1、抗抑郁药物抗抑郁药物及其应用新进展及其应用新进展2August 16,2022 现状现状 n抑郁障碍具有高发病、高复发、高致残的特点，所带来的后果就是沉重的经济负担，给社会造成巨大的经济损失。1/20 全球约有 3.4 亿人，中国约有3600万人2 08 年抑郁症已上升为世界第二大疾病（心脑血管疾病）10%50%80%的抑郁症患者不寻求治疗，15%25%的抑郁症患者最终死于自杀。全国地市级以上非专科医院对抑郁症的识别率还不到20%，抑郁症的误诊率高达50%，只有不到 10%的人接受了相关药物治疗3August 16,2022抑郁相关因素抑郁相关因素n1遗传因素（遗传因素（4070的患者有遗传倾
2、向的患者有遗传倾向）n2生化因素生化因素n3神经内分泌功能失调神经内分泌功能失调n4神经可塑性（心境障碍中神经可塑性遭到破坏）神经可塑性（心境障碍中神经可塑性遭到破坏）n5心理社会环境因素心理社会环境因素n6人格因素人格因素n7儿童期的经历儿童期的经历n8躯体因素（疾病）躯体因素（疾病）n9精神活性物质的滥用和依赖（中枢兴奋剂、致幻剂、酒精、镇静催精神活性物质的滥用和依赖（中枢兴奋剂、致幻剂、酒精、镇静催眠药物等）眠药物等）n10药物因素药物因素(如氯丙嗪、可乐定、利血平、左旋多巴、糖皮质激素如氯丙嗪、可乐定、利血平、左旋多巴、糖皮质激素)4August 16,2022生化因素生化因素n1.5
3、-羟色胺羟色胺(5-HT)假说：假说：5-HT直接或间接参与调节人的心境，直接或间接参与调节人的心境，5-HT水平降低与抑郁症有关，而水平降低与抑郁症有关，而5-HT水平增高与躁狂症有关。水平增高与躁狂症有关。n2.去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NE)假说：抑郁症患者尿中假说：抑郁症患者尿中NE代谢产物代谢产物3-甲氧基甲氧基-4-羟基苯乙二醇羟基苯乙二醇(MHPG)较对照组明显降低，转为躁狂症时较对照组明显降低，转为躁狂症时MHPG含量含量升高。升高。n3多巴胺多巴胺(DA)假说：研究发现某些抑郁症患者脑内假说：研究发现某些抑郁症患者脑内DA水平降低，躁狂水平降低，躁狂发作时发作时DA水平增高。
4、水平增高。n4.乙酰胆碱乙酰胆碱(ACh)假说：乙酰胆碱能与肾上腺素能神经元之间张力平假说：乙酰胆碱能与肾上腺素能神经元之间张力平衡可能与心境障碍有关，脑内乙酰胆碱能神经元过度活动，可能导致衡可能与心境障碍有关，脑内乙酰胆碱能神经元过度活动，可能导致抑郁；而肾上腺素能神经元过度活动，可能导致躁狂。抑郁；而肾上腺素能神经元过度活动，可能导致躁狂。n5.r-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)假说：临床研究发现抗癫痫药如卡马西平、丙假说：临床研究发现抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸钠具有抗躁狂和抗抑郁作用，其药理作用与脑内戊酸钠具有抗躁狂和抗抑郁作用，其药理作用与脑内GABA含量的调含量的调控有关。控有关。5A
5、ugust 16,2022不同的单胺神经递质在抑郁症中可能不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色扮演不同的角色能量兴趣冲动食欲性欲攻击驱动力动机心情情绪认知功能焦虑激惹NE5-HTDA摘自J.Clin.Psychiatry 2000;60(9):623-6316August 16,20225-HT、NE功能不足的表现功能不足的表现5-HT：抑郁情绪、焦虑、惊恐发作、恐怖症、强迫症、对食物的渴求、贪食NE：注意力不集中、记忆力下降、信息加工过程缓慢、精神运动迟滞、疲乏7August 16,2022抗抑郁药物作用机理抗抑郁药物作用机理一、突触前膜再摄取抑制作用二、自受体阻断作用增加相关递质
6、释放三、突触后膜受体激动或阻断四、单胺氧化酶抑制8August 16,2022DA五羟色胺五羟色胺五羟色胺受体受体突触前神经突触前神经突触后神经突触后神经突触间隙突触间隙丁胺苯丙酮DA三环类/杂环类NE5-HT百优解 舍曲林 帕罗西汀神经受体NE5-HTMAOMAOMAOI抗抑郁药作用机制抗抑郁药作用机制9August 16,2022抗抑郁药的发展抗抑郁药的发展 1950-1960年年 酶抑制剂酶抑制剂 再摄取抑制剂再摄取抑制剂 受体激动受体激动/阻断剂阻断剂 其他其他 MAOIS（非选择性）非选择性）TCAS（非选择性）非选择性）萝芙木中草药萝芙木中草药1970-1980年 亚型选择性 选择
7、性NE 选择性5HT 米安舍林 MAO-AIS 再摄取抑制剂再摄取抑制剂 RI 曲唑酮曲唑酮 （如马普替林）如马普替林）（如氯丙咪嗪）（如氯丙咪嗪）1990-2000年年 选择性可逆性选择性可逆性MAOI 瑞玻西汀瑞玻西汀 SSRIs 曲唑酮曲唑酮 达体朗达体朗 SNRIs SARI NDRI 度洛西汀度洛西汀 尼法唑酮尼法唑酮 氨非他酮氨非他酮 吗氯贝胺吗氯贝胺 米氮平米氮平 中草药等中草药等10August 16,2022西酞普兰(艾司西酞普兰)氟西汀氟伏沙明帕罗西汀舍曲林三环三环类类MAOIRIMASARISNRI-文拉法辛度洛西汀NDRI丁氨苯丙酮-SR米氮平,米安色林NaSSA吗氯贝
8、胺曲唑酮抗抑郁药抗抑郁药 经典的经典的选择性的选择性的非选择性的非选择性的苯乙肼反苯环丙胺SSRINRI瑞波西汀11August 16,2022抗抑郁药种类抗抑郁药种类+机制机制单胺氧化酶抑制剂（单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）吗氯贝胺（贝苏）吗氯贝胺（贝苏）三环类抗抑郁剂（三环类抗抑郁剂（TCAs）丙咪嗪丙咪嗪 、阿米替林阿米替林、去甲替林、去甲替林选择性选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）氟西汀氟西汀(百优解，优克百优解，优克)、帕罗西丁帕罗西丁(赛乐特赛乐特)、舍曲林舍曲林(左洛复）、西酞普兰左洛复）、西酞普兰(喜普妙喜普妙)、氟伏沙明氟伏沙明（兰释（兰释)选择性
9、选择性5-HT及及NE再摄取抑制剂（再摄取抑制剂（SNRIs）文拉法辛文拉法辛（怡诺思）（怡诺思）、度洛西汀、度洛西汀（欣百达）（欣百达）NE能及特异性能及特异性5-HT能抗抑郁药（能抗抑郁药（NaSSAs）米氮平米氮平选择性选择性NENE再摄取抑制剂再摄取抑制剂（NRIs）瑞波西汀瑞波西汀5-HT5-HT平衡抗抑郁剂平衡抗抑郁剂(SMA)(SMA)曲唑酮、奈法唑酮曲唑酮、奈法唑酮NENE及及DADA再摄取抑制剂再摄取抑制剂（NDRIs）安非他酮安非他酮天然抗抑郁药天然抗抑郁药 圣约翰草、银杏、圣约翰草、银杏、Omega-3Omega-3不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸其他其他 噻奈普汀、路优泰噻奈普
10、汀、路优泰 、黛力新、黛力新 12August 16,2022神经神经递质活动和受体结合的副作用递质活动和受体结合的副作用性功能障碍Activating side effects5HT2 激动激动镇静/困倦体重增加H1 阻断阻断ACh 阻断阻断视物模糊口干便秘窦速尿潴留记忆障碍恶心5-HT3 激动激动胃肠道功能紊乱激活效应5-HT 再再摄取摄取抑制抑制口干尿潴留 激活效应震颤NE 再再摄取摄取抑制抑制体位性低血压头晕反射性窦速Alpha2 阻断阻断阴茎异常勃起Alpha1 阻断阻断DA 再再摄取抑制摄取抑制精神运动激活精神病Richelson E.Current Psychiatric The
11、rapy.1993;232-239抗抑郁抗抑郁药药13August 16,2022单胺氧化酶抑制剂（单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）抑制DA、5-HT、NE的代谢酶，使单胺类神经递质的浓度升高。老一代苯乙肼、反苯环丙胺，对酶具有非选择性和不可逆性的抑制作用，易引起高血压危象、肝损害、中风、谵妄等严重不良反应，故临床上仅作为第二线药物。新一代可逆性单胺氧化酶抑制剂（RMAOI），吗氯贝胺主要抑制MAOI-A，对酶的抑制半衰期少于8小时，不良反应少于老一代MAOIs。14August 16,2022n抑制神经元对释放于突触间隙的去甲肾上腺素（抑制神经元对释放于突触间隙的去甲肾上腺素（NA）和）和5-
12、羟色胺（羟色胺（5-HT）的再摄取，主要抑制）的再摄取，主要抑制NE的重摄取，对的重摄取，对5-HT的作用略小，有抗胆碱能与抗组胺作用的作用略小，有抗胆碱能与抗组胺作用优点优点n有效比率高n价格便宜n对睡眠紊乱和躯体不适有效缺点缺点n严重的抗胆碱能反应n心血管副作用n初期致焦虑恶化三环类抗抑郁剂三环类抗抑郁剂TCAs类类15August 16,2022TCAs 三环类抗抑郁药从20 世纪50 年代以来一直是临床上应用的主要品种，垄断抗抑郁药市场长达30 年之久，主要品种有阿米替林、氯丙嗪、多塞平及氯米帕明。目前应用最广泛的是氯米帕明。由于TCAs 类药物会阻断多种递质受体，因此会出现很多副反应
13、，主要副作用有口干、便秘、排尿困难、视线模糊、头晕、嗜睡、体位性低血压、记忆影响及心动过速。16August 16,2022选择性选择性5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂SSRIs的作用机理的作用机理一、抑制5-HT再摄取二、增加5-HT释放 择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT 的再摄取，增加突触间隙处的5-HT 浓度，从而达到抗抑郁的目的。17August 16,2022SSRI,何为选择性？何为选择性？n是指选择性地作用于5-HT再摄取超过NE的再摄取(5-HT/NE)n而对所有的5-TH亚型的作用是非选择性的 也就是说，SSRI是通过阻断5-HT的再摄取来增加5-HT的含量，并且兴
14、奋了所有5-HT的亚型。而对其他神经递质几乎无影响。18August 16,2022兴奋或阻断5-HT受体不同亚型引起的不同临床效应5-HT1受体兴奋5-HT2受体兴奋5-HT3受体兴奋抗抑郁抗抑郁性功能障碍性功能障碍恶心恶心抗焦虑抗焦虑焦虑不安焦虑不安呕吐呕吐头晕头晕激越激越头疼头疼失眠失眠5-HT2受体阻断5-HT3受体阻断缓解抑郁缓解抑郁减轻焦虑减轻焦虑减轻焦虑减轻焦虑减少恶心减少恶心防止头疼防止头疼增强记忆增强记忆体重增加体重增加 改善睡眠改善睡眠19August 16,2022SSRI的的药效学特性药效学特性和和临床意义临床意义与与 和和 肾上腺素能肾上腺素能受体亲和力低受体亲和力低
15、与多巴胺受体亲和力低与多巴胺受体亲和力低与胆碱能受体亲和力低与胆碱能受体亲和力低对心血管系统影响小对心血管系统影响小心动过速、心悸、体位性低血压、头心动过速、心悸、体位性低血压、头晕等晕等无锥体外系的副反应无锥体外系的副反应震颤、共济失调等震颤、共济失调等无镇静样副反应，对患者的认知无镇静样副反应，对患者的认知和精神运动性活动无损害和精神运动性活动无损害低血压、镇静、头晕、体重增加等低血压、镇静、头晕、体重增加等抗胆碱能方面的副反应很少抗胆碱能方面的副反应很少口干、视物模糊、心动过速、便秘、口干、视物模糊、心动过速、便秘、尿储留等尿储留等与组胺受体亲和力低与组胺受体亲和力低20August 1
16、6,2022SSRI的特点小结（优点）的特点小结（优点）1.疗效与三环类相当2.起效时间1-3周或以上 3.除5-HT外对其他受体几乎没有影响，因此副作用少4.不降低抽搐阈值，因此不会像三环类那样促发EP5.对心脏没有毒性，用于心脏病人较安全6.大多数的半衰期较长，每天只需要服药一次7.过量服用安全性较大21August 16,2022SSRI的特点小结（缺点）的特点小结（缺点）1.因为激动5-HT2受体，影响性功能,长期用药时依从性受影响2.因为激动5-HT3受体，产生恶心、呕吐、食欲下降等副反应，刚开始用药时尤其明显3.某些SSRI抑制P450同功酶2D6和3A4，会干扰不少抗精神病药物和
17、三环类药物以及某些躯体疾病治疗药物的代谢4.对抑郁症的疗效尚未突破，对严重抑郁或伴自杀的病例的疗效还不太理想，须注意22August 16,2022尽管如此，迄今尽管如此，迄今SSRI仍是临床上一线的抗抑郁药仍是临床上一线的抗抑郁药n氟西汀氟西汀n帕罗西汀帕罗西汀n舍曲林舍曲林n西酞普兰西酞普兰n氟伏沙明氟伏沙明23August 16,2022Adapted from Canadian Guidelines 2001,Compendium of Pharmaceuticals and Specialties,2001SSRIs 剂量使用24August 16,2022nSNRIs通过显著抑制5
18、-羟色胺和去肾上腺素的再摄取而发生抗抑郁作用，而对单胺酶无抑制作用。优点优点n起效较快n几乎不存在抗胆碱能副反应n对难治性病例可能也较好n治愈率高缺点缺点n胃肠道症状n血压升高n文拉法辛文拉法辛(怡诺思怡诺思):选择性5-HT及NE再摄取抑制剂，轻度的DA再摄取抑制作用。n度洛西汀度洛西汀:相对非选择性5-HT及NE再摄取抑制剂。选择性选择性5-HT及及NE再摄取抑制剂（再摄取抑制剂（SNRIs）25August 16,2022nNaSSAs间接特异性激活5-HT受体，阻滞中枢NA 能神经元及末梢突触前膜、自身受体及5-HT 能神经末梢突触前膜、异体受体，从而促进NA 及5-HT 释放，发挥抗
19、抑郁作用，故该药为NA 和特异性5-HT 抗抑郁药。优点优点n起效较快抗胆碱能副反应小n对性功能无影响n对激越、失眠效果好缺点缺点n体重增加n代表药物米氮平代表药物米氮平:阻断2受体，可同时增加NA和5-HT的释放，使突触间隙中两种递质的浓度增高。米氮平是全球抗抑郁药的八大品种之一。米氮平是全球抗抑郁药的八大品种之一。NE能及特异性能及特异性5-HT能抗抑郁药（能抗抑郁药（NaSSAs）26August 16,2022 瑞波西汀瑞波西汀（Reboxitine）选择性NE再摄取抑制剂，对5-HT影响很小较弱抗胆碱活性，无镇静作用选择性选择性NE再摄取抑制剂（再摄取抑制剂（NRIs）5-HT2受体
20、拮抗和再摄取抑制剂（受体拮抗和再摄取抑制剂（SARIS)曲唑酮曲唑酮（trazodone）选择性阻断5-HT的再摄取，抗抑郁和抗焦虑作用选择性阻断H1受体，较强的镇静作用，不影响性功能中枢DA激动和5-HT受体抑制及外周a肾上腺素能拮抗作尼法唑酮（尼法唑酮（nefazodonenefazodone）去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑制剂（去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑制剂（NDRI）安非他酮安非他酮（bupropion）抑制NE与DA再摄取非竞争性的阻断尼古丁受体（戒烟）微弱的抗胆碱作用27August 16,2022抗抑郁药副作用抗抑郁药副作用附：0表示无；1表示罕见；2表示少见；3表示常见；4表示
21、多见。28August 16,2022抗抑郁药物的治疗策略抗抑郁药物的治疗策略n抑郁症为高复发性疾病，抑郁症为高复发性疾病，目前倡导全程治疗目前倡导全程治疗。抑郁的全程治疗分为：急性期治疗、恢复期抑郁的全程治疗分为：急性期治疗、恢复期(巩固期巩固期)治疗和维持治疗和维持期治疗三期。单次发作的抑郁症，期治疗三期。单次发作的抑郁症，5085会有第会有第2次发作，因此次发作，因此常需维持治疗以防止复发。常需维持治疗以防止复发。n(1)临床痊愈临床痊愈(完全缓解完全缓解)：指症状完全消失：指症状完全消失(HAMD7)。n(2)复燃：急性治疗症状部分缓解复燃：急性治疗症状部分缓解(有效有效)或达到临床痊
22、愈或达到临床痊愈(症状完全消症状完全消失失)，因过早减药或停药后症状的再现，故常需巩固治疗和维持治疗，因过早减药或停药后症状的再现，故常需巩固治疗和维持治疗以免复燃。以免复燃。n(3)复发：指临床痊愈后一次新的抑郁发作，维持治疗可有效预防复发。复发：指临床痊愈后一次新的抑郁发作，维持治疗可有效预防复发。29August 16,2022抗抑郁药物的治疗策略抗抑郁药物的治疗策略n抑郁症为高复发性疾病，目前倡导全程治疗抑郁症为高复发性疾病，目前倡导全程治疗急性期治疗：控制症状，尽量达到临床治愈急性期治疗：控制症状，尽量达到临床治愈巩固期治疗：预防复燃巩固期治疗：预防复燃维持期治疗：预防复发维持期治疗
23、：预防复发停止治疗停止治疗治疗目标治疗目标 提高显效率和临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率 提高生存质量，恢复社会功能，达到真正意义的治愈 预防复发30August 16,2022抗抑郁药物的治疗策略抗抑郁药物的治疗策略n抑郁症为高复发性疾病，目前倡导全程治疗抑郁症为高复发性疾病，目前倡导全程治疗急性期治疗：控制症状，尽量达到临床治愈。推荐急性期治疗：控制症状，尽量达到临床治愈。推荐6 68 8周。周。控制症状，尽量达到临床痊愈。控制症状，尽量达到临床痊愈。巩固期治疗：预防复燃。治疗至少巩固期治疗：预防复燃。治疗至少4 46 6个月，原则上应继续个月，原则上应继续使用急性期治疗有效的药物，
24、并剂量不变。使用急性期治疗有效的药物，并剂量不变。维持期治疗：预防复发维持期治疗：预防复发WH0WH0推荐仅发作一次推荐仅发作一次(单次发作单次发作)，症状，症状轻，间歇期长轻，间歇期长(5(5年年)者，一般可不维持治疗。多数意见认为者，一般可不维持治疗。多数意见认为首次抑郁发作维持治疗为首次抑郁发作维持治疗为6 68 8个月；有个月；有2 2次以上的复发，特别次以上的复发，特别是近是近5 5年有年有2 2次发作者应维持治疗。次发作者应维持治疗。停止治疗停止治疗31August 16,2022抗抑郁药的选用抗抑郁药的选用既往用药史药物遗传学药物的药理学特征可能的药物间相互作用病人躯体状况和耐受
25、性抑郁亚型可获得性及价格停药综合症 TCAs的心血管副作用 过量中毒 药物相互作用 肝功受损病人小心使用 中枢5-HT综合征注意事项注意事项32August 16,202233August 16,2022换药后约50%的病人有效转换转换有效率有效率SSRI to TCA46-73%SSRI to 其它 SSRI50-60%SSRI to 文拉法辛33-70%SSRI to丁氨苯丙酮丁氨苯丙酮56%SSRI to米氮平米氮平67%Howland RH,Thase M.J Pract Psych 1999;5:216-2334August 16,2022Flu-like symptoms 感冒样症
26、状Insomnia 失眠Nausea 恶心Imbalance 平衡失调Sensory Disturbances 感觉障碍Hyperarousal(agitation)唤醒过度（激越）FINISHBerber M,et al.,J Clin Psych 1998;59:5抗抑郁药撤药综合征抗抑郁药撤药综合征35August 16,2022抗抑郁药出现撤药综合征的风险抗抑郁药出现撤药综合征的风险Reesal R.The Canadian Journal of Diagnosis,Nov 1999 中中氟伏沙明氟伏沙明高高帕罗西汀帕罗西汀文拉法辛文拉法辛TCAsMAOIs低低西酞普兰西酞普兰氟西汀氟西汀舍曲林舍曲林丁氨苯丙酮丁氨苯丙酮米氮平米氮平36August 16,2022感谢您的聆听！
