1、第二章第二章 官能团化学：基础官能团化学：基础Chapter 2 Functional group chemistry：the basics2015-10-18Main Contentv2.1 Selectivity of organic reactionsv2.2 Functionalization of alkanesv2.3 Functionalization of alkenesv2.4 Functionalization of alkynesv2.5 Functionalization of aromatic hydrocarbonsv2.6 Functionalization of
2、 benzene derivativesv2.7 Functionalization of simple heterocyclicsv2.8 Interconversion of functional group第二章第二章 官能团化学：基础官能团化学：基础v主要内容主要内容v2.12.1 有机反应的选择性有机反应的选择性v2.22.2 烷烃的官能团化烷烃的官能团化v2.32.3 烯烃的官能团化烯烃的官能团化v2.42.4 炔烃的官能团化炔烃的官能团化v2.52.5 芳烃的官能团化芳烃的官能团化v2.62.6 取代苯基衍生物的官能团化取代苯基衍生物的官能团化v2.72.7 简单杂环化合物的官能
3、团化简单杂环化合物的官能团化v2.8 2.8 官能团的相互转化官能团的相互转化2.12.1有机反应的选择性有机反应的选择性v复习：已放在第一章绪论中总结！复习：已放在第一章绪论中总结！v2.1.12.1.1区域选择性和区域特异性区域选择性和区域特异性v2.1.22.1.2立体化学选择性和立体化学特异性立体化学选择性和立体化学特异性2.22.2 烷烃的官能团化烷烃的官能团化Br2Br300 300 Cl2ClCl+Cl2紫外光Cl并非ClExample 厄洛替尼(Erlotinib)中间体中间体的合成的合成v厄洛替尼，它塞瓦厄洛替尼，它塞瓦(Tarceva)v罗氏、基因技术及罗氏、基因技术及OS
4、I制药公司（制药公司（2007）Iodination：Text book（2015）：）：p32Example:洛索洛芬钠洛索洛芬钠(Sodium Loxoprofen)中间体的合成中间体的合成COOHCOOHCOOHBrClBr2 or NBS,etc.Cl2 or SO2Cl2,etc.2-(4-(bromomethyl)phenyl)propanoic acid2-(4-(chloromethyl)phenyl)propanoic acidExample:罗非昔布罗非昔布(Rofecoxib)中间体的合成中间体的合成OSOOOSOOBrBr2,AlCl3,CHCl3,-5or Br2,H
5、OAc,87%2-bromo-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanoneAlias：诺菲呋酮：诺菲呋酮：型环氧化酶(COX-2)抑制剂，用于缓解骨关节炎症状。万络、万络、Vioxx(162011-90-7)NSAID：MERCK公司Example:考尼伐坦(Conivaptan)中间体合成中间体合成新型溴代试剂的应用：pyridinium hydrobromide perbromide 日本安斯泰来制药公司开，精氨酸加压素(AVP)拮抗药，能阻断AVP引起的排尿增多，不丢失电解质(Na+、K+)。2005首次美国上市，商品名为Vaprisol，血容量正常的低钠血症
6、住院患者的治疗。2.32.3烯烃的官能团化烯烃的官能团化OHXBrYWVBrBrBrOH如：Y OH,OCOCH3X=Cl,Br,I,CF3CO2,HSO4HgOOHOOHOHCH3COOH+CO2OH 氧化通过硼氢化 与H2O加成(参见第9章)(参见第11章)催化氢化与强酸HX加成与HBr自由基加成与弱酸HY/H+加成O与氢卤酸或 次卤酸加成;-+;V-WHg(OCOCH3)2H2O1.NaBH42.水解Examplesv罗格列酮罗格列酮(Rosiglitazone)直线式合成最后一步直线式合成最后一步v吡格列酮吡格列酮(Pioglitazone)直线式合成最后一步直线式合成最后一步NONH
7、SOOPd/C,H2NONHSOONONHSOOPd/C,H2NNONHSOONExamplev非典型安定药利培酮非典型安定药利培酮(Risperidone)中间体的合成中间体的合成NNHOONNHOOH2,Pd/C,EtOH,25-3069%6,7,8,9-tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl)-2-methylpyrido1,2-apyrimidin-4-oneJanssen:Risperdal(1993)Examplev美容药：非那甾胺美容药：非那甾胺(Finasteride)中间体的合成中间体的合成v(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-hex
8、adecahydro-4a,6a-dimethyl-2-oxo-1H-indeno5,4-fquinoline-7-carboxylic acidNHOHHHHOOHNHOHHHOOHH2,PtO2,60,3hMerk:Propecia(1997)Examplev吡格列酮吡格列酮(Pioglitazone)中间体的合成中间体的合成NNBS,t-BuOH,H2O室温NOHBr2-bromo-1-(5-ethylpyridin-2-yl)ethanol日本武田公司：名瑞彤、安可拓日本武田公司：名瑞彤、安可拓(1999)2.42.4 炔烃的官能团化炔烃的官能团化RRORRRRBrBrBr2H2O/H
9、+HgO部分还原B-有机金属反应，碳负离子还原Examplev美容药：他扎罗汀美容药：他扎罗汀(Tazarotene)的合成的合成SSn-BuLi,THF然后ZnCl2ZnClNClOOPd(PPh3)4(cat.)THF,r.t.,18hSNOO他他扎扎罗罗汀汀(Tazarotene)Nigishi 偶联反应偶联反应Allergan:Tazorac(1996)Examplev非镇静抗组胺药：非索非那定非镇静抗组胺药：非索非那定(Tazarotene)中间体中间体的合成的合成Sohogshira 偶联反应偶联反应Zyrtec:Allegra(1996)HOBrOO+Pd(Ph3P)4,CuBr
10、2,Et3N回流，3.5h，97%OOHO特非那定：特非那定：Seldene 的主要代谢物的主要代谢物methyl 3-(4-(4-hydroxybut-1-ynyl)phenyl)-3-methylbutanoate2.5 芳烃的官能团化芳烃的官能团化v2.5.1环位取代环位取代DArSO3HRCORXNO2CH2RD2SO4氢交换ArSO3/H2SO4磺化X2/FeX3卤化HNO3,H2SO4硝化RCl/AlCl3Friedel-CraftsFriedel-CraftsRCOCl/AlCl3还原参见第 8章FC：Examplev安定药安定药:利培酮利培酮(Risperidone)中间体的合
11、成中间体的合成Janssen:Risperdal(1993)FF+NOClOAlCl3,CH2Cl2,36%NOOFFReview：FCA-FCCv付克烷基化反应与付克酰化反应反应条件类似，皆是卤代物在强路易斯酸催化条件下与芳环反应。v1）付克烷基化反应由于烷基侧链的供电性，反应产物比起原料具有更高亲核性，产物会继续被烷基所取代，导致过烷基化而形成众多副产物。而酰化反应由于羰基的吸电子效应的影响（钝化基团），反应产物（酮）通常不会像烷基化产物一样继续多重酰化。v2）如果卤素原子不是处于三级碳原子（叔碳原子）上，有可能发生碳正离子重排反应。付克酰化反应该反应不存在碳正离子重排。v3）？3）FCA
12、-FCC特例特例v选择性B 型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，用于治疗帕金森病。v以N-Fmoc-D-丙氨酸为手性源，经过过Friedel-Crafts 酰基化酰基化、脱保护和还原反应还原反应得(R)-甲基苯乙胺。司来吉兰司来吉兰(selegiline)中间体的合成中间体的合成Synthesis of chiral selegiline with via resolution from d-tartaric acidSynthesis of selegiline with YeastChiral centerExamplev抗肿瘤药抗肿瘤药:贝沙罗汀贝沙罗汀(BexaroteneBexarot
13、ene)中间体的合中间体的合成成vLigand：Targretin(2000)ClCl+AlCl3AlCl3,CH3NO2OOOClOOOExamplev抗心律失常药抗心律失常药:盐酸决奈达隆中间体的合成盐酸决奈达隆中间体的合成v(Dronedarone Hydrochloride)OHO2NOHO2NXNBS or NISX=Br,IH2SO4HBr,(CH2O)nOHO2NBr2-(bromomethyl)-4-nitrophenol2-bromo(iodo)-4-nitrophenol2.5.2 侧链上的反应侧链上的反应ClClClClClClPhOPhOHH+O2PhOH+O苄位对自发
14、氧化敏感，由异丙基苯合成苯酚和丙酮具有商业价值。苄位对自发氧化敏感，由异丙基苯合成苯酚和丙酮具有商业价值。苄位卤化一般是自由基历程，常用分子氯或溴！苄位卤化一般是自由基历程，常用分子氯或溴！Example-1:洛索洛芬钠洛索洛芬钠(Sodium Loxoprofen)的中间体的合成的中间体的合成COOHCOOHCOOHBrClBr2 or NBS,etc.Cl2 or SO2Cl2,etc.2-(4-(bromomethyl)phenyl)propanoic acid2-(4-(chloromethyl)phenyl)propanoic acid2.62.6取代苯衍生物的官能团化取代苯衍生物的
15、官能团化v表表2.1 2.1 取代苯亲电取代反应的定位和速率取代苯亲电取代反应的定位和速率取代基取代基亲电取代的定位亲电取代的定位 相对于苯的取代速率相对于苯的取代速率烷基或芳基烷基或芳基邻对位邻对位快快羟基，烷氧基羟基，烷氧基邻对位邻对位快快氨基，单烷基胺基，二烷基胺基氨基，单烷基胺基，二烷基胺基邻对位邻对位快快卤素卤素邻对位邻对位类似类似 或或 慢慢羰基羰基间位间位慢慢氰基氰基间位间位慢慢硝基硝基间位间位慢慢磺酸基磺酸基间位间位慢慢三氟甲基三氟甲基间位间位慢慢Review and focus取代苯亲电取代反应的定位和速率取代苯亲电取代反应的定位和速率Orientation and rate
16、 of electrophilic substitution of substituted benzenesSubstituentOrientation of electrophilic substitutionRate of substitution relative to that of benzeneAlkyl or aryl o,p-邻对位 Faster OH,ORo,p-邻对位 Faster NH2,NHR,NR2o,p-邻对位 FasterHalogeno,p-邻对位 Similar or slower C=Om-间位Slower-C=Nm-间位Slower-NO2m-间位Slow
17、er-SO3Hm-间位Slower-CF3m-间位SlowerExample：单取代基的定位：单取代基的定位NH2NH2BrBrBr(b)Br2,H2OOHOHO2NNO2NO2(a)发烟 HNO3上述反应用稀硝酸则发生单硝化，表明苯酚比苯活泼得多。上述反应用稀硝酸则发生单硝化，表明苯酚比苯活泼得多。上述反应不需要路易斯酸催化，上述反应不需要路易斯酸催化，且不能停留在一元或二元溴代的阶段。且不能停留在一元或二元溴代的阶段。苯环的单溴代苯环的单溴代v单溴代可通过从乙酰苯胺的路径来实施：单溴代可通过从乙酰苯胺的路径来实施：HNBr2OCH3COOHHNOBrHNOBr少量产物+H2OH+or OH
18、NH2BrExample：单取代基的定位：单取代基的定位v降血脂药降血脂药:氟伐他汀氟伐他汀(Fluvastatin)中间体的合成中间体的合成v瑞士诺华公司瑞士诺华公司(Novartis)公司：公司：Lescol(1994)vHMG-CoA还原酶抑制剂。还原酶抑制剂。v阻止胆固醇的生物合成。阻止胆固醇的生物合成。2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanoneFClClO+AlCl3FClO活泼底物更容易发生酰基化反应！Example：单取代基的定位：单取代基的定位v降血脂药降血脂药:匹伐他汀匹伐他汀(Pitavastatin)中间体的合成中间体的合成vKowa,Niss
19、an chemical和三共：和三共：Livalo(1998)vHMG-CoA还原酶抑制剂：阻止胆固醇生物合成。还原酶抑制剂：阻止胆固醇生物合成。(2-aminophenyl)(4-fluorophenyl)methanoneF+1)AlCl32)H2SO4NH2OClNH2OFExample：单取代基的定位：单取代基的定位v组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂:非索非那定非索非那定(Fexofenadine)中中间体的合成。间体的合成。v德国德国Hoechest Marion Roussel 公司：公司：Allegra 美国首次上市美国首次上市(1996)v季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。季
20、节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。COOEtClClOAlCl3COOEtClOethyl 2-(4-(4-chlorobutanoyl)phenyl)-2-methylpropanoate活泼底物更容易发生酰基化反应！Example：双取代基的定位：双取代基的定位v该反应需要更剧烈的条件，因为两个取代基都使硝化难以进该反应需要更剧烈的条件，因为两个取代基都使硝化难以进行。定位是由邻行。定位是由邻/对位定位的氯所支配对位定位的氯所支配。ClClNO2发烟 HNO3(c)NO2浓 H2SO4NO2Example：双取代基的定位：双取代基的定位v抗精神分裂药抗精神分裂药:利培酮利培酮(Risper
21、idone)中间体合成中间体合成v比利时比利时Janssen公司：公司：Spiron(1993 Canada)Apexidone,PsychodalFFAlCl3NOClO+ONOFF利用二氟取代定位效应和利用二氟取代定位效应和F-C反应构建反应构建4-二氟苯甲酰基二氟苯甲酰基-N-乙酰哌啶基侧链乙酰哌啶基侧链Example：双取代基的定位：双取代基的定位v改变原料合成利培酮中间体，同样还是利用二氟取改变原料合成利培酮中间体，同样还是利用二氟取代定位效应和代定位效应和F-C反应构建替代侧链。反应构建替代侧链。FFAlCl3OClO+OOFFNH2OH.HClNaOAcNOFFOHKOHNOOF
22、RisperidoneNNMeONFONReview:Example：双取代基的定位：双取代基的定位vReverse transcriptase inhibitor efavirenz v抗病毒药抗病毒药:依法韦恩茨依法韦恩茨(Efavirenz)(EFV)中间体的中间体的合成合成v美国默克美国默克(Merk)公司：施贵宝公司：施贵宝 v萨斯迪瓦萨斯迪瓦Sustiva(1998)施多宁施多宁 StocrinNH2ClNH2ClCF3O?NHOOClF3CExample：双取代基的定位：双取代基的定位v抗病毒药抗病毒药:依法韦恩茨依法韦恩茨(Efavirenz)中间体的合成中间体的合成v1-(2
23、-amino-5-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanoneNH2ClClOaq.NaOH,MTBENHClO1)n-BuLi,TMEDA,MTBE-2052)CF3COOEt,-15NHClOOCF3HOAc,HCl,87%NH2ClCF3ONH3+Cl-ClCF3OHHOaq.NaOAc,MTBE酰胺定位邻位金属化反应酰胺定位邻位金属化反应淬灭淬灭三甲基乙酰胺酮三甲基乙酰胺酮原位水解原位水解水合物盐酸盐水合物盐酸盐Analytica Chimica Acta 589(2007)142149Example：多取代基的定位：多取代基的定位v抗心绞痛药抗心绞痛药:
24、伊伐布雷定伊伐布雷定(Ivabradine)中间体的合成中间体的合成v法国施维亚法国施维亚(Servier)公司：公司：Procoralan(2005)v2-bromo-4,5-dimethoxybenzaldehydeOOCHOBr2,CH3OHOOCHOBr自由基取代反应的定位自由基取代反应的定位v在自由基取代反应中，定位效应很不显著，常常预在自由基取代反应中，定位效应很不显著，常常预期形成所有的三种异构体。期形成所有的三种异构体。v例如：单取例如：单取NO2NO280NO2NO2(62%)(10%)(28%)+OOOO因此，药物合成中应该尽量避免利用自由基取代反应的定位效应，进行控制因此
25、，药物合成中应该尽量避免利用自由基取代反应的定位效应，进行控制Nucleophilic substitutionvNS is accelerated by electron-withdrawing substituents.vEg.NO2,N-O,etc.vHowever,a leaving group such as halogen is also required.2.7 Functionalization of simple heterocyclic compoundsv吡啶的亲电取代吡啶的亲电取代v吡啶是一个弱碱，具有相当程度的芳香性。吡啶是一个弱碱，具有相当程度的芳香性。v例如，它与
26、碘甲烷反应生成季铵盐，加热时，例如，它与碘甲烷反应生成季铵盐，加热时，季铵盐重排为碘化季铵盐重排为碘化2-和和4-甲基吡啶。甲基吡啶。v分子轨道计算指出，分子轨道计算指出，C-3是电子密度最高的碳是电子密度最高的碳原子，但即使是这个位置的电子密度也比苯原子，但即使是这个位置的电子密度也比苯上的要低得多。上的要低得多。v因此，亲电取代需要强烈的条件。因此，亲电取代需要强烈的条件。2.72.7简单杂环化合物的官能团化简单杂环化合物的官能团化NNO2+NNO2N(4.5%)(0.5%)100%H2SO4NaNO3,KNO3300NBrNSO3H(70%)Br2H2S2O7130H2SO4,HgSO4
27、230吡啶环的亲电取代反应吡啶环的亲电取代反应吡啶与哌啶的转化吡啶与哌啶的转化v哌啶由吡啶经氢化而制得哌啶由吡啶经氢化而制得(50 Refrerences,30 Conditions)。vFrom 2-chloro-pyridine to piperidinev1)Sodium,ethanolv2)SmI2，溶剂：，溶剂：tetrahydrofuran，H2O反应时间：反应时间：23 min,Yield：92%,Ambient temperature 易制毒易制毒R=COOH，noExample：取代吡啶的反应：取代吡啶的反应v抗精神分裂药抗精神分裂药:利培酮利培酮(Risperidone)中
28、间体中间体1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid 的合成的合成v比利时比利时Janssen公司：公司：Spiron(1993 Canada)NNMeONFONNOClOSOCl2NOOHOAc2OHNCOOHNCOOHH2,Ru/C,H2O1-acetylpiperidine-4-carboxylic acidIso-nicotinic acid自由基反应自由基反应v自由基型苯基化反应导致生成所有三种单苯自由基型苯基化反应导致生成所有三种单苯基吡啶的混和物。基吡啶的混和物。v产物复杂，在合成中的应用有限。产物复杂，在合成中的应用有限。v除非其他位置被占据，则可
29、用。除非其他位置被占据，则可用。Example：吡啶环氯代、酰氯化反应吡啶环氯代、酰氯化反应vBraf激酶制剂激酶制剂:索拉非尼索拉非尼(sorafenib)中间体的合成。中间体的合成。v德国德国Bayer 公司：公司：Nexavar、美国、美国FDA批准上市批准上市(2005)，中国，中国(2009).v治疗癌症等疾病。治疗癌症等疾病。Example：吡啶环上的氯代反应吡啶环上的氯代反应vBraf激酶制剂激酶制剂:索拉非尼索拉非尼(sorafenib)中间体的合成。中间体的合成。v德国德国Bayer 公司：公司：Nexavar、美国、美国FDA批准上市批准上市(2005)，中国，中国(200
30、9).v治疗癌症等疾病。治疗癌症等疾病。Example：吡啶环外侧链的氯代反应吡啶环外侧链的氯代反应v质子泵抑制剂：埃索美拉唑钠质子泵抑制剂：埃索美拉唑钠(Esomeprazole sodium)中中间体的合成。间体的合成。v瑞典瑞典AstraZeneca 公司：奥美拉唑光学异构体、公司：奥美拉唑光学异构体、FDA批准批准上市上市(1999).v治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，消化性食管炎以及胃炎。吡啶环的亲核取代反应吡啶环的亲核取代反应NOHNNNH2NNHOKOH300PhLi1.NaNH2,PhN(CH3)22.H2O非取代吡啶亲核取代位置主要在非取代吡啶亲核取代位置主要在2-位。位。取代吡啶
31、亲核取代反应在特定的位置。取代吡啶亲核取代反应在特定的位置。Example：吡啶环上的醚化反应吡啶环上的醚化反应vBraf激酶制剂激酶制剂:索拉非尼索拉非尼(sorafenib)中间体的合成。中间体的合成。v德国德国Bayer 公司：公司：Nexavar、美国、美国FDA批准上市批准上市(2005)，中国，中国(2009).v治疗癌症等疾病。治疗癌症等疾病。吡啶吡啶N-氧化物氧化物的反应的反应NNO2ONONOBrBrNNOCOCH3NClPOCl3RCO3H(CH3CO)2O(CH3CO)2OBr2CH3COONaPCl5HNO3H2SO4Example：吡啶吡啶N N-氧化物氧化物的反应的
32、反应v凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂:达比加群酯达比加群酯(Dabigatran etexilate)中间体的合成。中间体的合成。v德国德国Boehringer Ingelheim 公司：公司：Pradaxa德、德、英国首次上市英国首次上市(2008)v阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。NClNCl30%H2O2H2WO4,H2SO4OH2NOO.HClNNHOOO10%Pd/CNNHOONaHCO3HCOONH4补充：补充：六氢吡啶的六氢吡啶的N N-烷基化烷基化v组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂:非索非那定非索非那定(Fexofenadine)中中间体的
33、合成。间体的合成。v德国德国Hoechest Marion Roussel 公司：公司：Allegra 美国首次上市美国首次上市(1996)v季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。ethyl 2-(4-(1-hydroxy-4-(4-(hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1-yl)butyl)phenyl)-2-methylpropanoate，酯水解之后得终产物。，酯水解之后得终产物。COOEtNHOOHCOOEtClHOHNPhPhOH+DMF,K2CO3,KI补充：补充：四氢吡啶的四氢吡啶的N N-烷基化烷基化v抗血小板聚集药
34、：硫酸氢氯比格雷中间体的合成。抗血小板聚集药：硫酸氢氯比格雷中间体的合成。v法国法国Sanofi-Aventi公司公司(1998,美国美国)v选择性阻断选择性阻断ADP与血小板受体的结合。动脉粥样硬与血小板受体的结合。动脉粥样硬化，极性冠状动脉综合症。化，极性冠状动脉综合症。NHS+ClOOBr1)NaHCO3,CH3CN2)HClNSOOCl.HCl补充：嘧啶环补充：嘧啶环的的N N-烷基化烷基化v核苷类核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂:恩曲他滨恩曲他滨(Emtricitabine)中间体的合成。中间体的合成。v美国美国Gilead Sciences 公司：公司：FDA上市上市(
35、2003)v与齐多夫定合用治疗与齐多夫定合用治疗HIV-1感染。感染。(5-(4-amino-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl)methyl butyrateNNTMSONHTMSF+SOOAcOOSnCl4NNONH2FOSOO补充：嘧啶并咪唑环的甲基化补充：嘧啶并咪唑环的甲基化v新型抗帕金森病药物：新型抗帕金森病药物：Istradefylline 的合成，注册的合成，注册前阶段新药。前阶段新药。v日本日本 Kyowa Hakko Kogyo 株式会社。株式会社。v选择性腺苷选择性腺苷A2aA2a受体拮抗剂。受体拮抗剂
36、。NNOONHNOOCH3IDMFNNOONNOOIstradefylline补充：氨基取代嘧啶的反应补充：氨基取代嘧啶的反应v新型抗帕金森病药物：新型抗帕金森病药物：Istradefylline的合成，注册的合成，注册前阶段新药。前阶段新药。v日本日本 Kyowa Hakko Kogyo 株式会社。株式会社。v选择性腺苷选择性腺苷A2aA2a受体拮抗剂。受体拮抗剂。碱性条件下环合后甲基化可得碱性条件下环合后甲基化可得 IstradefyllineNNONH2ONH2OOClO+CH2Cl2NNONH2OHNOOOOther heterocyclicsv与吡啶相反，呋喃、吡咯和噻吩是富电子分与
37、吡啶相反，呋喃、吡咯和噻吩是富电子分子，它们与亲电试剂起反应主要在子，它们与亲电试剂起反应主要在2-2-和和5-5-位。位。v可是在酸性条件下，呋喃发生聚合，而吡咯可是在酸性条件下，呋喃发生聚合，而吡咯发生聚合的程度较低。发生聚合的程度较低。v呋喃、吡咯和噻吩直接卤化通常导致多卤代呋喃、吡咯和噻吩直接卤化通常导致多卤代产物的生成。产物的生成。吡咯的反应总结吡咯的反应总结NHCOOHNMgXCO2RXRCOXNHR(COR)NHNHNHNHNHCORCHOCOOCH3CH2N(CH3)2RCNHCl1.(CH3)2NCOCH3,POCl32.H2O2.H2O1.(CH3)2NCHO POCl3(
38、CH3)2NHHCHOExample：取代吡咯的甲酰化：取代吡咯的甲酰化v抗肿瘤药抗肿瘤药:舒尼替尼舒尼替尼(Sunitinib)中间体的合成中间体的合成v美国辉瑞公司美国辉瑞公司(Pfizer)公司：公司：Sutent(2006)v多靶点酪氨酸激酶抑制剂。多靶点酪氨酸激酶抑制剂。NHOOPOCl3/DMFCH2Cl2NHOOOHCethyl 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylateExample：苯并吡咯的：苯并吡咯的N-甲基化甲基化v降血脂药降血脂药:氟伐他汀氟伐他汀(Fluvastatin)中间体的合成中间体的合成v瑞士诺华瑞士诺华(N
39、ovartis)公司：公司：Lescol(1994)vHMG-CoA还原酶抑制剂。还原酶抑制剂。v阻止胆固醇的生物合成。阻止胆固醇的生物合成。ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1-methyl-1H-indole-2-carboxylateNHOOFNOOFNaH,MeI,-10,(91%)Example：苯并吡咯：苯并吡咯3-酰基化酰基化,N-磺酰化磺酰化v抗抑郁药抗抑郁药:盐酸维拉唑酮盐酸维拉唑酮(Vilazodone hydrochloride)中间体的合成。中间体的合成。vTrovis Pharma LLC 公司：公司：Viibryd，FDA(2011)v治疗成年人重度
40、抑郁症。治疗成年人重度抑郁症。酰基化之后，磺酰化之后，再经硅烷还原成烷基。酰基化之后，磺酰化之后，再经硅烷还原成烷基。Example：四氢吡咯的：四氢吡咯的N-甲基化甲基化v选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂:酒石酸拉索昔芬酒石酸拉索昔芬(Lasofoxifene Tartrate)中间体的合成中间体的合成v美国辉瑞美国辉瑞(Pfizer)公司：公司：Fablyn(2009欧洲欧洲)v治疗妇女绝经后骨质疏松症。治疗妇女绝经后骨质疏松症。1-(2-(4-bromophenoxy)ethyl)pyrrolidineOBrBrHN+70.63%NOBrExample：哌啶并四氢吡咯：哌啶并
41、四氢吡咯N-烷基化烷基化v喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药:莫西沙星莫西沙星(Moxifloxacin)中间体的中间体的合成。合成。v德国拜耳德国拜耳(Bayer)公司：德、美上市公司：德、美上市(1999)。HNNHHHFFFNOCOOEt+HNNHHFFNOCOOEtK2CO3,DMFethyl 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4aS,7aS)-octa hydropyrrolo 3,4-bpyridin-6-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate采用甲醇钠和采用甲醇钠和DMSO将将8-F替换为甲氧基后即为莫西沙星。
42、替换为甲氧基后即为莫西沙星。Example：咪唑环的咪唑环的N N-甲基化甲基化v降压药：氯沙坦降压药：氯沙坦(Losartan)中间体的合成。中间体的合成。v美国美国Bristol-Mayers-Squibb公司公司(1994,瑞士瑞士)v非肽类血管紧张素非肽类血管紧张素II受体拮抗剂。受体拮抗剂。NNHNNNNClHOHNNCHOCl+BrNNNNPhPhPhbminPF6Na2CO3NNNNNPhPhPhNCHOClExample：苯并咪唑环的苯并咪唑环的N N-甲基化甲基化v抗肿瘤药：帕唑帕尼抗肿瘤药：帕唑帕尼(Pazopanib)中间体的合成。中间体的合成。v英国英国Glaxo Sm
43、ith Kline:(2009,10)。v第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂。第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂。NNHO2NCH3CH3INNO2NCH3CH3呋喃的反应总结呋喃的反应总结OOCHOOOOOOOOOOHBrH2OCOOHCOOH1.(CH3)2NCHO.POCl32.H2O(CH3CO)2OBF3ONO2NO2+BF4-HNO3(CH3CO)2OONO2HHH3CCOOArN2+Cl-OH-OAr+OAr痕量噻吩的反应总结噻吩的反应总结SSClSOSNO2SNO2主要产物痕量HNO3(CH3CO)2O(CH3CO)2OSnCl4HCHOHClSSO3HSBrNBSH2SO4+Exampl
44、e：3-3-溴噻吩的反应溴噻吩的反应v抗血小板聚集药：硫酸氢氯比格雷中间体的合成。抗血小板聚集药：硫酸氢氯比格雷中间体的合成。v法国法国Sanofi-Aventi公司公司(1998,美国美国)v选择性阻断选择性阻断ADP与血小板受体的结合。动脉粥样硬与血小板受体的结合。动脉粥样硬化，极性冠状动脉综合症。化，极性冠状动脉综合症。SBr1)Mg,THF2)OSOHExample：2-2-溴噻唑的反应溴噻唑的反应v抗肿瘤新药：达沙替尼抗肿瘤新药：达沙替尼(Dastinib)中间体的合成。中间体的合成。v美国百时美施贵宝美国百时美施贵宝,别名别名Sprycel扑瑞赛扑瑞赛,(2006,美美国国FDA)
45、。v口服多重酪氨酸激酶抑制剂。口服多重酪氨酸激酶抑制剂。2-chloro-N-(2-chloro-6-methylphenyl)thiazole-5-carboxamideSNCl n-BuLi,THFClNCO+ClHNSNClO-78 C,86%Example：2-2-溴噻唑的反应溴噻唑的反应v抗肿瘤新药：达沙替尼抗肿瘤新药：达沙替尼(Dastinib)中间体的合成。中间体的合成。v美国百时美施贵宝美国百时美施贵宝,别名别名Sprycel扑瑞赛扑瑞赛,(2006,美美国国FDA)。v口服多重酪氨酸激酶抑制剂。口服多重酪氨酸激酶抑制剂。N-(4-methoxybenzyl)-2-(6-chl
46、oro-2-methylpyrimidin-4-ylamino)-N-(2-chloro-6-methylphenyl)thiazole-5-carboxamideClNSNClOO NaH,THF,回流H2NNNCl+ClNSNNHOONNCl83%Example：氨基噻唑的反应：氨基噻唑的反应v抗肿瘤新药：达沙替尼抗肿瘤新药：达沙替尼(Dastinib)中间体的合成。中间体的合成。v美国百时美施贵宝美国百时美施贵宝,别名别名Sprycel扑瑞赛扑瑞赛,(2006,美美国国FDA)。v口服多重酪氨酸激酶抑制剂。口服多重酪氨酸激酶抑制剂。ClHNSNNHONNClClHNSNNH2O+ClNN
47、ClTHF,NaH2-(6-chloro-2-methylpyrimidin-4-ylamino)-N-(2-chloro-6-methylphenyl)thiazole-5-carboxamide2.8 Interconversion of functional groupvCertain functional groups are readily introduced in a specific manner whilst others are not.vWhy?vIn what kind of manner can we Interconvert functional groups wi
48、thout affecting the remainder of the molecule?Main contentsv2.8.1 Transformation of hydroxyl groupv2.8.2 Transformation of amino groupv2.8.3 Transformation of halogeno compoundsv2.8.4 Transformation of nitro compoundsv2.8.5 Transformation of aldehydes and ketonesv2.8.6 Transformation of acid and its
49、 derivatives2.8.1Transformation of hydroxyl group羟基的转换羟基的转换vAlcohols are weak bases,which are capable of reacting as nucleophiles.vReaction of alcohols with acid chlorides or anhydrides results in the formation of ester,which is promoted by a tertiary base.vThe alkoxide ion is a stronger nucleophile
50、,which can react with alkyl halide,sulfonates(磺酸酯)and sulfates to form ethers.vHowever,elimination competes with substitution in reactions involving secondary and tertiary halides.From Alcohols to Alkyl Halidesv制氯代烷 alkyl halides:thionyl chloride for chlorides,亚硫酰氯，v制溴代烷 alkyl bromides:Constant boil
