1、靶部位靶部位靶分子靶分子突触前膜突触前膜储存囊泡储存囊泡通道通道摄取摄取储存储存开口分泌开口分泌胆碱胆碱醋酸醋酸胆碱酯酶胆碱酯酶突触间隙突触间隙突触突触是神经毒作用的靶位点；受损伤后有代偿是神经毒作用的靶位点；受损伤后有代偿（受体数目和酶活性）。（受体数目和酶活性）。一、神经递质和神经毒性一、神经递质和神经毒性脑内的主要神经递质脑内的主要神经递质可卡因或可卡因或安非他明安非他明多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素1、直捷通路、直捷通路：受体受体G蛋白蛋白离子通道离子通道 乙酰胆碱乙酰胆碱M受体受体G蛋白蛋白钾离子通道钾离子通道 GABAB受体受体G蛋白蛋白钾离子通道钾离子通道2、G蛋白活化酶第
2、二信使通路蛋白活化酶第二信使通路：去甲肾上腺素去甲肾上腺素b b受体受体Gs蛋白蛋白cAMP 阿片受体阿片受体Gi/o蛋白蛋白cAMP 受体受体G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C DAG/IP3 蛋蛋白激酶白激酶C/钙离子钙离子G蛋白介导的受体蛋白介导的受体乙酰胆碱乙酰胆碱M受体受体G蛋白蛋白钾离子通道钾离子通道直捷通路：受体直捷通路：受体G蛋白蛋白离子通道离子通道离子通道偶连的门控受体离子通道偶连的门控受体烟碱性乙酰胆碱受体烟碱性乙酰胆碱受体中枢神经的受体和离子通道中枢神经的受体和离子通道及相应的传导机制及相应的传导机制烟碱性乙酰胆碱受体烟碱性乙酰胆碱受体谷氨酸受体谷氨酸受体-氨基丁酸受体氨基丁酸受体
3、甘氨酸受体甘氨酸受体G G蛋白介导的受体蛋白介导的受体离子通道偶连的门控受体离子通道偶连的门控受体别构位点电压门控受体别构位点电压门控受体细胞内甾体受体细胞内甾体受体G G蛋白活化酶第二信使通路蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：直捷通路：受体受体G G蛋白蛋白离子通道离子通道受受体体离离子子通通道道受体的拮抗剂受体的拮抗剂受体的激动受体的激动2、细胞内钙浓度增加的途径：、细胞内钙浓度增加的途径：经膜钙离子通道内流；经膜钙离子通道内流；受体激活受体激活G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C IP3 内内质网内钙释放；质网内钙释放；3、钙介导的生物效应：、钙介导的生物效应：Ca2+/钙调蛋白复合物钙调蛋白复合物激
4、活靶酶激活靶酶生物生物效应效应。（二（二）cAMP和和cGMP与神经毒性：与神经毒性：四、神经四、神经胶胶质细胞在神经毒性发生质细胞在神经毒性发生的作用的作用（一）保护作用：一）保护作用：星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统，调节谷氨星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统，调节谷氨酸的水平，缓解谷氨酸对神经细胞的损害。酸的水平，缓解谷氨酸对神经细胞的损害。星状胶质细胞树突，对谷氨酸星状胶质细胞树突，对谷氨酸NMDA受体的受体的物理遮盖作用。物理遮盖作用。（二）损伤促进作用：二）损伤促进作用：星状胶质细胞的星状胶质细胞的谷氨酸谷氨酸-谷氨酰胺通路谷氨酰胺通路是谷氨是谷氨酸递质的微型储备库。病理条件下有协同破坏酸递
5、质的微型储备库。病理条件下有协同破坏作用：作用：星状胶质星状胶质细胞肿胀细胞肿胀脑创伤、脑创伤、缺氧、缺氧、高碳酸血症、高碳酸血症、肝性脑病、肝性脑病、细胞外液细胞外液谷氨酸增谷氨酸增高高（三）作为联系中枢神经系统与免疫系统的三）作为联系中枢神经系统与免疫系统的纽带：纽带：神经系统神经系统免疫系统免疫系统内分泌系统内分泌系统星形胶质细胞星形胶质细胞(1)分泌分泌IL-1,活化活化T细胞；细胞；(2)是抗原呈递细胞；是抗原呈递细胞；(3)分泌干扰素。分泌干扰素。1、损害部位：损害部位：脑、脊髓、周围神经（包括自主神经）；脑、脊髓、周围神经（包括自主神经）；2、损害程度损害程度：可拟的功能性改变、
6、炎症性、：可拟的功能性改变、炎症性、退行性病变；退行性病变；3、症状：、症状：精神反应、精神反应、锥体外系反应（抗精神病药）、锥体外系反应（抗精神病药）、精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药）、精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药）、停药反应（巴比妥类、咖啡因）。停药反应（巴比妥类、咖啡因）。直接作用直接作用变态反应变态反应炎性反应炎性反应弥散性出血弥散性出血脱髓鞘性病变脱髓鞘性病变脑炎脑炎癫痫癫痫脑血管损害脑血管损害疫苗和抗毒血清疫苗和抗毒血清 脑炎脑炎头痛、意识障碍、失明头痛、意识障碍、失明死亡率高死亡率高狂犬疫苗、狂犬疫苗、牛痘疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、百日咳菌苗、破伤风抗毒素、破
7、伤风抗毒素、白喉抗毒素白喉抗毒素蛇毒血清蛇毒血清青霉素青霉素脑室脑室或鞘内注射或鞘内注射意识障碍、意识障碍、肌阵挛、抽搐肌阵挛、抽搐 萘啶酸萘啶酸（抑菌作用）（抑菌作用）脑损害脑损害脑损害脑损害意识模糊、感觉障意识模糊、感觉障碍、视力下降、头碍、视力下降、头痛、呕吐、痛、呕吐、苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙米嗪、利多卡因类、丙米嗪、利多卡因 癫痫发作癫痫发作兴奋递质增多兴奋递质增多/抑制递质减少抑制递质减少兴奋与抑制失衡兴奋与抑制失衡脑血管损伤脑血管损伤良性颅内压增高良性颅内压增高四环素类，喹诺酮类、磺四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素胺类、维生素A、D、肾上腺皮质
8、激素肾上腺皮质激素颅内出血颅内出血肝素、双香豆素、肝素、双香豆素、6-氨基氨基己酸、链激酶己酸、链激酶硝酸甘油硝酸甘油脑梗塞脑梗塞雌激素雌激素颅内动脉、静脉、颅内动脉、静脉、静脉窦血栓静脉窦血栓（二（二）小脑综合征小脑综合征药物及毒物：药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、甲基汞、酒精、苯妥英钠、呋喃坦丁、安眠酮。呋喃坦丁、安眠酮。临床表现：临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常，肌张力增强或降低，姿态异常，供济失调，步态蹒跚，供济失调，步态蹒跚，（三）颅神经损害（三）颅神经损害颅神经损害颅神经损害神经损害神经损害耳毒性耳毒性锥体外系综合征锥体外系综合征氨基糖苷类氨基糖苷类链霉素链霉素庆大霉素庆大
9、霉素卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星依替米星依替米星萘替米星萘替米星耳毒性耳毒性 (前庭毒性、前庭毒性、锥锥体体外外系系综综合合征征三氟拉嗪、三氟拉嗪、三氟丙嗪、三氟丙嗪、奋乃静奋乃静氯丙嗪、乙氯丙嗪、乙酰奋乃静酰奋乃静硫利达嗪硫利达嗪丁酰苯类、丁酰苯类、三环类三环类纹纹状状体体功功能能障障碍碍肌张力增高、肌张力增高、表情少、表情少、步态异常、步态异常、静止性震颤、语静止性震颤、语言障碍言障碍（四）锥体外系综合征（四）锥体外系综合征（五（五）脊髓损害脊髓损害脊髓损害脊髓损害脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网下肢迟缓性瘫痪
10、、蛛网膜下腔阻塞、蛛网膜炎、永久性脊髓炎膜炎、永久性脊髓炎脊髓损伤脊髓损伤横贯性脊髓炎横贯性脊髓炎大剂量造影剂大剂量造影剂急性上行性麻痹急性上行性麻痹狂犬疫苗狂犬疫苗破伤风疫苗破伤风疫苗胸腰段脊髓炎胸腰段脊髓炎鞘内注射青霉素鞘内注射青霉素永久性脊髓损伤永久性脊髓损伤鞘内注射皮质激素鞘内注射皮质激素蛛网膜炎蛛网膜炎（六（六）神经肌肉损害神经肌肉损害神经肌肉神经肌肉综合征综合征氨基苷类、氨基苷类、新霉素、新霉素、多粘菌素多粘菌素B和和E肌肉神经肌肉神经退行性变退行性变 突触前膜突触前膜钙通道阻断钙通道阻断氯喹氯喹肌肉生化肌肉生化功能变化功能变化动物动物震颤麻痹震颤麻痹毒扁豆碱毒扁豆碱槟榔碱槟榔碱匹
11、鲁卡品匹鲁卡品脑内脑内Ach增强增强（尾核）（尾核）烟碱烟碱脑内脑内DA减少减少（黑质和纹状体）（黑质和纹状体）DA能神经元能神经元破坏破坏Ach和和DA平衡平衡的失调是震颤的失调是震颤麻痹的原因麻痹的原因MPTP一甲基四苯一甲基四苯基四氢吡啶基四氢吡啶（八（八）精神症状精神症状异烟肼（治疗肺结核）异烟肼（治疗肺结核）与维生素与维生素B6结构相似（结构相似（氨基酸代谢的辅酶）氨基酸代谢的辅酶）氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍中枢抑制性递质中枢抑制性递质g-g-氨基丁酸减少氨基丁酸减少兴奋、失眠、惊厥等、健忘症兴奋、失眠、惊厥等、健忘症周围神经损伤周围神经损伤g-g-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）利
12、血平利血平消耗中枢神经递质消耗中枢神经递质去甲肾上腺素和多巴胺去甲肾上腺素和多巴胺抑郁抑郁第五节第五节 神经毒性作用的研究方法神经毒性作用的研究方法 神经毒理学研究人类疾病中神经系统的毒性损害，同神经毒理学研究人类疾病中神经系统的毒性损害，同时时毒物和毒素也是神经科学研究中的无价工具毒物和毒素也是神经科学研究中的无价工具。（百日咳。（百日咳毒素是毒素是G蛋白的阻滞剂，河豚毒素是钠离子通道的选择性蛋白的阻滞剂，河豚毒素是钠离子通道的选择性阻断剂）阻断剂）现代研究方法：现代研究方法：形态学，生理学，电生理学，生物化形态学，生理学，电生理学，生物化学，分子生物学及脑成像等。学，分子生物学及脑成像等。
13、建立模拟人体神经系统病变的动物模型建立模拟人体神经系统病变的动物模型惊厥模型惊厥模型电刺激电刺激/士的宁士的宁制造制造MPTP一甲基四苯一甲基四苯基四氢吡啶基四氢吡啶制造制造震颤麻痹震颤麻痹（破坏多巴胺能神经元）毒扁豆碱毒扁豆碱制造制造震颤麻痹震颤麻痹（增加脑内的Ach）观察病理形态和组织化学改变观察病理形态和组织化学改变肉肉 眼眼光光 镜镜电电 镜镜组织化学组织化学明确神经毒性作用明确神经毒性作用的部位和机制的部位和机制电生理学方法电生理学方法脑电图脑电图诱发电位诱发电位肌电图肌电图电生理电生理膜片钳膜片钳动作电位动作电位膜片钳膜片钳生化方法生化方法神经病理变化神经病理变化神经生化变化神经生
14、化变化神经组织中能量代谢、神经组织中能量代谢、糖、蛋白质、脂肪、糖、蛋白质、脂肪、DNA、RNA、脑磷脂、脑磷脂的含量变化的含量变化密切相关密切相关病变有无及程度病变有无及程度药物神经毒性作用研究的特点药物神经毒性作用研究的特点全全面面系系统统行为科学行为科学神经电生理学神经电生理学神经生物化学神经生物化学神经分子生物学神经分子生物学神经组织形态学神经组织形态学神经病学神经病学是否损伤是否损伤剂量剂量閾閾靶组织靶组织靶细胞靶细胞作用机制作用机制明确明确接触神经性毒物接触神经性毒物结构改变结构改变 分子水平分子水平 膜水平膜水平 细胞器水平细胞器水平细胞水平细胞水平 多细胞水平多细胞水平 肉眼观
15、肉眼观功能缺失功能缺失 功能精神行为功能精神行为功能神经药理功能神经药理功能电生理功能电生理 排泄、贮存、失活排泄、贮存、失活吸收、分布、生物转化吸收、分布、生物转化原型或活性代谢物原型或活性代谢物进入神经系统进入神经系统神经性毒物与生物化学神经性毒物与生物化学靶相互作用靶相互作用 靶相互可逆性靶相互可逆性 靶相互不可逆性靶相互不可逆性修复：修复分子水平修复：修复分子水平 修复细胞水平修复细胞水平每周焦点每周焦点-转基因技术转基因技术 国务院法制办2012年2月21日在其官方网站全文公布粮食法(征求意见稿)，面向社会各界征求意见。意见稿规定，转基因粮食种子的科研、试验、生产、销售、进出口应当符
16、合国家有关规定。任何单位和个人不得擅自擅自在主要粮食品种上应用转基因技术。总部设在美国的国际农业生物技术应用服务组织2012年2月7日发布报告称，与2010年相比，2011年全球转基因作物种植面积增长8%，达到1.6亿公顷。报告称，去年全球共有29个国家种植转基因作物，其中19个为发展中国家，10个为发达国家；发展中国家转基因作物种植面积新增820万公顷，发达国家新增380万公顷，分别增长了约11%和5%。报告显示，2011年转基因作物种植面积最大的国家是美国，达到6900万公顷，主要为玉米、大豆、棉花、油菜等；巴西、阿根廷分列第二和第三位，种植面积分别为3030万公顷和2370万公顷。其余名
17、列前位的国家是印度、加拿大、中国、巴拉圭、巴基斯坦、南非和乌拉圭，种植面积均超过百万公顷。美国现行的转基因食品政策是克林顿政府开始的，其特点是“不问不说不问不说”，即规定自愿标识但实际上不标识的政策，其理论基础是美国食品和药物管理局的“实质等实质等同同”原则，即转基因食品和传统食品无本转基因食品和传统食品无本质不同质不同。转基因疱疹病毒从内部攻克癌细胞转基因疱疹病毒从内部攻克癌细胞 在皇家马斯登医院，英国医生把这种转基因病毒注入17位淋巴癌患者的体内，同时这些参与实验患者也接受常规的放疗或化疗。结果显示，93%的实验者切除肿瘤后没有再出现癌肿。两年多后，82%的患者没有出现复发。13位接受高剂
18、量转基因病毒疗法的患者中只有2位病情复发。目前科研人员实验的一个重点是，确定针对患者使用的推荐剂量，同时关注对癌肿的局部控制和避免扩散。改造后的病毒可具有三重效力：第一，可以杀死癌细胞；第二，改造工程使它能产生一种刺激免疫系统的人体蛋白质；第三，它还可以产生一种病毒蛋白质，来引诱、激活人体免疫细胞，加强患者与癌细胞的对抗机能。用转基因山羊蛛丝制造出防弹皮肤用转基因山羊蛛丝制造出防弹皮肤 科学家培育的一种转基因山羊所产羊奶中含有与蜘蛛丝相同的蛋白质，使用“山羊蛛丝”编成的织物坚固度是防弹背心所用的凯夫拉尔纤维的4倍。在实验室，科学家将山羊蛛丝与生物工程手段培育的人类皮人类皮肤肤混合在一起，从而获
19、得具有防弹能力的人造皮肤。蛛丝用于战争拥有悠久历史，成吉思汗就曾为所有骑兵配备蛛丝背心，抵御敌人射出的箭。将蜘蛛分泌蛛丝的基因植入人类基因组的可能性也是存在的，从而打造出防弹人防弹人。科学家培育出转基因科学家培育出转基因“荧光狗荧光狗”韩国首尔国立大学的研究团队利用体细胞核转移技术，将绿色荧光基因绿色荧光基因移入实验狗细胞核内，于2009年培育出一只名叫“泰贡”的转基因雌犬。研究人员说，通过控制荧光狗摄入的食物，可以“开启开启”或或“关闭关闭”其发光功能。比如，“泰贡”在摄入抗生素多西环素后，就会在紫外线照射下发出绿色荧光。该研究团队的首席研究员李炳春说，“荧光狗”为人类疾病研究提供了新视角。
20、下一步研究人员将尝试把阿尔茨海默氏症、帕金森氏症等疾病的致病基因与荧光基因致病基因与荧光基因绑定，移入实验狗体内。如果成功，研究人员就可以更准确地追踪这些致病基因的活动过程。日本科学家培育转基因老鼠日本科学家培育转基因老鼠 叫声像小鸟叫声像小鸟 日本大阪大学的一个研究小组目前正饲养这只可爱的小老鼠。这只发出“啾啾”叫声的老鼠是“进化老鼠计划”的一部分。科学家希望，通过它的出现，能为探索人探索人类语言形成类语言形成的奥秘提供更多线索。研究人员还培育了另外一只外貌奇异的老鼠，它四肢短小，长着一条达克斯猎狗一样的尾巴。首例转基因猴基因来自六个不同胚胎首例转基因猴基因来自六个不同胚胎 英国每日电讯报2
21、012年1月5日报道，美国近日诞生了首例转基因猴首例转基因猴，它们的基因来自六个不同的胚胎。到目前为止，啮齿类动物都是培育转基因动物的首选，因为用灵长类灵长类进行试验太过复杂。科学家们将来自六个恒河猴早期胚胎的细胞混合在一起，使其成长为一个动物整体，最后诞生的三只健康雄性恒河猴都拥有六六个胚胎的基因个胚胎的基因。研究论文发表在细胞上。法国研究称食用转基因谷物会使实法国研究称食用转基因谷物会使实验鼠患肿瘤验鼠患肿瘤 在实验中，200只雄性和雌性实验鼠各自被分成十组，每组十只。其中一组被作为“对比组”，喂食含有33%转基因谷物的普通饲料和白水，另外三组被喂食含有较大剂量草甘膦除草剂的饲料和水，目的
22、是反映除草剂对食物链的影响。而另外六组则被喂食含有不同比例转基因玉米NK603的饲料。经过长达两年的观察，研究人员发现NK603和草甘膦除草剂对实验鼠的健康造成了相似的危害，尤其在雌性实验鼠中，幼鼠夭折和患病的比例特别高。在实验进行到第14个月时，对照组的实验鼠没有一例发现患癌，而在被喂食含有NK603和草甘膦除草剂饲料的组别中，有10%到30%的实验鼠患上了肿瘤。实验进行到24个月，在所有喂食含有NK603和草甘膦除草剂饲料的组别中，50%到80%的实验鼠长了肿瘤，而且平均每只长的肿瘤多达3个，而在对照组中，只有30%患病。而在接受实验的雄性实验鼠中，出现的主要健康问题包括肝脏受损、肾脏和皮肤肿瘤，以及消化系统疾病。
