1、主讲：中山火炬职业技术学院生物医药系主讲：中山火炬职业技术学院生物医药系 顾耀亮顾耀亮 制药高级工程师制药高级工程师QA/QC人员培训 主讲：顾耀亮单位：火炬职院生物医药系QQ：823170813E-mail：gu_ 药品不良事件药品不良事件问题思考？42006年，我国相继发生了“齐二药”、“欣弗”、“鱼腥草”、“广东佰易”等不良事件，严重损害了公众的生命安全，在社会上引起强烈反响。4从“齐二药”事件到“欣弗”事件，公众、媒体都发出了这样的疑问，为什么通过了GMP认证的药品生产企业，生产的药品仍然会出问题？是企业管理的问题？还是药品监管的问题？我们应该从中吸取什么什么教训？4国家食品药品监督管
2、理局局长邵明立承认：“药害事件暴露出药品研制、生产、流通和使用环节存在的突出问题，反映了当前药品市场秩序的混乱局面，也暴露出药品监管工作存在的漏洞。”齐二药一个国营老药厂的悲剧4齐齐哈尔第二制药公司是一家拥有300多名职工的正规药厂，其前身是一家国有企业，2005年改制为民营药厂4作为黑龙江省西部地区最大的水针剂生产厂2002年通过了药品GMP认证 4转制之后，齐二药进入了一个“多事之秋”，大批老工人“回家”，新进厂的人不培训就上岗，管理人员用谁不用谁老板一个人说了算，化验室11名职工无一人会进行红外图谱分析操作。为了节省成本，工厂大量解聘正式工人，而用工资水平低的临时工来替代。4结局：5种假
3、药现身市场，11名病人被夺去生命，药品生产许可证被吊销，企业被关闭，职工失业。1：1920倍的惨痛代价4“齐二药”事件由辅料引起，用工业原料二甘醇替代药用辅料丙二醇生产“亮菌甲素注射液”。4工业二甘醇每吨6000元，药用丙二醇每吨17000元，齐二药购入一吨工业二甘醇节省资金1万元。4黑龙江省食品药品监管局对齐二药处罚结果：没收查封扣押的假药；没收其违法所得238万元，并处货值金额5倍罚款1682万元，罚没款合计1920万元；吊销其药品生产许可证，撤销其129个药品批准文号，收回GMP认证证书。4国务院对21名有关责任人员作出处理，其中移交司法机关处理10人，给予党纪政纪处分11人。问题产生的
4、原因4亮菌甲素注射液，是齐齐哈尔第二制药厂2006年3月才推出的一个新的品种，使用工业二甘醇代替丙二醇作为溶剂生产亮菌甲素注射液，二甘醇在体内氧化成草酸而引起肾脏损害。4国家局调查结果表明：“齐二药”生产和质量管理混乱，检验环节失控，检验人员将二甘醇判为丙二醇投料生产，造成假药案件的发生。“欣弗”不“幸福”4一个和“幸福”几乎同音的词汇，“欣弗”药品通用名称叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安徽华源生物药业有限公司生产，自2006年6月份以来，“安徽华源”共生产“欣弗”370万瓶，流向全国26个省份。由于使用它造成的上百例严重不良反应，其中8人不幸死亡。48月3日卫生部叫停“欣弗”，安徽华源药厂
5、全面停产，近两千多名员工停工回家。4停产后，其母公司上海华源股份有限公司开盘后跌停，公司损失了1.967亿元市值。问题产生的原因4国家食品药品监督管理局调查结果：安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。鱼腥草引发中药注射剂安全的思考42006年6月1日，由于中药注射剂不良反应事件的一再发生，引发多名儿童死亡，国家食品药品监督管理局做出决定，暂
6、停使用鱼腥草类注射液的7个品种。中药注射剂，这个传统中药没有的剂型，发展陷入了低谷期。4“鱼腥草事件”共涉及135家企业的262个批准文号，停产给企业造成20亿元经济损失。此后，肌注鱼腥草注射液有条件恢复使用，但给药途径为静脉滴注的含鱼腥草注射剂仍在“被禁”之列。4“鱼腥草事件”不是质量问题，是典型的药品不良反应，但其中暴露了中药注射剂的安全隐患，生产工艺落后，成分复杂，质量不可控。佰易违规生产偶然中的必然4广东佰易药业有限公司前身是广东省血液制品所，有40年血液制品生产历史，2006年11月通过国家局组织的GMP认证五年到期复查。4今年年初，佰易药业生产的药品“静注人免疫球蛋白”，导致部分患
7、者检验出丙肝抗体呈阳性。4国家局和卫生部迅速采取行动，调查表明，佰易公司在生产“静注人免疫球蛋白”过程中，非法购进血浆原料、不能提供有效完整的生产记录和检验记录、套用正常生产批号上市销售；涉嫌药品已销往全国各地。4涉案药品市场流通量大于批生产记录产量，即实际销售量大于生产量。故意造假，套用正常产品的批号生产并上市销售，妄图逃避监管，把非法产品合法化，把违法行为隐秘化。4结局：收回“药品GMP”证书，停止生产和销售产品。应该吸取的教训4企业法人不能只重视市场、效益，而忽视企业管理。企业法人不能只重视市场、效益，而忽视企业管理。4要要时刻绷紧时刻绷紧“质量质量”这根弦这根弦，“齐二药齐二药”和安徽
8、华源和安徽华源药业都是因药品质量问题，造成多人死亡，企业为此药业都是因药品质量问题，造成多人死亡，企业为此付出了惨痛的代价。付出了惨痛的代价。4企业员工素质不高，责任心不强，也是导致药品质量企业员工素质不高，责任心不强，也是导致药品质量问题的主要原因。问题的主要原因。4不能贪图小利，而不顾企业发展的长远利益。不能贪图小利，而不顾企业发展的长远利益。4制度不能形同虚设制度不能形同虚设，要，要有效地贯彻实施有效地贯彻实施。“齐二药齐二药”在原料采购、验收、检验等环节没有严格把关；安徽在原料采购、验收、检验等环节没有严格把关；安徽华源药业违反规定生产，降低灭菌温度，缩短灭菌时华源药业违反规定生产，降
9、低灭菌温度，缩短灭菌时间，导致不合格产品出厂；广东佰易由偶然事件暴漏间，导致不合格产品出厂；广东佰易由偶然事件暴漏出违规生产问题。出违规生产问题。4实施实施GMP不能流于形式，要不能流于形式，要变成企业自觉变成企业自觉的行为。的行为。4实施实施GMPGMP注意三句话：注意三句话：来源合法、生产规范、来源合法、生产规范、控制严格控制严格 -原料来源要合法，购入的原料药要有药品原料来源要合法，购入的原料药要有药品批准文号，决不能用化工原料代替化学原料药批准文号，决不能用化工原料代替化学原料药，中药饮片要从有，中药饮片要从有药品生产许可证药品生产许可证企业购企业购进，不能从中药材市场购进中药饮片，接
10、触药进，不能从中药材市场购进中药饮片，接触药品的包材要有药包材注册证；品的包材要有药包材注册证；-生产管理要规范，按生产管理要规范，按GMPGMP要求组织生产，养要求组织生产，养成良好的习惯，生产过程及时记录，生产变更成良好的习惯，生产过程及时记录，生产变更要进行验证；要进行验证；-质量控制要严格，对出厂的产品要按法定质量控制要严格，对出厂的产品要按法定标准进行全项检验，合格后方可出厂放行。标准进行全项检验，合格后方可出厂放行。经验教训媒体报道的13个铬超标产品名单序号序号药品名称药品名称生产企业生产企业产品批次产品批次1脑康泰胶囊脑康泰胶囊青海格拉丹东药业有限公司青海格拉丹东药业有限公司11
11、082042愈伤灵胶囊愈伤灵胶囊青海格拉丹东药业有限公司青海格拉丹东药业有限公司10082053盆炎净胶囊盆炎净胶囊长春海外制药集团有限公司长春海外制药集团有限公司201102014苍耳子鼻炎胶囊苍耳子鼻炎胶囊长春海外制药集团有限公司长春海外制药集团有限公司201109035通便灵胶囊通便灵胶囊长春海外制药集团有限公司长春海外制药集团有限公司201006016人工牛黄甲硝唑胶囊人工牛黄甲硝唑胶囊丹东市通远药业有限公司丹东市通远药业有限公司201112037抗病毒胶囊抗病毒胶囊吉林省辉南天宇药业股份有限公司吉林省辉南天宇药业股份有限公司0911028阿莫西林胶囊阿莫西林胶囊四川蜀中制药股份有限公
12、司四川蜀中制药股份有限公司1201019诺氟沙星胶囊诺氟沙星胶囊四川蜀中制药股份有限公司四川蜀中制药股份有限公司091101210羚羊感冒胶囊羚羊感冒胶囊修正药业集团股份有限公司修正药业集团股份有限公司10090111清热通淋胶囊清热通淋胶囊通化金马药业集团股份有限公司通化金马药业集团股份有限公司2011100712胃康灵胶囊胃康灵胶囊通化盛和药业股份有限公司通化盛和药业股份有限公司11100313炎立消胶囊炎立消胶囊通化颐生药业股份有限公司通化颐生药业股份有限公司1106014要求各省食品药品监管局立即组织对所有药用明胶和药用胶囊生产企业进行监督检查，重点检查原料来源、供应商审计、入厂检验、
13、出厂检验、产品销售去向、有无使用工业明胶等问题；立即组织对所有胶囊剂药品生产企业进行监督检查，重点检查药用胶囊来源、供应商审计、入厂检验等；对从空心胶囊涉案企业购买不合格药用胶囊的药品生产企业进行深入检查，查清所有品种和批次，并立即采取查控措施；立即对辖区内药用明胶生产企业生产的明胶、药用空心胶囊生产企业生产的胶囊进行全面抽检。胶囊剂药品的市场抽验工作，由国家局统一组织实施 4第一批检验主要针对媒体曝光的9家药品生产企业，共抽验33个品种42个批次，其中23个批次不合格。检验结果表明，长春海外制药集团有限公司、青海格拉丹东药业有限公司、丹东市通远药业有限公司、吉林省辉南天宇药业股份有限公司、四
14、川蜀中制药有限公司、修正药业集团股份有限公司、通化金马药业集团股份有限公司、通化盛和药业股份有限公司、通化颐生药业股份有限公司等企业有的批次产品使用的胶囊铬含量超过国家药典限量标准。上述企业未按药品生产质量管理规范组织生产，使用了不符合国家药典标准的胶囊，产品质量不合格。4经查实，浙江省新昌县卓康胶囊有限公司、浙江省新昌县华星胶囊厂、浙江新大中山胶囊有限公司存在严重违法违规行为，国家食品药品监管局已责成浙江省食品药品监管局按照法定程序，吊销上述企业的药品生产许可证。鉴于绍兴地区药用空心胶囊生产混乱，产品危害涉及多个省份，对当地食品药品监管工作负有责任的人员做出处理。同时，对于涉嫌犯罪的相关人员
15、，移送司法机关依法追究刑事责任。生产厂家生产厂家药品名称药品名称批号批号检测结果（检测结果（ppm）长春海外制药集团有限公司长春海外制药集团有限公司盆炎净胶囊盆炎净胶囊2011020131苍耳子鼻炎胶囊苍耳子鼻炎胶囊2011090384吉林省辉南天宇药业股份有限公司吉林省辉南天宇药业股份有限公司抗病毒胶囊抗病毒胶囊09110221丹东市通远药业有限公司丹东市通远药业有限公司人工牛黄甲硝唑胶囊人工牛黄甲硝唑胶囊20120104332011120317 201202025 青海省格拉丹东药业有限公司青海省格拉丹东药业有限公司脑康泰胶囊脑康泰胶囊110920648 110820444 愈伤灵胶囊愈伤
16、灵胶囊110920188 111120686 100820554 111020881 四川蜀中制药有限公司四川蜀中制药有限公司阿莫西林胶囊阿莫西林胶囊1111027 通化金马药业集团股份有限公司通化金马药业集团股份有限公司断血流胶囊断血流胶囊201110014 清热通淋胶囊清热通淋胶囊2011090190 2011100566 2011100730 通化盛和药业股份有限公司通化盛和药业股份有限公司胃康灵胶囊胃康灵胶囊11070146 通化颐生药业股份有限公司通化颐生药业股份有限公司降糖宁胶囊降糖宁胶囊10120117 炎立消胶囊炎立消胶囊110601149 修正药业集团股份有限公司修正药业集团
17、股份有限公司芬布芬胶囊芬布芬胶囊1009063 酚咖麻敏胶囊酚咖麻敏胶囊1110104 1101144 42012年04月22日 发布 4 经浙江省食品药品监管局调查，浙江创始胶囊有限公司、浙江林峰胶囊有限公司存在严重违法违规行为，国家食品药品监管局已责成浙江省食品药品监管局按照法定程序吊销其药品生产许可证，对于涉嫌刑事犯罪的相关责任人移送司法机关依法追究刑事责任。理解GMP三大目标要素 1、将人为的差错控制在最低的限度 在管理方面（制度比人可靠）质量管理部门与生产管理部门独立分设，相互监督；制定各部门职责；各生产工序严格复核；标明状态标志；规范记录并保管好记录；人员配备、培训教育和人员管理。
18、在装备方面 各工作间要保持宽敞,消除妨碍生产的障碍;不同品种操作必须有一定的间距,严格分开.2、防止对药品的污染和降低质量 在管理方面 操作间清扫和设备清洗的标准制定与实施；对人员进行严格的卫生教育；操作人员定期体检；限制非生产人员进入工作间等。在装备方面 防止粉尘的污染；操作间的结构及天花板、地面、墙壁等要求；对直接接触药品的设备、工具、容器等的材质要求；对洁净区进行尘埃粒子、浮游菌、沉降菌的检查，定期灭菌等。3、保证高质量产品的质量管理体系 在管理方面 质量管理部门独立行使质量管理职责；计量器具的定期校验；有计划的合理的质量控制；批档案的建立及保存；留样观察；收集药品投诉信息，随时完善生产
19、管理和质量管理等。在装备方面 采用先进设备及合理的工艺布局；为保证质量管理实施，配备必要的实验、检验设备等。GMP基本控制要求 基本控制要求 影响质量的因素 检验、监控 经过验证的 可靠的 合适的 训练有素的 合格的 生产人员、管理人员 生产方法 完善的 原料、包装材料 厂房、设施、设备 售后服务 规范（GMP）5S5S活动是在日本广受推崇的现场管理方法活动是在日本广受推崇的现场管理方法，Sort Sort 清理清理，即清除不需要的物品；，即清除不需要的物品；Straighten Straighten 整顿整顿，即合理布置留下的物品；，即合理布置留下的物品；Shine Shine 清洁清洁，即
20、经常打扫、保持干净；，即经常打扫、保持干净；Standardize Standardize 规范规范，（也译为标准化）即定期清理、，（也译为标准化）即定期清理、作好维护，维持整理、整顿和清洁的成效；作好维护，维持整理、整顿和清洁的成效；Sustain Sustain 坚持坚持，（也译为自律）即坚持规章制度，养，（也译为自律）即坚持规章制度，养成良好的习惯。成良好的习惯。质量管理体系的工作方法质量管理体系的工作方法一、一、质量管理体系的基本工作方法质量管理体系的基本工作方法PDCAPDCA循环循环二、八项质量管理原则二、八项质量管理原则一、一、质量管理体系的基本工作方法质量管理体系的基本工作方法
21、PDCAPDCA循环循环（二）、方法内容 P（Plan）：计划（1）分析现状，（2）找出原因（3）抓住关键（4）拟定计划D（Do）：执行：（5）落实计划C（Check）：检查：（6）检查对比A（Action）：处理（7）巩固提高（8）再次循环课堂练习4问题：配液过程发现溶液PH值测定结果与理论误差大的原因分析。生产现场管理与过程控制【熟悉自己所要做的事】QA人员参与的过程控制人员参与的过程控制GMP的硬件、软件与人的关系GMP行为现场厂房设施设备文件记录程序标准意识能力培训面谈现场查看查阅=+示例1:4条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。行为：有关区域的环境
22、控制标准（SOP）现场：现场的温湿度计的使用、安装 记录或文件：各区域温湿度记录情况 贮存区域的温度分布的验证文件示例2:4条款6402：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查 外，是否在工作现场出现。行为：有关文件管理程序（SMP）现场：有无失效文件 文件各版本管理情况 记录或文件：文件受控发放记录 文件销毁记录 文件变更记录现场检查的方式4询问 相关人员 了解职责、GMP执行情况4现场查看 生产现场（物料、标示等）物料存放 卫生清洁4查阅文件和记录 相关程序规定及记录填写 批记录药品制造过程控制讨论：QA人员在过程控制中的作用 过程控制的目的：4为 了 确 保
23、产 品 质 量 满 足 质 量 标 准 要 求，对 生 产 过 程 中 影 响 产 品 质 量 的 各 个 因 素 进 行 控 制。过程控制的基础：工艺规程4 工 艺 流 程 及 要 求；4 各 工 序 所 需 要 的 设 备；4 工 艺 参 数；4 生 产 环 境 要 求；4 检 验 步 骤 及 标 准。所 有 工 艺 规 范 必 须 经 过 工 艺验 证，合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 产。过程控制的职责4生生 产产 部部 门：门：制 定 工 艺 规 范，负 责 实 施 生 产、过 程 检 验 及 监 控。4生生 产产 工艺工艺 部部 门：门：从 技 术 角 度 对 工 艺 规 范
24、 进 行 审 核。4工程、维工程、维 修修 部部：负 责 按 要 求 为 生 产 提 供 适 宜 的 环 境，负 责 测 量 设 备 校 验 及 设 备 预 防 维修 管 理 工 作。4Q A：从从 质质 量量 保保 证证 角角 度对度对 工工 艺艺 规规 范范 进进 行行 审审 核核 并并 检检 查查 其其实实 施施 情情 况况，参，参 与与 偏偏 差差 过过 程程 的的 处处 理，理，审审 核核 批批 生生 产产 记记 录录 及及 相相 关关 记记 录，录，负负 责责 各各 类类 生生 产产 文文 件件 的的 控控 制制 及及 批批 记记 录录 存存 档档 工工 作。作。4Q C：负 责
25、中 间 体、半 成 品 及 成 品 的 检检 验验 工 作。4生 产 计 划：负 责 生 产 计 划 的 制 定 及 批 生 产 记 录 的 下 发 工 作。过程控制的时机与控制重点4生产前：生 产 现 场 检 查。生 产 现 场 已 按 标 准 清 洁 程 序 进 行 了 清 洁，任 何 部 位 都 不 允 许 有 与 即 将 生 产 的 产 品 无 关 的 物 料。生 产 环 境 检 查。生 产 环 境（如：温 度、湿 度、洁 净 度 等）应 符 合 生 产 工 艺 要 求。生 产 设 备 检 查。生 产 设 备 的 各 项 功 能 符 合 生 产 要 求，生产 物 料 检 查。生 产 所
26、 使 用 的 原 辅 料、半 成 品、包 装 材 料 等，其 种 类 及 数 量 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。生 产 参 数 检 查。直 接 影 响 产 品 质 量 的 工 艺 参 数 设 置 应 符 合 工 艺 文 件 规 定。生产文件的检查过程控制的时机与控制重点4生 产 期 间 应 定 期 对 生 产 现 场、环 境、物 料、生 产 设 备 及 工 艺 参 数 设 置 进 行 再 确 认，已 确 保 以 上 生 产 条 件 始 终 符 合 生 产 工 艺 要 求。4产 品 质 量 检 查。生 产 过 程 中 应 定 期 对 所 生 产 的 产 品 质 量 特 性 进 行 检 查
27、和 监 控。检 查 结 果 应 符 合 过 程 控 制 标 准 及 产 品 质 量 标 准，对 于 一 些 特 殊 的 质 量 特 性（如：片 重、灌 装 量 等）应 采 用 XR 控 制 图 的 形 式 对 其 波 动 情 况 进 行 监 控，以 确 保 工 序 始 终 处 于 稳 定 状 态。过程控制的时机与控制重点4生 产 过 程 结 束 后，应 按 标 准 清 洁 程 序 对 生 产 现 场 及 设 备 及 时 进 行 清 洁，剩 余 物 料 及 废 弃 物 料 按 规 定 移 出 生 产 现 场。4 为 了 保 证 生 产 所 使 用 的 物 料 流 向 正 确，生 产 结 束 后 应 对 所 使 用 的 原 辅 料、中 间 体、半 成 品、成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 装 材 料 数 量 进 行 平 衡，平 衡 结 果 应 符 合 规 定要 求。过程控制相关文件4工艺规程4过程控制程序4批记录4相关监控记录 环境 质量检验过程控制异常情况的处理4偏差处理 现状调查 物料隔离、标识 报告 纠正措施执行 记录 释放控制4紧急程序处理 预案 培训 执行 记录 释放控制谢谢谢谢
