1、诺华疫苗黄佳2015.01.23Excellence Adds up for Validation让验证变得优秀让验证变得优秀Section 1 验证影响每个人Section 2 设备验证之路 整合调试与确认(ICQ)Section 3 工艺验证之路 质量源于设计(QbD)Section 4 培养基灌装无菌模拟验证目录2简介3A pharmaceutical company must have:一个制药企业必须要有：nstandards for QA.QA标准nstandards for GMP.GMP的标准nstandards for QC.QC的标准How do we know if th
2、ey are effective?我们怎么知道它们是有效的呢？AnswerThe standards must be checked and tested这些标准必须经过检验和测试！Another word for this isVALIDATION换而言之，这就是验证！换而言之，这就是验证！4验证的定义5“Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting it
3、s predetermined specifications and quality attributes”建立存档的文件依据，来保证某个明确的工艺过程中，产品不仅达到了预定的规范要求，符合其质量属性，而且稳定可靠。FDA-Guideline on the General Principles of Process Validation FDA-工艺验证的基本准则验证的定义“Establishing Action of proving,in accordance with the principles of Good Manufacturing Practice,that any proced
4、ure,process,equipment,material activity or system actually leads to the expected results.”根据GMP的要求，（即任何规程，工艺，设备，火星原料或是体系都是为了实现预期值）而进行校验，确认。EC Guide to GMP for Medicinal Products EC 成品药GMP指南6验证和GMP的关系7GMPValidation 验证验证的类别8验证-行业规范和指南9PICS PHARMACEUTICAL INSPECTION CO-OPERATION SCHEME 药检合作计划药检合作计划EMEA
5、 EUROPEAN MEDICINES EVALUATION AGENCYMCA MEDICINES CONTROL AGENCYFDA FOOD&DRUG ADMINISTRATION 食品食品/药物管理药物管理 GAMP GOOD AUTOMATED MANUFACTURING PRACTICEOECD ORGANISATION FOR ECONOMIC CO-OPERATION&DEVELOPMENT 经济合作发展委员会经济合作发展委员会PDA PARENTAL DRUG ADMINISTRATION 注射药物管理注射药物管理APIC ACTIVE PHARMACEUTICAL INGR
6、EDIENTS COMMITTEE活性药物成物管理活性药物成物管理ISO INTERNATIONAL STANDARDS ORGANISATION 国际标准组织国际标准组织ICH INTERNATIONAL CONFERENCE FOR HARMONISATION验证的影响10 Cost 成本 Compliance 合规 Schedule 时间 Supply 供应过高的资本开支人员成本增加额外的验证维护成本验证批的成本(loss)不良质量成本CFDA/FDA 警告信法规审计的整改活动内部审计缺陷偏差基建工程项目延期商业项目延期新的或改造项目无法按时完成产品签发延误稳定供应的问题产品无法按时配送
7、 不确定的生产计划成本，合规，供应链，项目进度Section 2 设备验证之路Integrated Commissioning and Qualification(ICQ)整合调试与确认验证生命周期-V模型USERREQUIREMENTSSPECIFICATIONS用户使用要求用户使用要求DESIGNSPECIFICATION设计说明设计说明DESIGNQUALIFICATION 设计确认设计确认SYSTEM BUILD系统安装系统安装INSTALLATIONQUALIFICATION安装确认安装确认OPERATIONALQUALIFICATION运行确认运行确认PROCESSVALIDATI
8、ON工艺验证工艺验证PERFORMANCEQUALIFICATION性能确认性能确认VALIDATION MASTER PLAN验证总体规划验证总体规划SYSTEM ADMINISTRATION系统管理系统管理12VP or QPIf neededQualification,Validation&Engineering 13确认，验证和工程Q1：Is qualification and validation a separate exercise in addition to all the engineering tasks?确认和验证，是否为区别于工程活动的其它活动？GEP&GMP14Ri
9、sk Management 风险管理Design Review 设计审核Change Management 变更管理Product Knowledge生产知识Regulatory法规 Company Quality公司质量Process Knowledge工艺知识Good Engineering Practice良好工程规范Requirements需求Specification&Design规格与设计Verification证实Acceptance&Release验收与放行Operations&CI运行及持续改进ASTM E2500-07:Standards for Specification
10、,Design&Verification of Pharmaceutical&Biopharmaceutical Manufacturing Systems&EquipmentQualification,Validation&Engineering 15确认，验证和工程It should be handled as an integral part of the overall engineering process,thus eliminating duplication of effort,saving time and money.应整合为工程活动的一部分，避免重复行动、省钱、省时。Qu
11、alification,Validation&Engineering 16确认，验证和工程Q2：What are the steps in an engineering project and where does qualification and validation come in?在哪些工程的哪个阶段、何时，确认和验证活动会发生？典型的项目周期17Typical Project LifecycleOption Identification and AssessmentProject Execution PlanProject Scope and ObjectivesProject De
12、finitionImplementatione.g.Detail Design,Procure,ConstructAcceptanceCommissioningProject CloseoutOperationsAuditsCompletion&HandoverValidation InvolvementProject OpportunityProject DefinitionProject ImplementationProject Benefit验证与工程时间18Integrated Validation/Engineering TimelineR&D Concept DesignBasi
13、c DesignDetailed DesignConstruction&Start-upValidation OperationDesign QualificationValidation PlanEngineering Design ReviewIQ/OQ/PQ Protocol DevelopmentFATSATIQ ExecutionOQ ExecutionPQ ExecutionIQ/OQ/PQ Summary ReportsChange Control In PlaceURS整合验证与调试 ICQ19专题讨论如需要20HVAC 验证专题湿热灭菌验证专题计算机系统验证专题Section
14、 3 工艺验证之路Quality by Design(QbD)质量源于设计什么是PV？22 PV is about making 3 successful consecutive batches.right?工艺验证就是能成功工艺验证就是能成功地生产连续地生产连续3 3个批次，个批次，对吗？对吗？工艺验证生命周期232011 FDA:从工艺设计阶段到商业生产整个过程中对数据进行收集和评价，以建立科学证据证明工艺能够始终如一的交付优质产品。The collection and evaluation of data,from the process design stage through com
15、mercial production,which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product FDA 2011EMA:工艺验证是指在建立的参数范围内运行的工艺能重复有效地生产出符合其预确定标准和质量属性的产品的书面凭证。The documented evidence that the process operated within established parameters can perform effectively and rep
16、roducibly to produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes EMAICH:Q8 Pharmaceutical Development 药物开发 Q9 Risk management 风险管理 Q10 Quality Management 质量管理FDA工艺验证24Process Design and control工艺设计和工艺设计和控制控制Facility Readiness厂房设施准备就绪Equipment Readiness设备准备就绪Analytical
17、Method Readiness分析方法准备就绪Scientific rationales科学的科学的原理原理Statistical Statistical analysesanalyses统计分析统计分析Knowledge Management知识及技能的知识及技能的管管理理Demonstrating process control and consistency演示工艺控制和演示工艺控制和一致性一致性On-going On-going monitoringmonitoring过程监控过程监控Supporting Qualifications/Validations支持确认支持确认/验证验证
18、Risk based decision making based on science/data根据科学的方法和根据科学的方法和现有数据做出基于现有数据做出基于风险的决定风险的决定Continual Continual improvementimprovement持续提高持续提高So what is it?基本原则25FDA 1987 了解了解变异来源变异来源 识别识别现有变异及其程度现有变异及其程度 解解变异对于工艺和最终产品属性的影响变异对于工艺和最终产品属性的影响 将将变异控与风险控制在相当的范围内变异控与风险控制在相当的范围内 它代表了它代表了工艺工艺与产品与产品 判断判断公司是否足够
19、了解：自己能够为自己的工艺提公司是否足够了解：自己能够为自己的工艺提供高标准的保障以保证其产品的商业流通供高标准的保障以保证其产品的商业流通仅仅关注于做确认而不了解生产工艺及其变异恐怕关注于做确认而不了解生产工艺及其变异恐怕不能为质量保证提供足够的支持。不能为质量保证提供足够的支持。在在确立和确定工艺之后，生产者必须在工艺的生命周期中确立和确定工艺之后，生产者必须在工艺的生命周期中对其进行维护以保证工艺处于可控状态，甚至是物料、设对其进行维护以保证工艺处于可控状态，甚至是物料、设备、生产环境、人员以及生产规程的变更备、生产环境、人员以及生产规程的变更So Whats New?PV-生命周期的方
20、式26FDA 2011需要需要全面的工艺设计以识别和减小变异的重要全面的工艺设计以识别和减小变异的重要来源并来源并达到了解工艺。达到了解工艺。Three Stages RecognisedStage 1:工艺设计工艺设计 Stage 2:工艺确认工艺确认 包括工艺性能确认包括工艺性能确认(PPQ)(PPQ)Stage 3:持续工艺检定持续工艺检定(CPV)致力于致力于在生产验证批次之前在生产验证批次之前寻找必寻找必要条件要条件总体总体来讲，验证来讲，验证从未结束，从未结束，但但是一直在持续监控；在产品商是一直在持续监控；在产品商业流通过程中获得更多的知识。业流通过程中获得更多的知识。促进促进通
21、过使用统计学、风险管理通过使用统计学、风险管理工具和工具和团队团队协作来做决定协作来做决定PV生命周期27PV生命周期28如同江河湖海PV 第一阶段29工艺设计阶段1识别关键质量属性（质量源于设计指导）建立TPP和QTPP（质量源于设计指南）确定生产工艺进行质量风险评估和初定参数（质量源于设计指南)进行工艺特性试验（例如DoE）、规模研究更新质量风险分析并根据严重性最终确定参数特性，建立控制策略PV 第二阶段30工艺验证进行工艺性能确认批次的生产确认支持性的活动(前提条件)Phase 1步骤1Phase 2步骤2多少批?接受标准?取样计划?基于风险的决定PV 第二阶段31准备工作 跨部门协作V
22、alidation Master Plan验证主计划Intermediate Hold Times中间品保留时间Process Description,QRA,PD Repots工艺描述,质量风险分析,工艺描述报告Buffer&Media preparation and shelf life缓冲液、培养基的配制和有效期Storage&Transportation Qualification储存和转运的确认Stability稳定性Viral clearance病毒清除Cleaning Validation清洁验证Facility cleaning,sanitization厂房设施清洁消毒Faci
23、lity,Equipment,utilities qualification设施、设备、公用介质的确认Sterilization,Sanitization validation灭菌、消毒验证Media simulations培养基模拟Seed stock qualification种子库的确认Bulk Container Integrity Qualification原液容器完整性确认Resin,Membrane re-use qualification凝胶、膜重复使用确认Impurities clearance杂质去除Filter&Disposables validation滤器和一次性产品
24、的验证Operator Training操作员培训Specifications approved标准建立Analytical Method Validation分析方法验证Critical instrument qualification关键仪器确认Final container CCIT最终容器的密封性测试Manufacturing documents approved生产所需文件以批准PV 第三阶段32持续工艺确认Process output data(attributes)工艺输出数据(属性)Process inputs(parameters,materials)工艺输入(参数，物料）M
25、onitor deviations,complaints,changes监督偏差、投诉、变更Statistical analyses to demonstrate control&identify process shifts统计确认需要进行的批次Focus on OOEs to prevent OOSs关注于OOE以避免OOSOn-going improvements,reduce variability持续改进，减少变异Integral part of APR作为产品年度回顾的一部分持续监控工艺输入和输出的信息，确保工艺持续监控工艺输入和输出的信息，确保工艺处于可控处于可控状态状态为什么这
26、和我们平时做的不同为什么这和我们平时做的不同?与其他工艺监控活动不同，CPV是质量系统的一部分，而且是可以彻底审计的 不仅仅是数据库，CPV会对工艺进行整体的回顾，并且和APR相关联如何实现？如何实现？首先专注于已有质量属性，并可通过年度监测批次获得额外数据 当具备数据分析工具，并能用QbD的工具理解工艺时，即可做到完全实现PV生命周期33Section 4 培养基灌装无菌模拟验证目的35评价一个无菌工艺操作能力的最有用的方法之一，就是工艺模拟试验Process Simulation Test(培养基模拟灌装Media Fill)用促使微生物生长的培养基替代无菌产品，完全的模拟无菌配置和灌装也
27、提供了对可能影响最终产品无菌的操作工艺的变更进行评价的方法。还可用于鉴别无菌操作工艺中，可能导致产品微生物污染的潜在缺陷以及无菌操作人员的资质确认无菌生产系统36消毒剂灭菌设备清洗设备蒸汽灭菌干热灭菌水预处理纯蒸汽发生器高风险操作区域混合灌装其他VHP,EO发生器冻干机最终灭菌压缩空气无菌检测无菌工艺产品的无菌保证37工艺验证人员原料环境无菌检验 无菌保证因素工艺环节与风险38作业环节作业环节验证难易度验证难易度人员依赖程度人员依赖程度相关风险相关风险灭菌灭菌易易低低低低房间设计房间设计N/AN/A中等中等环境监测环境监测中等中等可变可变高高消毒消毒难难高高高高更衣更衣难难很高很高很高很高物品
28、转移物品转移难难高高高高无菌技术（灌封）无菌技术（灌封）难难很高很高很高很高无菌装配无菌装配难难很高很高很高很高无菌检查的局限性39试验目的：不合格的可能性试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：试验批量：60,000支支试验方法：按美国药典无菌测试方法试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率真实的不合格率测试测试20支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性测试测试40支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%指南40q 最佳操作规范:PDA Technical Report No.28,Proc
29、ess Simulation Testing for Sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals,Revised Supplement 2006(详细,对于BPCs有专门的解决方案)PDA Technical Report No.22 1996,Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products(原理详尽）初步选择 Initial Decision-141工艺的哪个（哪些）阶段需要模拟?从产品的某个点被定义为无菌开始，其后续的所有的关键生产步骤 From the point at which th
30、e product is rendered sterile and all subsequent critical manufacturing steps 对于某些工艺而言，可能包括原液混配阶段、甚至原液制备阶段。初步选择-242培养基选择?应基于产品的剂型。如：1）液体制剂、2）冻干产品、3）悬浮液、4）油膏、乳膏、乳状液、凝胶、5）干粉、6）其他剂型.不能抑制微生物的生长。如：使用厌氧菌则应考虑相应的环境。通常使用TSB作为液体制剂工艺模拟初步选择-343我们知道了什么需要模拟我们知道了用什么培养基.但是:批量?工艺时长?哪些干扰行为?谁需要参与?有何工艺变量?=培养基模拟灌装试验设计从哪
31、儿开始？-144q 完全的理解工艺非常重要q 但是，如何做到呢？v 对整个工艺进行回顾对整个工艺进行回顾：清洁和消毒程序 装配 灌装 清理、清场45q 信息来源？信息来源？v 知识：知识：生产管理(&员工？)工程管理 验证 微生物和环境检测v 相关文件：相关文件：SOPs 工艺流程及图纸 验证文件从哪儿开始？-246q 评估将决定：评估将决定：v 最差条件v 干扰行为v 人员/班次v 不适宜的行为？工艺评估的结论最差条件-147q典型的工艺验证方法典型的工艺验证方法.v 制药工艺验证中，最常采用的技术之一即采用最差条件，是有意对工艺、系统、设备在更高的挑战下进行验证。v 如果在最差条件的挑战下
32、，仍能达到预期的可接受标准，那么在正常条件下，对系统的可靠性将有更大的信心。最差条件-248q 包括哪些？包括哪些？v最大数量的干扰v最多的班次v最多出现的人员数量v最大的保留/灌装时间v无菌设备和部件灭菌后使用前最长的保留时间v灌装速度，最快时间灌装最少的量(操作困难)，及最慢时间灌装最大的量(暴露时间最长)最差条件-349q 以及以及v最大的无菌连接次数v容器敞口尺寸/容器密封系统v最多取样v灌封前容器处理和暴露时间;v商业化生产灌封的数量最差条件-450q 还应考虑：还应考虑：v 含有无菌物料的容器厂区的转移v 组件转入有级别区域v灌装超时v 工程/QA人员在现场的干扰v 异常停机及维护
33、q 文件文件+评估（基于风险）评估（基于风险）干扰事件-151q 关键区域的一种无菌操作或行为关键区域的一种无菌操作或行为(FDA)q 一般分为一般分为常规干扰常规干扰和和非常规干扰非常规干扰v 常规干扰：灌装过程中被认为可能发生的常规行为 Normal process steps expected to happen every fillv 非常规干扰 日常灌装过程中发生的意外行为 Not expected to happen on every fill干扰事件-252q 常规干扰举例常规干扰举例v 组装设备v 加塞、加盖v 罐子无菌连接v 装量检查v 环境监测v 破瓶、堵塞v 取样干扰事件
34、-353q 非常规干扰举例非常规干扰举例v 更换设备零件v 维修隔离器手套箱v 更换灌装针、泵v 原液桶的额外连接干扰事件-454q 每次验证应包括所有的常规干扰每次验证应包括所有的常规干扰q 非常规干扰则可以：非常规干扰则可以：v 分配到首次验证的3个批次中去；v 每6个月再验证轮流进行(每种至少18个月内模拟一次)干扰事件-555q 干扰事件应记录在操作干扰事件应记录在操作SOP中中q 包括：包括：v 标准化的方法 重现性 可验证v 已验证的干扰事件的清单v 培训资料干扰事件-656q 评估干扰事件对产品质量的影响评估干扰事件对产品质量的影响q 可能导致一些干扰事件可能导致一些干扰事件 r
35、e-engineering 或或者者engineering outq 应考虑：应考虑：v 邻近暴露的产品v 动作的复杂性v 时长v 发生频率 干扰事件-757q 基于风险基于风险/严重性，对干扰事件进一步评级严重性，对干扰事件进一步评级v 关键Critical。如：灌装针的更换v 普通Normal。如：轧盖后倒瓶q 可以使用风险评估的方式对事件分类可以使用风险评估的方式对事件分类 邻近度邻近度HML复杂度复杂度/时长时长HCCNMCNNLNNN参与人员-158q FDA要求操作员工每年至少参与一次要求操作员工每年至少参与一次q Participation should be consisten
36、t with the nature of each operators duties during routine production(FDA)q 应综合考虑操作人员及模拟干扰应综合考虑操作人员及模拟干扰参与人员-259q 将干扰事件和操作人员对应分类将干扰事件和操作人员对应分类q 每种干扰事件需要多少人员？每种干扰事件需要多少人员？q 应充分考虑到：应充分考虑到：v 轮休v 疾病v 节假日，等参与人员-360q 可能需要所有人确认所有的干扰可能需要所有人确认所有的干扰q 人员确认采取对人员确认采取对普通干扰普通干扰进行分组的方式进行分组的方式q 需要模拟需要模拟关键干扰关键干扰的操作员，必
37、须执行关键干扰的操作员，必须执行关键干扰容器尺寸61q 对于一条灌装线有多个容器对于一条灌装线有多个容器-密封密封/尺寸配置，每个被定义尺寸配置，每个被定义的最差配置须执行的最差配置须执行3次培养基模拟灌装次培养基模拟灌装 q 如果一系列灌封容器的最差配制不能够被识别，至少每个如果一系列灌封容器的最差配制不能够被识别，至少每个类似配置容器中的一种容器类似配置容器中的一种容器-密封配置须模拟灌装密封配置须模拟灌装批量62灌装体积每只容器的灌装体积不少于总容积的1/3同样，灌装体积也不宜过大既要考虑到瓶倒转或旋转时，培养基能充分接触到容器和密封件的内表面，又要保证容器内有足够的氧气支持微生物生长。
38、q 灌封数量综合考虑统计学要求和实际生产批量。FDA(5000瓶)：如果正常生产的批次量低于5000瓶，则培养基灌封至少应为实际生产线的最大批次量。可接受标准63生产批量生产批量 验证灌装批量验证灌装批量日常生产小于日常生产小于5000的的全批量日常生产日常生产50001000的的至少5000大于大于10000的的 至少10000时长与批次64q 灌装时间灌装时间 对于初始性验证，培养基灌封实验应安排在一周内的不同时间进行。对于再验证，可选择在一周结束或其它最差条件下进行。灌封时间要涵盖实际生产班次。q 批次量控制批次量控制初次验证，至少要连续成功灌封3个批次。再验证至少需要成功灌封1个批次。65“Validation is nothing more than well organized,well documented common sense”验证，就是对常识的良好组织和记录Ken Chapman(Ex-FDA)1985Remember.结论
