍克，乙酰肉毒碱转换酶抑制剂）生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式磺脲类药物受体磺酰脲类药物作用机理l刺激胰岛细胞分泌胰岛素l可与细胞膜上的SU受体
3、特异性结合，关闭K+通道，使膜电位改变，开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌l外周作用l减轻肝脏胰岛素抵抗l减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物l磺脲类药物也可通过胰外作用 降低血糖，Miller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明胰外作用越强磺脲类药物适应症l(1)磺脲类药物主要适应于尚有一定胰岛功能，经饮食运动疗法仍不能满意控制血糖的2型糖尿病病人，一般病程5年；l(2)体重在理想体重的110%-160%范围内；l(3)过去未用过胰岛素或每日用量30u并能达到满意控制；l(4)未治疗，空腹血糖
4、10mmol/L(180mg%)的糖尿病患者用磺脲类药物可能效果较好。中文名称英文名称常用药物名称日 剂 量（mg）达峰时间(h)半 衰期(h)维 持时 间(h)清除途径代谢物甲苯磺丁脲ToblutamideD860500-30003-436-10肾和肝无活性格列苯脲Glibenclamide优降糖2.5-153-46-1216-2450%尿50%粪便有降糖作用格列齐特Gliclazide达美康40-2403-46-1210-2070-80%尿20%粪便抑制血小板聚集、降血脂格列吡嗪Glipizid美吡达2.5-301-22-48-1289%尿11%粪便抑制血小板聚集、降血脂格列喹酮Gliqu
5、idone糖适平15-1802-338-125%尿9 0%粪便无活性格列美脲Glimepiride亚莫利伊瑞1-83-54-724肾60%无活性l磺脲类药物中格列喹酮仅5%从肾排泄，因此，早期糖尿病肾病，肾功能正常者尚可选用，但应观测肾功能。l格列苯脲（优降糖，消渴丸）的降糖作用最强，持续时间长，易发生蓄积作用。因此，年龄大有心血管并发症者不作为首选药物。l药物剂量应从小剂量开始，每4-7天根据监测血糖结果调整用药剂量。l餐前30服用，半衰期短的可每餐前服用；l半衰期长的每日剂量超过最大剂量的50%应分次服用，原则上在早餐前和中餐前服用，避免晚间低血糖。（1）严重肝肾功能不全者；（2）非酮症高
6、渗性昏迷，酮症酸中毒者；（3）严重急性感染、大手术及创伤者；（4）糖尿病妊娠和哺乳期，有近期妊娠意向；（5）磺脲类药物过敏者；（6）磺胺类药过敏者慎用。注意l老年人因肾排泄功能减退，用药时应选用从肾脏排泄率少的，作用时间较短的药物为宜，如糖适平，瑞格列奈，那格列奈。l尿酸高的患者不用列奈类药物。l因为乙醇抑制肝糖原分解，可加强空腹时磺脲类药物的降糖作用，从而诱发低血糖或加重低血糖的发生，所以服磺脲类药物的患者应禁止空腹饮酒。磺脲类药物副作用l（1）常见的副作用有低血糖、消化道反应；l（2）少见副作用有肝功能损害、过敏、骨髓抑制。发生率14mmol/L 称为原发失效，发生率为20%-30%。l其
7、原因可能有缺乏饮食控制，严重的细胞功能损害等。l治疗是在饮食控制的基础上改用胰岛素或-糖苷酶抑制剂治疗。磺脲类药物的继发性失效l糖尿病患者服用磺脲类药物治疗初期能有效地控制血糖，但长期服用后疗效逐渐下降，血糖不能控制，甚至无效。l判定标准是每天应用最大剂量、疗程3个月、空腹血糖仍10mmol/L、HbA1c9.5%，称为继发性失效，其发生率约为20%-30%，年增长率为5%-10%。l在诊断糖尿病时空腹血糖12 mmol/L者晚期发生口服降糖药继发失效的可能性较大。它的发生与胰岛细胞功能下降和外周组织的胰岛素抵抗密切相关。其它导致口服降糖药继发失效的因素l（1）饮食控制不佳，活动量过少；l（2
8、）未遵医瞩，或剂量不够，或吸收障碍；l（3）同时发生了其他疾病，或发生了某种应l 激状态（精神刺激、焦虑）；l（4）使用了升高血糖的药物，如糖皮质激素、l 雌激素等；l（5）病例选择不当。继发性失效的处理方法l（1）加用胰岛素治疗；l（2）加用二甲双胍0.25 tid；l（3）加用糖苷酶抑制剂 50-100mg tid；l（4）改用胰岛素治疗；l（5）消除上述引起继发磺脲药失效的因素。磺脲类药物的作用估价l 1、中等强度的磺脲类药物刺激胰岛素释放约 2倍左右l2、对中等程度的高血糖，FBG 10 mmol/L则不易降到11.1mmol/L时，则磺脲类药物的作用相应减弱。双胍类降糖药双胍类药物的
9、作用机制尚未完全阐明目前认为与下列因素有关：l（1）减少肝脏葡萄糖的输出；降低空腹血糖；l（2）促进外周的葡萄糖利用，尤其是肌肉；l（3）降低脂肪和葡萄糖的氧化，降低LDL和游离脂肪酸水平；l（4）抑制小肠葡萄糖的吸收转换，有动物实验证明可使肠道葡萄糖的吸收量下降1倍以上；l（5）IGT高胰岛素血症期，口服二甲双胍可能延缓糖尿病的进程。双胍类药物的药代动力学l（1）摄取：6小时内，从小肠吸收l（2）达峰时间：1-2小时l（3）半衰期 ：2-4小时l（4）主要从肾脏中清除二甲双胍对血管的保护作用l抗动脉粥样硬化作用l纤溶活性增强l对血小板凝聚剂的敏感性降低l增加动脉血流量，减轻动物实验性心肌梗塞
10、l减轻胰岛素抵抗对心血管的不良影响双胍类药物适应症l1、肥胖型2型糖尿病病人，经饮食、运动后血糖控制不理想者，可作为首选药；l2、非肥胖型2型糖尿病病人与磺脲类或糖苷酶抑制剂合用可增强降糖效果；l3、1型糖尿病单用胰岛素控制不佳者，尤其是不稳定型糖尿病患者加用双胍类有助于血糖稳定控制；l4、可用于严重多囊卵巢综合症和肥胖的非糖尿病人。双胍类药物禁忌症l1、酮症酸中毒、非酮症性高渗昏迷、乳酸酸中毒等急性并发症；l2、严重肝肾功能不全者，严重贫血、缺氧、心衰等，严重的慢性心、脑、肝、肾疾病；l3、感染、手术、大的创伤等和各种应激状态，严重高血压、明显的视网膜病变，进食量少的患者；l4、妊娠、哺乳期
11、妇女和有近期妊娠意向的妇女；5、双胍类药物过敏者。双胍类药物分类、药代动力学及用法见下表中文名英文名最强时间(h)半 衰期(h)持续时间(h)每 片量(mg)）最大量(mg/日）排 出 途径用药方法苯乙双胍（降糖灵）DBIphenformin22-46-1025150肾排50%25mg-5 0 m g每日三次口服二甲双胍（甲福明、降糖片、美迪康、迪化糖锭、格华止）metformin21.7-4.55-62501500肾排80%粪 便 排20%12h清除125mg-500 mg每日三次口服双胍类药物副作用l1、消化道症状：恶心、呕吐、食欲差、腹部不适、腹泻、口内存金属味。二甲双胍有20%有胃肠道
12、反应，减量或进餐后服用，一段时间后部分能缓解。l2、乳酸酸中毒：二甲双胍比苯乙双胍少见，仅为降糖灵的1/50，主要表现为厌食、乏力。-糖苷酶抑制剂-糖苷酶抑制剂的作用机制(-)(-)(-)(-)(-)(-)l-糖苷酶抑制剂主要是通过抑制小肠-糖苷酶，进而阻碍糖类分解为单糖，延缓葡萄糖的吸收。l这种抑制作用是不完全的，而且是可逆的，不影响电解质、维生素B12的吸收，也不影响碳水化合物的吸收。l l由于持续抑制餐后高血糖而减少了胰岛素的需要量，因此减轻了胰岛细胞的负荷。l应用-糖苷酶抑制剂后，由于胰岛素的早期分泌反应的改善，血糖降低，胰岛素的迟发性分泌过剩得到抑制。l 糖尿病人对本药的耐受性好，无
13、体重增加和低血糖反应。l拜糖平是多糖苷酶抑制剂，倍欣是双糖苷酶抑制剂，主要在肠道降解。拜糖平尿排出仅占药量的1.7%，基本无药物蓄积性。-糖苷酶抑制剂l（1）药代动力学：l 达峰时间：1-1.5小时l 半衰期:2.7-9.6小时l（2）特点：l 降低餐后血糖l 单独应用无低血糖发生l 不损害肝、肾及胰岛分泌功能l 可以避免高胰岛素血症的发生l 可以与任何一种降糖药物联合应用-糖苷酶抑制剂适应症l1、适用于各型糖尿病患者。1型、2型糖尿病餐后血糖控制不佳者均可应用。应用-糖苷酶抑制剂后，注射胰岛素可与进食同时进行。l 2、糖耐量异常（IGT）的干预治疗。几乎所有的糖尿病患者在发病前期都要经过IG
14、T阶段，因此对IGT进行干预治疗成了糖尿病级预防的一个重要环节。l3、-糖苷酶抑制剂用于治疗反应性低血糖和倾倒综合症。l国外有报道-糖苷酶抑制剂可用于治疗妊娠糖尿病。也有报道，不能应用于妊娠和哺乳期妇女。-糖苷酶抑制剂副作用和禁忌症l主要为消化道副作用。由于抑制了小肠的-葡萄糖苷酶延缓了糖吸收，糖在肠道内细菌和酶的作用下发酵，产气，临床表现为腹胀、腹泻、腹部痉挛性疼痛，肛门排气过多。由于拜糖平经肠吸收正常上限2.5倍）时、明显浮肿、心衰和肺感染的病人不应服用本药。l（5）不推荐18岁的病人服用本药。与其它药物一样妊娠、哺乳期妇女和近期有意向妊娠者应避免服用，l本药不影响汽车驾驶员和机器操作。噻
15、唑烷二酮类药物不良反应l罗格列酮的不良反应比较少见，（1）最常见的是上呼吸道感染，（2）其次为水肿，（3）很少有腹泻、头晕、头痛，单药不会引起低血糖反应。l注意：患呼吸道感染的病人和心衰等全身疾病引起水肿的病人不推荐用此类药物。非磺脲类胰岛素促分泌剂去极化去极化 Ca+关闭关闭 ATPATPADPADP结合位点结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 非磺脲类胰岛素促分泌剂Fuhlendorff,Diabetes 1998;47Ca ATPATP敏敏 感感 的的 钾钾 通通 道道 电电 压压 依依 赖赖 的的 钙钙 离离 子子 通通 道道 细细 胞胞 膜膜 电电 位位 Ca
16、2+ATP胰胰 岛岛 素素 葡葡 萄萄 糖糖 依依 赖赖 钙钙 离离 子子 的的 钾钾 通通 道道 代代 谢谢 蛋蛋 白白 质质 合合 成成 胰胰 岛岛 素素 颗颗 粒粒 细细 胞胞 核核 钠钠 离离 子子 通通 道道 氯氯 离离 子子 通通 道道 123Fuhlendorff,Diabetes 1998;47非磺脲类胰岛素促分泌剂作用机制l非磺脲类促胰岛素分泌药为苯甲酸衍生物（目前常用 诺和龙，孚来迪），其促进细胞分泌胰岛素的作用机制基本上同磺脲类，但是存在以下不同点l此类药物与胰岛素细胞膜上36kd受体结合，而格列本脲是与胰岛素细胞膜上177kd受体结合。l此类药物不直接刺激细胞的胞吐作用
17、，其刺激细胞释放胰岛素的作用依赖于血中葡萄糖水平。l此类药物能恢复由二硝基苯酚造成的胰岛素释放损伤，而格列本脲等磺脲类药物则不能。l此类药物不进入细胞内，起效快，作用时间短，不易发生低血糖。Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:13812型糖尿病型糖尿病正常人正常人fmol/l60060120180240 300糖摄入后时间糖摄入后时间(分钟）分钟）603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素pmol/l012024036060060120180240300血浆胰岛素血浆胰岛素mmol/l60060120 180240300糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分钟）5101
18、520血浆血糖血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成412早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖早期时相（进食后0-10分钟）胰岛素的分泌，可使肝脏 胰岛素化，抑制肝糖原分解，在维持餐后血糖内环境中起重要生理作用。胰岛素早期相分泌消失，肝脏达不到胰岛素化，进餐同时肝糖原分解，导致餐后血糖升高。针对胰岛素早期分泌的治疗手段，应该能够改善2型糖尿病患者的糖耐量情况。新一类的非磺脲类胰岛素促泌剂（苯甲酸衍生物）已被证实可以促进早期胰岛素释放，特点是快速短效葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用，与格列本脲相比总体胰岛素量减少，低血糖发生率低，日间灵活性大。非
19、磺脲类胰岛素促分泌剂药代动力学l（1）口服吸收好，达峰时间为30-60分钟；l（2）半衰期为45-90分钟；l（3）生物利用度为63%；l（4）在体内主要通过P450同功酶系统代谢，酮康唑、红霉素等可升高此药血浆浓度；利福平、苯妥英纳可降低此药血浆浓度；l（5）90%经胆汁排泄，8%经肾排泄，一般不引起蓄积。非磺脲类胰岛素促分泌剂临床应用1.1、适用于2型糖尿病病人，特别适用于老年及有肾功能障碍的2型糖尿病患者和餐后高血糖的控制。2、可单独使用也可与二甲双胍合用。用药原则是“进餐服药，不进餐不服药”。3、推荐起始量为0.5mg每餐前服用，最大剂量每次主餐前4mg，每日最大剂量不超过16mg。l4、不良反应：较少见，有报道头晕、头痛、乏力、震颤、食欲增加、低血糖等。
