1、8/16/2022 6:40 PM1药物设计与合成南开大学药学院8/16/2022 6:40 PM2插烯化合物和插苯基化合物 插烯效应：在两个官能团之间插入乙烯基，其性质只有较小的改变。通过共振效应来解释。这种效应可以用于所有的共轭体系：亚胺、炔基、苯环、芳香杂环等。8/16/2022 6:40 PM3插烯化合物和插苯基化合物8/16/2022 6:40 PM4插烯化合物和插苯基化合物 在药物化学的文献中可以发现无数的关于插烯概念的应用。但其中只有很少一部分有实际意义。主要的原因是插烯类似物与其母体化合物相比，很多情况下都没有活性的提高，但却经常会给出一些代谢不稳定的，和毒性更高的化合物(由于
2、共轭双键的活性)。8/16/2022 6:40 PM5插烯化合物 插烯类似物的实例保泰松：消炎止痛。强度相近但持续时间短。地美露、杜冷丁、度冷丁、哌替啶、唛啶、美吡利啶、利多尔、吡利啶、唛啶利多尔乙酰胆碱8/16/2022 6:40 PM6插烯化合物 化合物Tolcapone是儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂。它可用于L-DOPA治疗帕金森病。其作用是通过抑制酶的活性来防止L-DOPA和多巴胺的甲基化，从而延长这些化合物的作用持续时间。容易造成肝损伤。8/16/2022 6:40 PM7人类3C鼻病毒蛋白酶抑制剂 人类3C鼻病毒：导致普通感冒J.Med.Chem.2000,43,1670-1683.
3、抑制剂原型 插烯类似物谷酰胺-甘氨酸断裂部位8/16/2022 6:40 PM8氮杂插烯化合物 作为一般的法则，简单的氮杂插烯类似物属于不稳定的化合物，主要是由于其亚胺键很容易水解。O-烷基化的肟(XCH=NOY，Y=R 或Ar)，如果其肟的亚胺键显示生物稳定性，这类结构也属于很好的结构。8/16/2022 6:40 PM9氮杂插烯化合物肟类b-受体阻断剂 Amitriptyline，抗抑郁药8/16/2022 6:40 PM10插乙炔基类似物(Ethynologue)Oxotremorine 毒蕈碱受体激动剂，与毒蕈碱乙酰胆碱受体结合。氧化震颤素8/16/2022 6:40 PM11插环烯(
4、插苯基)类似物Cyclovinylogues 这些插烯类似物一般具有更好的体内代谢稳定性。它可以通过邻、间和对位等位置异构对分子结构进行改变。Procainamide的插环烯类似物，其间位的衍生物具有最高的局部麻醉活性。同时也显示出最好的局部麻醉和抗心律不齐活性的分离。8/16/2022 6:40 PM12插环烯(插苯基)类似物Cyclovinylogues普鲁卡因酰胺8/16/2022 6:40 PM13插环烯(插苯基)类似物CyclovinyloguesH2NNHONEtEt8/16/2022 6:40 PM14其他插烯类似物羰基和胺基之间的插烯关系使其更具有酰胺的特性。因此可以用来作为肽
5、键的替代结构。8/16/2022 6:40 PM15插苯基的化合物8/16/2022 6:40 PM16插苯基的化合物NNNNOORRRRNNOORRNNOORRNNNNRRRR黄嘌呤类腺苷受体拮抗剂。但对A1和A2受体的选择性较差。倾向于与A1受体结合。倾向于与A2受体结合。8/16/2022 6:40 PM17关于插烯和插苯基化合物 由于几何形状发生了重大改变，插烯类似物的活性通常不能预料。基于这些原因，插烯类似物在药物化学中所起的作用不大。此外，其代谢的不稳定性或其增加的活性是其严重的缺点。8/16/2022 6:40 PM18关于插烯和插苯基化合物 插烯化合物可以解释一些非预期的化学活
6、性。例如，化合物CGS 8216的 N1的碱性增加。这可以通过喹啉酮氮原子插烯作用来解释。由于类似的原因，苯并哌啶酮羰基，或者3-乙酰基吲哚，其化学活性通常类似于一个酰胺羰基，而不是酮羰基。在2-甲氧基对苯二醌中，由于插烯效应，其甲氧基的活性类似于羧酸酯的活性，使其可以被仲胺所进攻。8/16/2022 6:40 PM19关于插烯和插苯基化合物8/16/2022 6:40 PM20高等药物设计与合成先导化合物的结构改造：基于电子等排体的结构改变8/16/2022 6:40 PM21电子等排体概念 在1919年Langmuir提出了电子等排体的概念：如果一些分子含有相同的电子数和相同的电子排布，那
7、么这些分子就是电子等排的。从1932年开始，Erlenmeyer发表了一系列关于电子等排概念的详细的研究。尤其是首次将其应用于解决生物问题。Erlenmeyer自己也对电子等排体下了定义：原子、分子或离子，当其外层电子个数相同时，可认为是电子等排体。8/16/2022 6:40 PM22电子等排体的特点 对电子等排体提出的主要标准是，两个电子等排的分子，即使不能完全相同，也必须具备相似的体积和形状。理想条件下，电子等排的化合物应该是同(晶)形的，而且可以共结晶。在众多的物理性质中，电子等排化合物一般具有如下相似性：沸点、密度、粘度和导热性。8/16/2022 6:40 PM23电子等排体 电子
8、等排的概念，从其最广泛的概念的角度来讲，为药物化学家提供了最重要的研究工具。其主要原因是因为，电子等排体，其生物活性比其物理和化学性质更为接近。8/16/2022 6:40 PM24Burger对生物电子等排体的分类 1970年，Burger将生物电子等排体归类，并将它们分为两大类：即经典和非经典的生物电子等排体。经典的生物电子等排体在传统上可以分为若干不同类别：(1)一价的原子或原子团；(2)二价的原子或原子团；(3)三价的原子或原子团；(4)四价的原子或原子团；以及(5)环系的等价物。8/16/2022 6:40 PM25经典的生物电子等排体8/16/2022 6:40 PM26非经典的生
9、物电子等排体8/16/2022 6:40 PM27一价原子或原子团的替换 卤素(尤其是氯)可以被其他吸电子基团如三氟甲基或氰基所取代。8/16/2022 6:40 PM28二价原子或原子团的替换 经常互换的原子或原子团序列包括O、S、NH、CH2等。制备杜冷丁的类似物时，当X=O、NH和CH2时，都可以得到强止痛化合物。硫的类似物只表现出中等的活性。由于试验中采用的时体内活性实验，含硫化合物的弱的活性也许是由于这类化合物的快速代谢(亚砜或砜的形成？)。8/16/2022 6:40 PM29二价原子或原子团的替换 杜冷丁类似物的制备。8/16/2022 6:40 PM30三价原子或原子团的替换
10、芳香或非芳环系中，CH与N的互换，是经典电子等排体最成功的应用实例之一。8/16/2022 6:40 PM31环系的等价物 生物活性分子的ADME特性(吸收、分布、代谢和排泄)以及其毒性可以取决于其给定的环系。例如环系的疏水性、极性，电子特性等。药物化学家经常将分子中的一个环用其生物电子等排体来替换，在保持一个给定分子的活性和选择性的前提下，来改善化合物的ADME-tox特性。在制备模仿药物(me-too药物)以及扩展化合物的专利保护范围时，环系的生物电子等排体替换起到了非常重要的作用。例如，将芳香环中的-CH=用-N=或-CH=CH-用-S-替换，是经典电子等排体最成功的应用之一.8/16/
11、2022 6:40 PM32环系的等价物8/16/2022 6:40 PM33环系的等价物 Bioisosteres of pyridine 吡啶的生物电子等排体：甲基异噁唑、甲基异噻唑、吡嗪、氧杂二唑等。8/16/2022 6:40 PM34环系的等价物 Bioisosteres of pyridine 吡啶的生物电子等排体：4-哒嗪基、5-嘧啶基或2-吡嗪基。血栓素合成酶抑制剂。8/16/2022 6:40 PM35环系的等价物 Bioisosteres of pyridine 吡啶的生物电子等排体：苯基、噻吩、噻唑。Factor Xa 抑制剂8/16/2022 6:40 PM36环系的等
12、价物 Bioisosteres of pyridine 吡啶的生物电子等排体：环丙基氨基酸的酰胺作为2,3-二氨基吡啶的药效团等价物.8/16/2022 6:40 PM37环系的等价物 咪唑并1,2-a吡啶的生物电子等排体喹喔啉8/16/2022 6:40 PM38环系的等价物 哒嗪的生物电子等排体8/16/2022 6:40 PM39环系的等价物 如何寻找吡啶的生物电子等排体：比较杂环化合物的沸点。8/16/2022 6:40 PM40环系的等价物 异噁唑、吡啶、吡唑、硝基苯酚和茚酮等8/16/2022 6:40 PM41环系的等价物 其他杂环的生物电子等排体8/16/2022 6:40 P
13、M42其他的环系等价物8/16/2022 6:40 PM43其他的环系等价物8/16/2022 6:40 PM44其他的环系等价物8/16/2022 6:40 PM45官能团的等价物 羧酸的生物电子等排体：直接衍生物8/16/2022 6:40 PM46官能团的等价物 羧酸的生物电子等排体：直接衍生物8/16/2022 6:40 PM47官能团的等价物 羧酸的生物电子等排体：平面杂环衍生物改善生物利用度，增强血脑屏障的穿透能力，提高强度，提高化学稳定性，以及提高选择性等8/16/2022 6:40 PM48官能团的等价物 羧酸的生物电子等排体8/16/2022 6:40 PM49官能团的等价物
14、 羧酸的生物电子等排体8/16/2022 6:40 PM50官能团的等价物 羧酸的生物电子等排体：非平面的含硫、磷的化合物。8/16/2022 6:40 PM51官能团的等价物 羧 酸 的 生 物 电 子 等 排 体：缩 胆 囊 素cholecystokinin(CCK)拮抗剂中的应用。8/16/2022 6:40 PM52官能团的等价物 缩胆囊素cholecystokinin(CCK)拮抗剂中的应用。IC50:CCK-A:1.7nM，CCK-B:4500 nM A/B:25008/16/2022 6:40 PM53羧基的电子等排体 在考虑选择最佳的羧基的替代物的时候，最重要的因素应该是化合物
15、的pKa和logP。将羧基和四唑和磺酰胺互换经常会给出有用的药物。将一个磷酸基团用羧基取代时，化合物的logP会降低一个log单位；酸性增加后，在没有转运机制存在下可能成为化合物活性的限制因素。将一个化合物的羧基用磷酸取代，给出酸性更强的化合物，将其用磺酰胺替代，则给出酸性弱得多的化合物，而使用四唑替代，则酸性基本上不受影响。8/16/2022 6:40 PM54羧基的电子等排体8/16/2022 6:40 PM55羧基的电子等排体 如果希望降低 logP，同时酸性的增加不是一个决定因素，那么可以考虑用磷酸基团来替代羧基。8/16/2022 6:40 PM56羧酸酯的生物电子等排体 羧酸酯是研
16、究化合物构效关系的优良工具。但它们却不是药物中最终有价值的官能团。主要原因是它们缺乏一定的体内稳定性。在酯酶存在性可快速发生水解。为克服这一问题，很多有前景的化合物中的羧酸酯都用它们的生物电子等排体来替代，以提高化合物的药代动力学特性。众多酯的电子等排体首选是酰胺键。8/16/2022 6:40 PM57羧酸酯的生物电子等排体 普鲁卡因酰胺稳定性提高8/16/2022 6:40 PM58羧酸酯的生物电子等排体 毒蕈碱受体激动剂8/16/2022 6:40 PM59羧酸酯的生物电子等排体 HIV逆转录酶抑制剂：代谢稳定性提高。8/16/2022 6:40 PM60羧酸酯的生物电子等排体 烷基肟醚
17、：代谢稳定性，生物利用度提高。人类鼻病毒衣壳蛋白结合活性8/16/2022 6:40 PM61羧酸酯的生物电子等排体 可卡因的类似物：羧基乙氧基异噁唑及氯带乙烯基等，给出活性相当的化合物。NOOOONOONOOClONOO8/16/2022 6:40 PM62羧酸酯的生物电子等排体 N-F或磺酰胺来替代酯基中的醚氧。8/16/2022 6:40 PM63羧酸酰胺的生物电子等排体 含有酰胺键的生物活性分子通常都会出现药代动力学的问题。为了提高其稳定性，可对酰胺进行生物电子等排体替换。最常用的肽链的电子等排体包括：N-甲基化、构型转变(将氨基酸-碳的构型由L-型变为D-型)、生成逆转的酰胺键(即羰
18、基和羧基位置互换)或生成-氮杂肽、使用氨基异丁酸或脱氢氨基酸、将酰胺键变成酯键(酯肽depsipeptide)、羰基亚甲基、羟乙基或硫代酰胺官能团、将酰胺的羰基氧变成碳、或者使用碳碳双键替代酰胺键等。8/16/2022 6:40 PM64羧酸酰胺的生物电子等排体 酰胺的常见电子等排体8/16/2022 6:40 PM65羧酸酰胺的生物电子等排体 酰胺的常见电子等排体NH8/16/2022 6:40 PM66芳羧酸酰胺的生物电子等排体 苯并咪唑、吲唑酮及吲哚等。8/16/2022 6:40 PM67脲和硫脲的生物电子等排体 N-氰基胍、N-硝基乙烯二胺、N-氨基磺酰基胍8/16/2022 6:4
19、0 PM68脲和硫脲的生物电子等排体 N-氰基胍及其他环系结构8/16/2022 6:40 PM69脲和硫脲的生物电子等排体 其他环系结构8/16/2022 6:40 PM70苯酚官能团的生物电子等排体 理想条件下苯酚官能团的生物电子等排体应该和苯酚羟基具有大致相同的体积，大致相同的酸性(弱酸)，及形成氢键的能力。苯酚官能团最常见的替代物是氨基NH基团，其酸性可通过一定吸电子能力的基团来调控。8/16/2022 6:40 PM71苯酚官能团的生物电子等排体N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂8/16/2022 6:40 PM72儿茶酚(邻苯二酚)的生物电子等排体 儿茶酚类化合物的特点
20、：可以和金属螯合，同时可以以氢键的形式形成第二个环。在苯并咪唑中，这个氢键环是用共价键的环来模拟。8/16/2022 6:40 PM73磺酰胺的生物电子等排体 极性、形成氢键及酸性等5-HT1D受体激动剂8/16/2022 6:40 PM74官能团的反转(逆转)官能团的反转经常见于肽化学。所得到的反转肽键通常对酶的进攻更稳定。8/16/2022 6:40 PM75官能团的反转 非肽官能团官能团的反转使原来化合物与对氨基取代的芳香化合物有关的副作用(对位效应，尤其是过敏的起源)消失。8/16/2022 6:40 PM76官能团的反转 官能团反转后得到的化合物，作用强度是Meperidine的5倍
21、。8/16/2022 6:40 PM77官能团的反转 从化合物indomethacin 到 clometacin主要作为非甾类抗炎物质，偶尔也会作为止痛药通常作为止痛药，其抗炎的活性则非常微弱。8/16/2022 6:40 PM78骨架迁跃 Scaffold Hopping 骨架迁跃是发现结构新颖化合物非常有用的技术。它从已知的活性分子出发，通过改变原来化合物的分子骨架得到结构新颖的化合物。新的化学实体可能会更容易得到，因此可以加快先导化合物结构优化的进程。将一个化合物的骨架转变为一个完全不同的新骨架通常可以帮助避免一些不希望的ADMET性质。骨架迁跃也会将一个结构复杂的天然化合物分子改变成容
22、易合成的小分子。在寻找新的结构的时候，可以将一个官能团跳跃成一个新的化学系列但具有相同功能的物质。8/16/2022 6:40 PM79电子等排体中的反常现象 F-H的电子等排替换：氟原子和其他的卤原子尤其是氯原子并不相像。在更多的情况下它经常用来模拟氢原子。从电子方面，氟是电负性最高的卤素，它与碳形成的化学键非常稳定。氟的衍生物一般都不容易发生代谢降解。氟不存在d轨道：氟原子与其他卤原子的另外一个不同是，氟原子不存在d轨道。因此，它不能参与与电子之间的共振效应。8/16/2022 6:40 PM80电子等排体中的反常现象 醚氧原子与亚甲基的互换 醚氧原子和亚甲基具有类似的四面体结构，通常可以认为是电子等排体。事实上，O和CH2的电子等排体替换经常会给出一些反常的结果。将醚氧原子消除所带来的生物活性改变有时比用亚甲基进行电子等排体替换带来的变化小得多。8/16/2022 6:40 PM81电子等排体中的反常现象 醚氧原子与亚甲基的互换8/16/2022 6:40 PM82小结 类先导性、类药性是经验总结 特权结构与特权骨架是药物设计中的首选 含有活泼基团的化合物不具有类先导性和类药性 一个化合物制备的难易程度在某种程度上决定了其类先导性和类药性 同系物是研究构效关系时常用的方法之一 电子等排变换是制备类似物的常用方法
