1、第二章第二章 药物效应动力学药物效应动力学 Pharmacodynamics刘瑞丽刘瑞丽 博士博士Tel：0373-3029101E-mail：药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄Drugs Living organisms防治作用与不良反应防治作用与不良反应PharmacodynamicsPharmacokinetics吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄学习目标学习目标掌握：掌握：药物的治疗作用、不良反应及类型、副反药物
2、的治疗作用、不良反应及类型、副反应、毒性反应、变态反应、药物的量效关系、应、毒性反应、变态反应、药物的量效关系、ED50、LD50、效能、效价强度、治疗指数、亲、效能、效价强度、治疗指数、亲和力、内在活性、激动药、拮抗药。和力、内在活性、激动药、拮抗药。熟悉：熟悉：后遗效应、继发反应、特异质反应、安全后遗效应、继发反应、特异质反应、安全范围、量反应、质反应、受体和配体的概念、范围、量反应、质反应、受体和配体的概念、受体的调节。受体的调节。了解：了解：受体的类型、第二信使。受体的类型、第二信使。第一节第一节 药物作用的基本规律药物作用的基本规律一、药物作用和效应一、药物作用和效应1.1.药理作用
3、药理作用:药物与生物体作用部位（靶位）反应药物与生物体作用部位（靶位）反应的过程。对机体细胞的初始作用（动因）的过程。对机体细胞的初始作用（动因）选择性（选择性（selectivityselectivity）特异性（特异性（specificityspecificity）化学反应的专一性化学反应的专一性 2.2.药理效应：药理效应：引起的机体反应（结果）引起的机体反应（结果）机体器官原有功能水平的改变机体器官原有功能水平的改变 兴奋兴奋 (Excitation)(Excitation)：功能增强：功能增强 抑制抑制 (Inhibition)(Inhibition)：功能降低：功能降低morphi
4、ne阿片阿片受体受体Ad受体受体二、药物的治疗作用和不良反应二、药物的治疗作用和不良反应（药物的两重性）（药物的两重性）治疗作用：有利于改变病人生理、生化和治疗作用：有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常。病理过程，使机体恢复正常。1.1.对因治疗对因治疗（etiological treatment）治本治本 2.对症治疗对症治疗（symptomatic treatment）治标治标 3.补充治疗补充治疗（supplementary therapy）替代替代 2.毒性反应毒性反应（toxic reaction）：主要是剂量过大）：主要是剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，是药物作
5、用的延或蓄积过多时发生的危害性反应，是药物作用的延伸。发生原因是剂量和疗程不当。伸。发生原因是剂量和疗程不当。毒性反应可能立即发生，称毒性反应可能立即发生，称急性毒性；急性毒性；也可能也可能长期蓄积后逐渐发生，称长期蓄积后逐渐发生，称慢性毒性慢性毒性，包括特殊毒性，包括特殊毒性（致癌、致畸、致突变）。（致癌、致畸、致突变）。3.变态反应变态反应（allergic reaction）亦称过敏反应亦称过敏反应 仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原有反应无关，反应的严重程度差异大，与性质与原有反应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。剂量无关。皮
6、试！皮试！4.后遗效应后遗效应（After effect）停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦；次晨头晕、困倦；长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月。肾上腺皮质功能低下，持续数月。5.停药反应停药反应 （Withdrawal reaction）突然停药后原有疾病加重，也称反跳现象突然停药后原有疾病加重，也称反跳现象。如长期服用降压药，突然停药后血压急剧升高。如长期服用降压药，突然停药后血压急剧升高。6.特异质反应特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反
7、应异常增高，反应性质特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。成正比。遗传性遗传性 G-6-PD缺乏者缺乏者 磺胺磺胺 溶血溶血 7.继发反应继发反应（secondary reaction）：药）：药物治疗作用之后所产生的不良后果，又称物治疗作用之后所产生的不良后果，又称为治疗矛盾，如二重感染。为治疗矛盾，如二重感染。药物即毒物，权衡利弊，药物即毒物，权衡利弊，决定取舍，正确应用。决定取舍，正确应用。If something is not a poison,it is not a drug.第二节第
8、二节 药物的量效关系和构效关系药物的量效关系和构效关系 量效关系量效关系(dose-effect relationship）药理效）药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。应与剂量在一定范围内成比例关系。剂量与其血药浓度成正变关系，血药浓度与剂量与其血药浓度成正变关系，血药浓度与药效成正变关系，所以常用浓度药效成正变关系，所以常用浓度效应关系，为效应关系，为临床用药提供参考。临床用药提供参考。一、药物的量效关系一、药物的量效关系作作用用0 无无最最极极最最最最效效小小量量小小小小量量有有中中致致效效毒毒死死量量量量量量剂剂量量与与药药物物作作用用的的关关系系示示意意图图常常用用量量剂剂量量 （一
9、）量反应的量效曲线（一）量反应的量效曲线 量反应量反应（graded response)：药理效应是：药理效应是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示，如血压、心率、尿量等。的百分率表示，如血压、心率、尿量等。ED50量反应的几个概念量反应的几个概念1.最小有效量（浓度，最小有效量（浓度，MEC）：也称阈剂量：也称阈剂量（阈浓度）。（阈浓度）。2.最大效应（最大效应（Emax)：是指药物所能产生的最大：是指药物所能产生的最大效应，也称效应，也称效能效能。3.半最大效应浓度（半最大效应浓度（EC50）：能引起：能引起50最大最大效应的浓度。效应的
10、浓度。4.效价强度（效价强度（potency）：）：能引起等效反应（一能引起等效反应（一般用般用EC50）的相对剂量或浓度。）的相对剂量或浓度。剂量达阈值剂量达阈值方产生效应方产生效应在一定剂量范在一定剂量范围内，效应与围内，效应与剂量成正比剂量成正比达最大效应后增加剂量不再增达最大效应后增加剂量不再增强效应强效应最大效应最大效应(Emax)药物浓度药物浓度效效应应个体差异（个体差异（individual variability）：）：药理效应的个体药理效应的个体差异普遍存在。量效曲线上的任何一点都可以有四个差异普遍存在。量效曲线上的任何一点都可以有四个方向的变异，即同一剂量可引起不同效应，而
11、相同的方向的变异，即同一剂量可引起不同效应，而相同的效应又可由不同剂量引起。效应又可由不同剂量引起。EmaxEmax（二）质反应的量效曲线（二）质反应的量效曲线质反应质反应（qualitative response)：药理效应用全药理效应用全或无、阴性或阳性表示，如存活或死亡、清醒或或无、阴性或阳性表示，如存活或死亡、清醒或睡眠等。其实验结果用百分率或频数表示。睡眠等。其实验结果用百分率或频数表示。质反应量质反应量-效曲线效曲线频数分布曲线频数分布曲线累加量累加量效曲线效曲线反应数反应数（）（）2040608010050 70100200剂量（对数尺度）剂量（对数尺度）ED50累加量效曲线：频
12、数分布曲线中每个长方累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线形的累加曲线频数分布曲线：频数分布曲线：100个人的有限剂量分布个人的有限剂量分布情况情况(常态分布常态分布)质反应的质反应的频数分布曲线频数分布曲线和和累加量效累加量效曲线曲线质反应的几个概念质反应的几个概念1.半数有效量半数有效量（ED50）和半数有效浓度）和半数有效浓度(EC50)：能使半数（：能使半数（50）个体产生某一）个体产生某一效应的剂量或浓度；效应的剂量或浓度；2.半数中毒量半数中毒量（TD50)：观察指标为中：观察指标为中毒；毒；3.半数致死量半数致死量(LD50）：能引起）：能引起50%动动物死亡的剂量。物
13、死亡的剂量。4.4.药物安全性评价药物安全性评价 （1）治疗指数）治疗指数（therapeutic index，TI)TI=LD50 /ED50 比值越大越安全，但这一指标并不完全可靠。比值越大越安全，但这一指标并不完全可靠。（2）安全范围）安全范围（margin of safety)ED95 与与LD5之间的距离之间的距离。（3）可靠安全系数）可靠安全系数（certain safety factor)LD1/ED99 ,若比值若比值1，说明有效量与致死量，说明有效量与致死量有重叠，不安全。有重叠，不安全。对数尺度概率药物药物A和药物和药物B的效应和毒性量效曲线，的效应和毒性量效曲线，二药的二
14、药的ED50和和LD50相等，但毒性不等，相等，但毒性不等，B药的毒性大于药的毒性大于A药。药。第三节第三节 药物的作用机制药物的作用机制回答如下问题：回答如下问题：药物为什么能起作用？药物为什么能起作用？药物在哪里起作用？药物在哪里起作用？药物如何起作用？药物如何起作用？哪些是药物的原发作用？哪些是药物的原发作用？哪些是药物的继发作用？哪些是药物的继发作用？改变改变pHpH值值改变渗透压改变渗透压氧化还原氧化还原沉淀蛋白沉淀蛋白表面活性表面活性脂溶性脂溶性螯合作用螯合作用补充补充：如铁、如铁、锌、钙、锌、钙、VitVit等等干扰干扰：5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 磺胺磺胺 喹诺酮类喹诺酮类 固醇
15、类固醇类 甲状腺激素甲状腺激素 反义药物反义药物 一般而言，药理效应是机体原有功能的改变一般而言，药理效应是机体原有功能的改变(整体、系统、器官、细胞、分子各水平整体、系统、器官、细胞、分子各水平)，故药物，故药物作用机制需从各水平功能去研究。作用机制需从各水平功能去研究。物理化学机制物理化学机制 麻黄碱麻黄碱丙磺舒丙磺舒 如新斯的明、如新斯的明、奥美拉唑、卡奥美拉唑、卡托普利、尿激托普利、尿激酶等酶等钠通道阻滞药钠通道阻滞药钙通道阻滞药钙通道阻滞药钾通道开放药钾通道开放药增强：增强：白介素白介素-2-2抑制：抑制：环孢素、雷公环孢素、雷公藤、糖皮质激藤、糖皮质激素等素等作用于机体作用于机体细
16、胞的靶点细胞的靶点一、受体与配体一、受体与配体 1.受体受体（receptor)：受体是一类介导细胞信号：受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。统，触发后续的生理反应或药理效应。第四节第四节 药物与受体药物与受体受体的概念受体的概念 定位：细胞膜或细胞内；定位：细胞膜或细胞内；性质：蛋白质单体、同多聚体或异多聚体，有配性质：蛋白质单体、同多聚体或异多聚体，有配体结合域和转导信号的功能域；体结合域和转导信
17、号的功能域；作用：特异识别并结合信息分子；将信息分子携作用：特异识别并结合信息分子；将信息分子携带的信号转变成细胞的反应，引起生物学效应。带的信号转变成细胞的反应，引起生物学效应。结合位点结合位点（binding site）：）：配体与受体大分子中的某配体与受体大分子中的某一部位结合，该部位仅占受体的一小部分，叫做结合一部位结合，该部位仅占受体的一小部分，叫做结合位点。位点。效应器效应器（effector）：）：受体与配体结合后引发机体某一受体与配体结合后引发机体某一特定结构产生生物学效应，该特定结构叫效应器。特定结构产生生物学效应，该特定结构叫效应器。配体（配体（ligand)：指能与受体特
18、异性结合的活性物质指能与受体特异性结合的活性物质（递质、激素等）。（递质、激素等）。二、受体的特性二、受体的特性1.灵敏性灵敏性:对配体亲和力高对配体亲和力高2.特异性特异性:对配体识别能力强对配体识别能力强3.饱和性饱和性:数量有限，同类配体竞争数量有限，同类配体竞争4.可逆性可逆性:与配体的复合物可解离与配体的复合物可解离5.多样性多样性:亚型、分布、各种调节亚型、分布、各种调节6.竞争性竞争性:三、受体类型与细胞内信号转导三、受体类型与细胞内信号转导 1.G-蛋白偶联受体；蛋白偶联受体；2.离子通道受体；离子通道受体；3.激酶偶联性受体；激酶偶联性受体；4.细胞内受体细胞内受体；5.其他
19、类型受体。其他类型受体。G-蛋白蛋白：位于细胞膜内侧，由位于细胞膜内侧，由、亚单位组成亚单位组成 亚基具有亚基具有GTP酶活性，调节相关酶活性。酶活性，调节相关酶活性。l Gs：激活：激活AC cAMP l Gi：抑制：抑制AC cAMP 配配体体门门控控离离子子通通道道受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化 或超极化或超极化配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体离离子子通通道道受受体体 配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变 酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合
20、成加速蛋白合成加速 产生生物学效应产生生物学效应 EGF、PDGF酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体Effect 细胞内受体：细胞内受体：皮质激素、性激素、甲状腺激皮质激素、性激素、甲状腺激素、素、Vit.D 四、受体后的信息转导 第一信使：细胞外信息物质第一信使：细胞外信息物质-激素、神经递质、激素、神经递质、毒素、药物等；毒素、药物等；第二信使：在胞浆内产生的传递信息的物质第二信使：在胞浆内产生的传递信息的物质-cAMP/cGMP，IP3、DAG、Ca2+等；等；第三信使：发生于细胞核内信息转导的信息物第三信使：发生于细胞核内信息转导的信息物质，亦称核起始因子质，亦称核起始因子AP-1，NF-k
21、B等等四、受体后的信息转导四、受体后的信息转导 1.环磷腺苷环磷腺苷（cAMP）2.环磷鸟苷环磷鸟苷（cGMP）：其作用与）：其作用与 cAMP相反。相反。3.肌醇磷脂肌醇磷脂（PI）4.钙离子钙离子（Ca2+）cAMP、cGMP的第二信使作用的第二信使作用 AC PDE ATP 3,5-cAMP 5-AMP cAMP 1mol/L 基础状态基础状态 cAMP 10mol/L 激活下游蛋白激酶激活下游蛋白激酶 （一）（一）cAMP的代谢：的代谢：AC-cAMP（二）cAMP的信使作用途径的信使作用途径 Gs Gi +-AC cAMP PKA（cAMP依赖性蛋白激酶）依赖性蛋白激酶）PKA导致的
22、生理效应导致的生理效应 1 PKA+4 cAMP PKA*底物蛋白底物蛋白 磷酸化磷酸化 细胞代谢细胞代谢 膜蛋白质合成膜蛋白质合成 激素合成激素合成 基因表达基因表达 神经递质合成神经递质合成 突触释放突触释放PLC-IP3DAG五、受体的生理性调节五、受体的生理性调节 1.受体脱敏受体脱敏（receptor desensitization)：长期：长期应用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性应用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。是机体对药物产生耐受性的和反应性下降的现象。是机体对药物产生耐受性的原因之一。原因之一。特异性脱敏：特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动
23、药的反仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；非特异性脱敏：非特异性脱敏：组织或细胞对一种类型激动药组织或细胞对一种类型激动药脱敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。脱敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。2.受体增敏受体增敏(receptor hypersensitization)：是与受体脱敏相反的一种现象。可因受体激动是与受体脱敏相反的一种现象。可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。突然停药可药水平降低或长期应用拮抗药而造成。突然停药可致致“反跳反跳”现象，如普萘洛尔治疗高血压。现象，如普萘洛尔治疗高血压。如
24、果受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化，如果受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化，分别称为分别称为向下调节向下调节（down-regulation）和和向上调节向上调节（up-regulation）。）。六、药物与受体相互作用六、药物与受体相互作用 受体占领学说受体占领学说(occupation theory)速率学说速率学说(rate theory)二态模型学说二态模型学说(two-model theory)1.受体占领学说受体占领学说 Clark于于1926年提出：受体必须与药物结合才能年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体被激活并产生效应。效应的强弱与被占
25、领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。相差甚远。Ariens(1956年年)对经典受体学说提出了修对经典受体学说提出了修正。药物需具正。药物需具内在活性内在活性(intrinsic activity)，方具产，方具产生效应的能力。生效应的能力。（修正一）（修正一）问题：问题：根据受体占领学说，受体结合的量效曲线根据受体占领学说，受体结合的量效曲线应与药理效应的量效曲线相重合。应与药理效应的量效曲线相重合。但实际上：但实际上：许多药物只需与一部分许多药
26、物只需与一部分(甚至是很少的一部分甚至是很少的一部分)受受体结合，就能产生最大效应。体结合，就能产生最大效应。作用于同一受体的不同药物，产生相同效应时所作用于同一受体的不同药物，产生相同效应时所占领的受体数或比例是不同的。占领的受体数或比例是不同的。1956年年Stephenson提出提出储备受体（储备受体（Spare receptor)的概念。（的概念。（修正二修正二）储备受体储备受体 用储备受体能较好地解释激动药和拮抗药用储备受体能较好地解释激动药和拮抗药的差异。的差异。沉默受体（沉默受体（silent receptor）受体与配体结合引起生物效应的条件：受体与配体结合引起生物效应的条件：
27、（1）亲和力：）亲和力：是指是指药物药物与与受体受体相相结合结合的能力。的能力。（2）内在活性：）内在活性：是药物与受体结合后是药物与受体结合后产生生物产生生物效应效应的能力。用的能力。用表示表示（01）。）。当药物的亲和力相等时，其效应强度（效能）当药物的亲和力相等时，其效应强度（效能）取决于内在活性的强弱。取决于内在活性的强弱。当药物的内在活性相等时，其效价强度取决于当药物的内在活性相等时，其效价强度取决于亲和力的大小。亲和力的大小。（一）激动药（一）激动药（agonist)：即有亲和力，也有内在活：即有亲和力，也有内在活 性的药物。性的药物。1.完全激动药完全激动药（full agoni
28、st)：内在活性及亲和力：内在活性及亲和力 都较强（都较强（=1）。）。2.部分激动药部分激动药（partial agonist)：与受体有较强的：与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（亲和力，但内在活性不强（0 1）。与激动药）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。药与拮抗药两种特性。三、作用于受体的药物分类三、作用于受体的药物分类 （二）拮抗药（二）拮抗药（antagonist)antagonist)：与受体有较强：与受体有较强的亲和力，但无内在活性（的亲和力，但无内在活性（=0 0）。）。1.1.竞争性拮抗药
29、竞争性拮抗药 能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗激动药的作用。降低激动药的亲和力，而不降低激动药的作用。降低激动药的亲和力，而不降低其内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，其内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。但最大效应不变。竞争性拮抗药竞争性拮抗药 2.非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 与激动药并用时，可使激动药与受体的亲和力与激动药并用时，可使激动药与受体的亲和力和内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线和内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效应。右移，而且也降低其最大效应。主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可逆。逆。非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药二态模型学说二态模型学说（two-state mode)速率学说速率学说思考题思考题？1.1.试述药物不良反应的类型及临试述药物不良反应的类型及临床意义？床意义？2.2.药物作用的两重性是什么？临药物作用的两重性是什么？临床意义如何？床意义如何？Thank you
