1、被忽略的往往是最熟悉的被忽略的往往是最熟悉的糖尿病相关性低血糖的危害及应对糖尿病相关性低血糖的危害及应对(Diabetes-related Hypoglycemia)主要内容主要内容332413 强化降糖的风险即引发低血糖强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述低血糖概述不容小觑不容小觑的低血糖危害的低血糖危害 -流行病学及病理生流行病学及病理生理理 低血糖的应低血糖的应对对主要内容主要内容332413 强化降糖的风险即引发低血糖强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述低血糖概述不容小觑不容小觑的低血糖危害的低血糖危害 -流行病学及病理生流行病学及病理生理理 低血糖的应低血糖的应对对低血糖症及低血糖的
2、定义低血糖症及低血糖的定义 低血糖症（低血糖症（Whipple三联征）三联征）低血糖临床症状，血糖水平降低，补糖后症状缓解低血糖临床症状，血糖水平降低，补糖后症状缓解定义低血糖症的血糖界限值：定义低血糖症的血糖界限值：正常血糖范围正常血糖范围 4.6-6.1mmol/L 非糖尿病患者低血糖非糖尿病患者低血糖1：2.8mmol/L 糖尿病患者低血糖糖尿病患者低血糖2：3.9mmol/L 1.第7版内科学教科书 2.ADA低血糖工作组2005年报告低血糖的常见原因低血糖的常见原因过量胰岛素或口服降糖药剧烈活动或过量饮酒饥饿或进食量减少2型糖尿病早期餐前反应性低血糖糖尿病严重肾病致肾功能减退时，对胰
3、岛素和降糖药代谢降低其它合并的可引起血糖降低的系统疾病如严重肝病、恶性肿瘤等低血糖病理生理低血糖病理生理 脑细胞所需能量来自血糖，需脑细胞所需能量来自血糖，需6g葡萄糖葡萄糖/小时小时 血糖低于血糖低于4.6mmol/L,胰岛素分泌抑制胰岛素分泌抑制 血糖血糖2.8-3.0mmol/L 生糖激素分泌增加，交感神经兴奋生糖激素分泌增加，交感神经兴奋 血糖低于血糖低于2.5-2.8mmol/L 大脑皮层抑制大脑皮层抑制 皮层下中枢，基底节、下丘脑、自主神经皮层下中枢，基底节、下丘脑、自主神经 延髓延髓无意识性及严重低血糖概念无意识性及严重低血糖概念低血糖发作阈值下降迅速进入昏迷无低血糖前期症状无意
4、识性低血糖反复hypoglycemia unawareness 诱因：神经系统并发症 强化血糖控制 服用某些心血管药物，如降压药等严重低血糖需要第三方干预的低血糖（抢救）DIABETES CARE,VOLUME 28,NUMBER 5,MAY 2005糖尿病临床治疗中存在的困扰糖尿病临床治疗中存在的困扰 强化降糖的临床获益强化降糖的临床获益 强化降糖所导致的低血糖强化降糖所导致的低血糖主要内容主要内容332413 强化降糖的风险即引发低血糖强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述低血糖概述不容小觑不容小觑的低血糖危害的低血糖危害 -流行病学及病理生流行病学及病理生理理 低血糖的应低血糖的应对对控制
5、血糖可降低糖尿病并发症控制血糖可降低糖尿病并发症微血管并发症微血管并发症心肌梗死心肌梗死HbA1c37%14%糖尿病糖尿病相关的死亡相关的死亡21%1%Stratton IM,et al.BMJ 2000;321:405412.20092009年第年第6969届届ADAADA年会年会继续关注强化降糖的安全性继续关注强化降糖的安全性6969届届ADA ADA 年会共收录年会共收录291291篇关于糖尿病临篇关于糖尿病临床药物治疗或其并发症的研究摘要，其中床药物治疗或其并发症的研究摘要，其中9393篇含有低血糖相关内容，其中篇含有低血糖相关内容，其中3838篇直接篇直接针对糖尿病低血糖并发症，占针
6、对糖尿病低血糖并发症，占13.0%13.0%。糖尿病临床治疗相关糖尿病临床治疗相关291篇篇低血糖相关低血糖相关93篇篇低血糖并发症低血糖并发症38篇篇ADA website http:/professional.diabetes.org/两大研究新的亚组分析结果两大研究新的亚组分析结果常规治疗组强化治疗组低，年增长低，年增长1%严重低血糖发生严重低血糖发生与基础与基础A1c高有关高有关高，年增长高，年增长2%3.5%06*强化治疗组死亡强化治疗组死亡率增加原因率增加原因低血糖发生低血糖发生危险因素（危险因素（HR）低血糖发生率低血糖发生率UAlb/Cr 比（比（1.74）非洲裔美国人（非洲裔
7、美国人（1.43）女性（女性（1.21）BMI 30 kg/m2（0.65）年龄增加年龄增加1岁（岁（1.03）严重低血糖、严重低血糖、体重增加、体重增加、治疗方法的选择、治疗方法的选择、快速降低或接近快速降低或接近正常正常HbA1c2.81（1.73-4.76）1.28（0.88-1.85）低血糖与死亡率相低血糖与死亡率相关性（关性（HR,CI95%)常规治疗组强化治疗组在达到主要终点在达到主要终点前显著增加前显著增加且快于强化组且快于强化组高于常规组高于常规组随病程延随病程延长而增加长而增加06*强化治疗组死亡强化治疗组死亡率增加原因率增加原因严重低血糖发生严重低血糖发生危险因素（危险因素
8、（P）低血糖发生率低血糖发生率年龄（年龄（0.0003）病程（病程（0.0001）胰岛素用量（胰岛素用量（0.0001）C肽（肽（0.001）强化降糖强化降糖（0.0001）严重低血糖、严重低血糖、起始病程早于起始病程早于15年年强化降糖不强化降糖不增加死亡率增加死亡率增加大血管风险增加大血管风险更显著增加心血管更显著增加心血管死亡风险死亡风险增加大血管风险增加大血管风险，增加心血管，增加心血管死亡风险死亡风险严重低血糖与大严重低血糖与大血管风险相关性血管风险相关性强化降糖必然使低血糖危险增加吗？强化降糖必然使低血糖危险增加吗？6 7 8 9 10HbA1c（%）低血糖年发生率（%）54321
9、0强化治疗常规治疗随着HbA1c的降低，低血糖发生率逐渐增加DCCT group.Diabetes 1997;46:271-286主要内容主要内容332413 强化降糖的风险即引发低血糖强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述低血糖概述不容小觑不容小觑的低血糖危害的低血糖危害 -流行病学及病理生流行病学及病理生理理 低血糖的应低血糖的应对对严重低血糖流行病学严重低血糖流行病学严重低血糖发生率每人*年2型糖尿病Edinburgh系列研究系列研究1993Tayside系列研究系列研究2005VA Pump研究研究1996VA Coop研究研究1993数据来源：ADA2008年会总事件胸痛/心绞痛事件心
10、电图异常低血糖5410*6*有临床症状2610*4*无临床症状282高血糖5910美国19例72小时血糖检测研究Desouza C,et al.Diabetes Care 26:14851489,2003.*P0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比低血糖时发生急性冠脉综合征多于高血糖低血糖时发生急性冠脉综合征多于高血糖反馈机制正常的低血糖反应抑制内源性胰岛素的分泌抑制内源性胰岛素的分泌升糖升糖激素激素释放释放低血糖低血糖症状症状4.63.2-2.83.8神经神经生理生理障碍障碍3.0-2.4广泛的广泛的脑电图脑电图异常异常3.0广泛的广泛的脑电图脑电图异常异常认知障碍认知障碍难以完成难以完
11、成复杂任务复杂任务严重的严重的神经组织神经组织糖缺乏糖缺乏1.52.8543210低血糖症状:1 1自主神经症状自主神经症状:肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感，肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感，皮肤感觉异常皮肤感觉异常 2 2神经组织糖缺乏神经组织糖缺乏:神志改变，认知障碍，抽搐，昏迷神志改变，认知障碍，抽搐，昏迷动脉血糖mmol/LDIABETES CARE,VOLUME 28,NUMBER 12,DECEMBER 2005DM低血糖阈值上调的潜台词低血糖阈值上调的潜台词3.9mmol/L2.8mmol/L低血糖低血糖：血糖调节机制完整血糖调节机制完整糖尿病相关低血糖糖尿病相关低血糖：血
12、糖调节机制缺陷血糖调节机制缺陷DIABETES CARE,VOLUME 28,NUMBER 12,DECEMBER 2005 内源性胰岛素分泌失调内源性胰岛素分泌失调 胰高血糖素反应缺陷胰高血糖素反应缺陷 自主神经反应衰竭自主神经反应衰竭无意识性低血糖hypoglycemia unawareness 预后不良恶性循环糖尿病与正常血糖负反馈机制的差别糖尿病与正常血糖负反馈机制的差别内源性胰岛素分泌失调内源性胰岛素分泌失调Diabetes Care.2005 May;28(5):1124-31 高胰岛素低血糖钳夹术高胰岛素低血糖钳夹术持续持续2小时小时4060 8010012040 080120胰
13、岛素U/mL血糖mg/dL060120研究对象：非糖尿病患者非糖尿病患者 N=14 内源性胰岛素分泌不随血糖下降而下降输注生长抑素来模拟胰岛素分泌不足输注生长抑素来模拟胰岛素分泌不足-60危险是这样炼成的危险是这样炼成的新近低血糖发作迅速进入昏迷无低血糖前期症状无意识性低血糖反复hypoglycemia unawareness 诱因：神经系统病史 强化血糖控制 服用某些心血管药物，如降压药等预后不良 内源性胰岛素分泌失调 胰高血糖素反应缺陷 自主神经反应衰竭感知阈值下调糖尿病心肌微循环改变糖尿病心肌微循环改变心肌细胞 心肌细胞体积 心肌纤维密度 线粒体体积毛细血管床 毛细血管密度 容量 表面体
14、积血流弥散障碍 血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化基底膜增厚Bailey 2008心脏自主神经病变导致大血管供血减少，进而影响微循环血供低血糖时进一步使心肌血供减少诱发心肌缺血数据来源：2008年EASD年会2 2型糖尿病合并冠心病患者型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低心肌糖摄取和利用率降低非糖尿病 (n=35)2型糖尿病(n=18)3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖摄取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/gA=左室前臂L=左室后壁IP=左室前间壁数据来源：2008年EASD年会Dutka et al,JACC 2006,48,2225-31%
15、葡萄糖摄取率葡萄糖摄取率进一步降低进一步降低诱发心肌缺血事件诱发心肌缺血事件低血糖时心肌血供降低低血糖时心肌血供降低 糖原酵解 脂肪酸代谢糖摄取 糖原酵解 脂肪酸代谢糖尿病患者急性心梗后心肌代谢反应缺陷糖尿病患者急性心梗后心肌代谢反应缺陷缺血预后良好能量供给平衡糖摄取 正常2型糖尿病缺氧缺血预后不良能量供给失衡缺氧低血糖来源：EASD2008年会一步之遥一步之遥 -低血糖与缺血性脑血管病低血糖与缺血性脑血管病TIA脑梗死低血糖严重低血糖可逆纵向横向反复次数少反复次数多不可逆来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖低血糖-“心心”“”“神神”之外的危害之外的危害其他精神负担肾脏眼睛低血糖危害低血糖对眼
16、的影响低血糖对眼的影响低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖对肾脏的影响低血糖对肾脏的影响急性低血糖减少约22的肾血流肾小球滤过率降低19肾功能不全来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖带来的负面情绪低血糖带来的负面情绪 对低血糖的恐惧 应激和焦虑 低血糖影响糖尿病患者生活中的各个方面：包括工作、驾驶、旅行等等进一步加重自主神经衰竭来源：内分泌学(廖二元主编)“”Philp E CryerIrene E.及及Michael M.Karl医学内分泌教授医学内分泌教授 医源性低血糖是糖尿病强化降糖医源性低
17、血糖是糖尿病强化降糖治疗的主要限制因素治疗的主要限制因素Stephen N.Davis,MD田纳西州，纳什维尔，范德堡医学院，内分泌和代谢疾病糖尿病学科主席美国临床内分泌学家协会成员VADT研究组成员CLINICAL DIABETES 2006;24:115-121.低血糖是血糖控制无法达标的首要原因低血糖是血糖控制无法达标的首要原因当当HbA1cHbA1c达到达到7%7%时，发生严时，发生严重低血糖反应增加重低血糖反应增加3 3倍倍(DCCT)(DCCT)如果如果HbA1c8%HbA1c8%，药物导致，药物导致的血糖波动的低谷不会触的血糖波动的低谷不会触及低血糖水平及低血糖水平但如果控制目标
18、继续降低，但如果控制目标继续降低，触及低血糖水平的可能性触及低血糖水平的可能性就越大就越大 J Clin Endocrinol Metab,March 2009,94(3):709728低血糖低血糖低血糖低血糖低血糖低血糖主要内容主要内容332413 强化降糖的风险即引发低血糖强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述低血糖概述不容小觑不容小觑的低血糖危害的低血糖危害 -流行病学及病理生流行病学及病理生理理 低血糖的应低血糖的应对对HbA1c/糖尿病类型胰岛素/口服药治疗低血糖病程/年龄低血糖危险因素的深入探讨低血糖危险因素的深入探讨胰岛素治疗使低血糖发生率大于其他方案降糖药引起低血糖所占的比例N=
19、10552型糖尿病患者平均随访：6.5年Arch Intern Med.2001;161:1653-1659研究研究UKPDS1998Hepburn1993Donnelly2005Leese2003设计设计前瞻性，多中前瞻性，多中心，随机心，随机回顾性，问卷回顾性，问卷调查调查前瞻性前瞻性基于人群的集基于人群的集合分析合分析对象（对象（n）2型型DM（3935）1/2型型DM（104/104）1/2型型DM（94/173）1/2型型DM（160）年龄年龄54863966（34-86）53.8HbA1c6.21.210.328.91.417.85随访随访10年年1年年1月月1年年口服降糖口服降糖
20、药所致药所致全部低血糖反应全部低血糖反应17%/严重低血糖反应严重低血糖反应0.6%/0.8%胰岛素胰岛素所致所致全部低血糖反应全部低血糖反应36.5%87.2%45%/严重低血糖反应严重低血糖反应2.3%10%3%7.3%胰岛素严重低血糖发生率明显高于口服药胰岛素严重低血糖发生率明显高于口服药胰岛素治疗大于胰岛素治疗大于1010年年严重低血糖发生率%胰岛素使用时间年N=147N=39N=29-严重低血糖的危险因子严重低血糖的危险因子Diabet.Med.20,10161021(2003)1010年之前，年之前，1010年之后年之后UKPDS实际治疗中发生严重低血糖事件的患者比例0 3 6 9
21、 12 150246%治疗时间10年年8强化治疗常规治疗U.K.Prospective Diabetes Study 33磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素老年低血糖反应老年低血糖反应-范围的压缩范围的压缩3.03.54.02.5动脉血糖（mmol/L）老年患者年轻患者年轻患者感知低血糖症状严重低血糖老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人Diabetes Care.1997 Feb;20（2）:135-41.老年患者HbA1cHbA1c越低自主神经衰竭越明显越低自主神经衰竭越明显 -成也成也HbA1cHbA1c，败也，败也HbA1cHbA1cHbA1c(%)6 8 10 12
22、 14 1612345分泌肾上腺素时的血糖阈值mmol/L1型糖尿病2型糖尿病低血糖时肾上腺素分泌的阈值与HbA1c呈正线性相关相同HbA1c,1型糖尿病比2型糖尿病肾上腺阈值低R=0.82 p0.01R=0.63 p0.05 Diabetes Care.1998 Aug;21(8):1330-8.纲举目张，众所归一纲举目张，众所归一HbA1c 胰岛B细胞功能衰竭病程 外源性胰岛素 中枢对低血糖的敏感性下降年龄 上述各种危险因素或直接，或间接的导致神经内分泌失调，最终导致糖尿病患者预后不良来自来自ADAADA的声音：的声音：DIABETES CARE,VOLUME 28,NUMBER 5,MA
23、Y 2005睡眠低血糖危险因素肾功能不全近期中等强度以上的运动低血糖病史过度的降糖治疗内源性胰岛素缺乏ADA在糖尿病患者低血糖定义及报导声明中阐述：应对低血糖应对低血糖早期干预胰岛细胞功能减低中枢敏感性下降安全平稳尤其对老年人血糖控制要“解压缩”强化降糖警惕低血糖因人而异个体化治疗方案糖尿病患者低血糖治疗目标：预后良好神经内分泌失调BASE降糖的基石降糖的基石(BASEBASE)Beware hypoglycemiA：警惕低血糖Safe&Steady：安全平稳Early：早期警惕低血糖警惕低血糖-自我血糖监测自我血糖监测IDF指南推荐：胰岛素治疗的患者每天至少进行3次SMBG将SMBG作为血糖
24、管理的一部分及时发现无症状性低血糖适当饮食控制及运动，避免不适当的联合用药已发生过低血糖，需查找病因，调整方案，警惕无症状性低血糖来自第来自第4444届届EASDEASD年会的声音年会的声音 -早期糖尿病治疗策略早期糖尿病治疗策略血糖代谢紊乱糖尿病代谢血液动力学改变血糖水平相对风险1.0CVD微血管考虑基于病理生理的治疗考虑基于病理生理的治疗 治疗所有的心血管风险因素治疗所有的心血管风险因素安全平稳软着陆安全平稳软着陆 -血糖管理的血糖管理的“中国风中国风”设想设想高血糖低血糖和和和和：将中国传统的中庸思想融入血糖管理：将中国传统的中庸思想融入血糖管理降糖的同时尽量避免低血糖降糖的同时尽量避免
25、低血糖平缓血糖波动平缓血糖波动收益的均衡收益的均衡主张合理化、个体化安全降糖的主张合理化、个体化安全降糖的2 2型糖尿病治疗策略型糖尿病治疗策略软着陆的安全地带软着陆的安全地带 血糖控制的最佳时机和范围设想血糖控制的最佳时机和范围设想HbA1c餐后血糖ACCORD 6.477.57.85.5病程胰岛素的依赖程度心血管收益并降低低血糖危险的双赢地带胰岛B细胞衰竭胰岛素相对缺乏糖尿病前期确诊糖尿病低血糖空腹血糖HbA1c：根据ADA指南 血糖：根据IDF餐后血糖管理指南ACCORD 糖尿病晚期总总 结结n低血糖的危害不亚于高血糖低血糖的危害不亚于高血糖n低血糖是阻碍血糖控制达标的重要因素低血糖是阻碍血糖控制达标的重要因素n应对低血糖需要软着陆：应对低血糖需要软着陆：BASEBASE
