1、药物对皮肤系统的毒性作用第一节 皮肤的形态与生理学基础p皮肤的组织形态学p皮肤的生理学基础p药物经皮肤的吸收过程一、皮肤的组织形态学皮肤表皮真皮 角质形成细胞 非角质形成细胞：角化的复层扁平上皮乳头层网织层：2、附属器-毛、指（趾）甲、汗腺、皮脂腺3、功能 保护、感觉、分泌、排泄、调节体温、免疫和吸收。1、组成 一、表皮 角化的复层扁平上皮 表皮分5层 角质形成细胞非角质形成细胞表皮的分层和角化表皮的分层和角化 基底层：基底层：1 1层层矮柱状矮柱状基底细胞，嗜碱性；含基底细胞，嗜碱性；含角蛋白丝角蛋白丝；桥粒桥粒相连相连；有分裂能力。有分裂能力。棘棘 层：层：4 41010层层多边形多边形棘
2、细胞；弱嗜碱性含棘细胞；弱嗜碱性含角蛋白丝束角蛋白丝束；板层；板层颗粒颗粒(脂质分泌颗粒脂质分泌颗粒)；桥粒；桥粒；颗粒层：颗粒层：3 35 5层层梭形梭形细胞，核与细胞器退化，含强嗜碱性透明细胞，核与细胞器退化，含强嗜碱性透明角质角质 颗粒（富有颗粒（富有组氨酸的蛋白质组氨酸的蛋白质），板层颗粒增多。），板层颗粒增多。透明层：透明层：2 23 3层层扁平扁平细胞，界限不清，强嗜酸性，核与细胞器细胞，界限不清，强嗜酸性，核与细胞器消失。消失。角质层：角质层：多层多层扁平扁平的角质细胞，细胞膜厚；细胞内的角质细胞，细胞膜厚；细胞内充满角蛋白充满角蛋白丝束及富有组氨酸的蛋白质丝束及富有组氨酸的蛋白
3、质；桥粒桥粒消失消失；间隙有脂类。；间隙有脂类。基底层基底层u 一层矮柱状细胞，胞质一层矮柱状细胞，胞质呈强嗜碱性呈强嗜碱性u 强分裂增生能力，是表强分裂增生能力，是表皮的干细胞皮的干细胞u 含角蛋白丝含角蛋白丝棘棘 层层v4-104-10层多边形、体积较层多边形、体积较大的棘细胞组成，细胞表大的棘细胞组成，细胞表面有许多短小的棘状突起面有许多短小的棘状突起v角蛋白丝束、板层颗粒。角蛋白丝束、板层颗粒。颗颗 粒粒 层层 v3-53-5层扁梭形层扁梭形C C组成，核组成，核与细胞器开始退化与细胞器开始退化 ；v胞质内板层颗粒增多胞质内板层颗粒增多v有大量强嗜碱性的透明有大量强嗜碱性的透明角质颗粒
4、。角质颗粒。透明层透明层v由由2-32-3层扁平细胞组成，层扁平细胞组成，细胞界限不清，核与细细胞界限不清，核与细胞器均已消失。胞器均已消失。v光镜下呈强嗜酸性，光镜下呈强嗜酸性，折光度高。折光度高。v薄皮肤无此层。薄皮肤无此层。透明层透明层角质层角质层 v多层扁平角质细胞多层扁平角质细胞干干硬的死细胞，无核、无细硬的死细胞，无核、无细胞器。细胞呈均质状，轮胞器。细胞呈均质状，轮廓不清。廓不清。v角质层浅表的细胞间的角质层浅表的细胞间的桥粒消失，因而细胞连接桥粒消失，因而细胞连接松散，脱落后形成皮屑。松散，脱落后形成皮屑。表皮角化过程：表皮角化过程：复层扁平上皮细胞随着角蛋白的逐步合成，复层扁
5、平上皮细胞随着角蛋白的逐步合成，细胞渐向表面移动，最终角化死亡并脱落成皮屑，更新周细胞渐向表面移动，最终角化死亡并脱落成皮屑，更新周期为期为3-43-4周。周。角蛋白丝（张力丝）板层颗粒、角蛋白丝束板层颗粒增多、透明角质颗粒 角蛋白 角质层(透明层)颗粒层 棘层 基底层分层分层上皮角化过程上表皮角化过程上表皮角化过程散在于棘层浅部散在于棘层浅部功能功能 参与免疫应答参与免疫应答 散在于表皮基底细胞之间散在于表皮基底细胞之间功能功能生成黑色素，保护、决定皮肤颜色生成黑色素，保护、决定皮肤颜色2 2.朗格汉斯细胞朗格汉斯细胞位于基底层位于基底层功能功能 接受机械刺激接受机械刺激3.3.梅克尔细胞梅
6、克尔细胞1.1.黑素细胞黑素细胞（二）、非角质形成细胞（二）、非角质形成细胞 1 1、黑色素细胞、黑色素细胞位置位置：基底细胞之间。：基底细胞之间。多突起，细胞器发达；多突起，细胞器发达；胞质内有黑素体，内含酪氨酸酶能使酪氨酸转化为胞质内有黑素体，内含酪氨酸酶能使酪氨酸转化为黑色素。当黑素体内充满黑色素时称黑素颗粒，颗粒黑色素。当黑素体内充满黑色素时称黑素颗粒，颗粒转移至角质形成细胞。转移至角质形成细胞。形形态态和和结结构构功能功能：吸收紫外线：吸收紫外线 决定肤色决定肤色 皮肤颜色主要取决于黑素细胞合成黑色素的能力与黑皮肤颜色主要取决于黑素细胞合成黑色素的能力与黑素颗粒的分布。素颗粒的分布。
7、位置位置：分散在表皮的棘细胞之间。：分散在表皮的棘细胞之间。来源来源 ：血幼单核细胞：血幼单核细胞形态结构形态结构：多突起，核弯曲或分叶：多突起，核弯曲或分叶状含伯贝克颗粒（形如杆状或球状含伯贝克颗粒（形如杆状或球拍形）拍形）功能功能：是抗原呈递细胞。：是抗原呈递细胞。2 2、朗格汉斯细胞、朗格汉斯细胞3 3、梅克尔细胞、梅克尔细胞位置位置：位于基底层形态结构形态结构：有短指状突起。功能功能：可能是一种感觉细胞。网织层乳头层二、真 皮三、皮下组织 位置：真皮下方（浅筋膜）结构：疏松结缔组织和脂肪组织组成 作用：使皮肤有活动性、缓冲、保温、能量贮存。不认为它是皮肤的组成部分。四、皮肤的附属器：毛
8、毛（hair）皮脂腺（皮脂腺（sebaceous gland）汗腺（汗腺（sweat gland）指（趾）甲（指（趾）甲（nail）毛球（一）毛（一）毛毛干毛根毛囊立毛肌毛毛(hair)(hair)：分分毛干、毛根毛干、毛根和和毛球毛球三部分。三部分。毛囊毛囊：包绕在毛根周围的鞘状结构。包括：包绕在毛根周围的鞘状结构。包括：上皮根鞘：上皮根鞘：包绕在毛根周围的来自于包绕在毛根周围的来自于 上皮的鞘状结构。上皮的鞘状结构。结缔组织鞘：结缔组织鞘：上皮根鞘周围的结缔组织，构上皮根鞘周围的结缔组织，构 成的鞘状结构。成的鞘状结构。毛球毛球：毛根和毛囊下端共同形成的膨大。毛根和毛囊下端共同形成的膨大。
9、其底部有结缔组织突入称其底部有结缔组织突入称毛乳头毛乳头。毛球的上皮细胞为干细胞，毛球的上皮细胞为干细胞，是毛发的生长点是毛发的生长点。2 2、皮脂腺、皮脂腺分泌部分泌部(腺泡腺泡)导管导管周边：细胞小，为干细胞周边：细胞小，为干细胞中央：细胞大，含大量脂滴中央：细胞大，含大量脂滴：短，开口于毛囊上部或皮肤表面：短，开口于毛囊上部或皮肤表面功能：分泌皮脂功能：分泌皮脂(sebum)sebum)，润滑皮肤润滑皮肤，受性激素调控，受性激素调控。立毛肌立毛肌皮脂腺皮脂腺汗腺汗腺局（外）泌汗腺：遍布全身皮肤。腺泡：锥形。外有肌上皮细胞（收缩）。导管：两层立方形细胞。在表皮中螺旋走行。汗液：水、钠、钾、
10、氯、乳酸盐和尿素等 作用：调节体温、湿润皮肤、排泄废物顶泌汗腺：分布于腋窝、乳晕、阴部等处。分泌物：粘稠乳状液，含蛋白质、脂类 等，被细菌分解产生特殊气味。分泌受性激素影响。（三）汗 腺 顶泌汗腺顶泌汗腺外泌汗腺外泌汗腺4.指（趾）甲甲体甲体:多层连接牢固的角质细胞多层连接牢固的角质细胞甲床：为复层扁平上皮和真皮甲床：为复层扁平上皮和真皮甲襞：为皮肤甲襞：为皮肤甲沟甲沟甲根甲根甲母质：为甲体的生长区甲母质：为甲体的生长区图图25 25 指甲指甲甲襞甲体甲根 甲床甲母质二、皮肤的生理学基础n 防止病菌、化学物质侵入；防止病菌、化学物质侵入；n 黑色素吸收日光的紫外线，避免过多的紫外线穿透皮肤，损
11、黑色素吸收日光的紫外线，避免过多的紫外线穿透皮肤，损伤内部组织；伤内部组织；n 真皮内含有大量弹性纤维和胶原纤维，因此柔韧而富弹性，真皮内含有大量弹性纤维和胶原纤维，因此柔韧而富弹性，能够禁受一定的挤压和摩擦。能够禁受一定的挤压和摩擦。经皮吸收是皮肤局部用药治疗的理论基础。经皮吸收是皮肤局部用药治疗的理论基础。皮肤主要通过角皮肤主要通过角质层，毛囊，皮脂腺及汗管等途径吸收药物。质层，毛囊，皮脂腺及汗管等途径吸收药物。1.1.屏障功能屏障功能：2.2.吸收功能吸收功能：温度高温度高:皮肤血管扩张皮肤血管扩张-血流量增多血流量增多皮肤温度高皮肤温度高-散热增多散热增多 皮肤中有感受外界刺激的神经感
12、觉末梢，能够感受外界的冷、皮肤中有感受外界刺激的神经感觉末梢，能够感受外界的冷、热、痛、触和压等刺激，从而作出相应的反应。热、痛、触和压等刺激，从而作出相应的反应。4.4.调节体温调节体温：3.3.感受外界刺激感受外界刺激：温度高温度高:汗液分泌增多汗液分泌增多-汗液蒸发汗液蒸发-带走热量带走热量温度低温度低:皮肤血管收缩皮肤血管收缩-血流量减少血流量减少-皮肤温度降低皮肤温度降低-散热减少散热减少温度低温度低:汗液分泌减少汗液分泌减少-散热减少散热减少皮肤能对微生物和化学药物等产生皮肤能对微生物和化学药物等产生特异性特异性和和非非特异性免疫特异性免疫反应，并与机体内其他免疫系统相反应，并与机
13、体内其他免疫系统相互作用。互作用。5.5.免疫功能：免疫功能：皮脂腺分泌皮脂，滋润皮肤和毛发皮脂腺分泌皮脂，滋润皮肤和毛发.汗腺分泌汗腺分泌汗液，汗液成分主要是水，还有少量尿素和无汗液，汗液成分主要是水，还有少量尿素和无机盐（机盐（NaClNaCl）。）。6.6.分泌和排泄：分泌和排泄：此外此外，皮肤还有再生能力。，皮肤还有再生能力。三、药物经皮肤的吸收过程（一）药物经皮肤吸收的途径和时相1.1.药物经皮肤的吸收途径药物经皮肤的吸收途径途径（两条）：途径（两条）：p 经表皮屏障吸收途径（为主）经表皮屏障吸收途径（为主）p 经附属器官吸收途径经附属器官吸收途径2.2.经表皮屏障吸收分相（两相）：
14、经表皮屏障吸收分相（两相）：p渗透相：渗透相：透过透过表皮表皮。大多数药物通过简单扩散。大多数药物通过简单扩散透过表皮角质层，故脂溶性物质容易通过。透过表皮角质层，故脂溶性物质容易通过。p吸收相：吸收相：进入进入真皮真皮毛细血管。扩散速度主要取毛细血管。扩散速度主要取决于药物的水溶性和血流量以及组织液和淋巴决于药物的水溶性和血流量以及组织液和淋巴液的流动速度。液的流动速度。因此，只有同时在脂、水中易溶的药物，因此，只有同时在脂、水中易溶的药物，才易通过皮肤进入血液。才易通过皮肤进入血液。（二）药物经皮吸收的影响因素1.1.生理因素：生理因素：p皮肤的水合作用：皮肤的水合作用：水合程度高，药物渗
15、透性增加水合程度高，药物渗透性增加 p角质层的厚度：角质层的厚度：与用药部位、年龄、性别等多种因与用药部位、年龄、性别等多种因素有关素有关 p皮肤条件：皮肤条件：角质层受损、某些皮肤病、皮肤温度等角质层受损、某些皮肤病、皮肤温度等 p皮肤的结合与代谢：皮肤的结合与代谢：2.2.剂型因素与药物的性质剂型因素与药物的性质 p药物剂量：药物剂量：剂量小、作用强；剂量小、作用强；p分子大小：分子大小：以低分子量为宜；以低分子量为宜；p熔点：熔点：一般情况下，低熔点药物很容易透过皮肤；一般情况下，低熔点药物很容易透过皮肤；p脂溶性：脂溶性：用于经皮吸收的药物在水中及在油中的溶用于经皮吸收的药物在水中及在
16、油中的溶解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均有较大的溶解度；有较大的溶解度；ppHpH与与pKapKa：离子型药物一般不易透过角质层，而非离子型药物一般不易透过角质层，而非解离型药物具有相对较高的渗透性；解离型药物具有相对较高的渗透性；第二节 药物对皮肤的毒性类型一、药疹药疹：亦称药物性皮炎，是药物通过口服、外用和注射等途径进入人体二引起的皮肤黏膜的炎症反应。特点：p引起药疹的药物种类多，几乎所有药物均可能引起p药疹的疹型多样，光毒性反应：药物吸收的紫外线光能量在皮肤中释放，导致皮肤损伤，病变部位主要在表皮。光变态反应：主要发生在少数光敏体质
17、的个体，皮损形态多样，主要病变部位在真皮。二、药物的光敏反应概念：药物与皮肤接触，经特定波长的光照 后引起的皮肤损伤。分类分类（一）光敏反应发生的机制1.光毒性反应机制：皮肤部位的光明性物质吸收光量子后，将能量传递给周围分子，造成表皮细胞坏死，释放多种活性介质。主要包括氧依赖性和非氧依赖性。2.光变态反应机制：是一种迟发型超敏反应，药物吸收光能后以激活态形式作为半抗原与皮肤红的蛋白结合形成抗原，经表皮朗格汉斯细胞传递给免疫活性细胞。（二）引起光敏反应的代表性药物p喹诺酮类抗菌药p四环素类p非甾体类抗炎药p噻嗪类利尿药p中药和中成药三、原发性刺激原发性刺激-药物直接作用于皮肤引起的病理性反应。红
18、斑、水肿原发性刺激的表现 水疱疮 溃疡 强碱、脂溶性溶剂原发性刺激机理 镉酸盐、银、汞等金属盐特征p 有明确的毒理学量-效关系。p 首次接触即可产生某种特征。四、皮肤过敏反应属于迟发型变态反应，潜伏期大约20天；p药物与蛋白以共价键结合，具用免疫原性。p临床表现皮肤损伤不一定局限于直接接触部位，可以广泛地、对称地发生，边缘不清；p没有明确的毒理学量-效关系。p药物如氯丙嗪、磺胺类、青霉素、普鲁卡因等五、其他毒性反应药物超敏反应综合征（多见于环氧化物水解酶缺陷的个体）氨苯砜综合征（服用氨苯砜的不良反应）红人综合征（快速静滴万古霉素易引发）经皮肤吸收产生的全身中毒反应。有机磷酸酯类药物、糖皮质激素
19、类药物对皮肤附属器的毒性作用：脱发、皮脂分泌紊乱、汗腺堵塞等。第三节 药物对皮肤毒性的评价一）皮肤用药急性毒性试验 1、试验目的-观察完整与非完整皮肤短期内 接触受试物所产生的毒性反应。2、实验材料 1）动物-家兔、豚鼠、大鼠 2）受试药物-膏剂、液体或粉末 3、试验方法 1）剂量选择-3个剂量组 2）给受试物方法和观察-涂敷固定 4、结果判断二）皮肤用药长期毒性试验 1、试验目的-观察动物皮肤长期接触受试 物，对机体产生的异常毒性反应。2、实验材料 1）动物-家兔、豚鼠或大鼠 2）受试药物-膏剂、液体几粉末 3、试验方法 1）剂量选择-3个剂量计对照组 2）给受试物方法及时间-涂敷固定、每日
20、一次至少6 小时，按临床用药时间的3倍时间。三）皮肤刺激性试验 1、试验目的-观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激反应情况。2、实验材料 1）动物-家兔、豚鼠 2）受试药物-膏剂、液体或粉末 3、试验方法1g或1ml涂敷固定、于去除受试物后1、24、48和72小时观察涂敷部位红肿、红斑以及上述变化的恢复情况和时间。皮肤刺激反应评分反应 分值 反应 分值红斑 水肿无红斑 0 无水肿 0略见红斑 1 稍有水肿 1中度红斑 2 明显可见(边缘高出皮肤)2严重红斑 3 皮肤隆起水肿轮廓清晰 3紫色红斑并有焦痂形成 4 水中隆起1mm 4 总分 8四）皮肤过敏试验1、试验目的-通过动物皮肤重复接触受试物，观察机体免疫系统反映在皮肤上的表现。2、实验材料 1）动物-豚鼠 2）受试药物-膏剂、液体不稀释直接涂敷 3）阳性致敏物-2,4-而硝基氯代苯 1%-致敏浓度 0.1%-激发浓度总结一、皮肤吸收的过程1.皮肤的结构2.吸收途径3.吸收分相：1）渗透相；2）吸收相二、药物对皮肤的毒性类型
