1、药物的杂质检查（一）Impurity test of drugs第1页，共29页。会不会是假药会不会是假药?这药质量如何这药质量如何?鉴别鉴别Identification检查检查 Test含量测定含量测定Assay第2页，共29页。H2O(CH3CO)2OOOCH3COOH阿司匹林阿司匹林OHCOOH水杨酸水杨酸第3页，共29页。HClC6H5NH3CCOOC2H5盐酸哌替啶盐酸哌替啶HClC6H5NH3CCOOCH3HClC6H5NH5C2COOC2H5杂杂 质质第4页，共29页。药品药品四性四性有效性有效性稳定稳定可控可控安全性安全性第5页，共29页。药物中存在杂质是不可避免的！药物中存在
2、杂质是不可避免的！药物的杂质药物的杂质(Impurity)：药物中存在的没药物中存在的没有治疗作用或影响药物的疗效和稳定性，有治疗作用或影响药物的疗效和稳定性，甚至对人体健康有害的物质。甚至对人体健康有害的物质。为保证药物的安全和有效，必须要控制药物为保证药物的安全和有效，必须要控制药物中的杂质，对纯度提出要求。中的杂质，对纯度提出要求。第6页，共29页。第一节第一节 概述概述一、药物纯度及其要求一、药物纯度及其要求 药物纯净的程度，是药物质量的一个重要指标。药物纯净的程度，是药物质量的一个重要指标。药物的纯度需要将药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测药物的纯度需要将药物的外观性状、理化
3、常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个有联系的整体来进行综合评定。定等方面作为一个有联系的整体来进行综合评定。药物的杂质检查是控制药物纯度的一个非常重要的方面，故药药物的杂质检查是控制药物纯度的一个非常重要的方面，故药物的纯度检查也称为杂质检查。物的纯度检查也称为杂质检查。药物纯度要求药物纯度要求主要通过对药物中杂质检查来控制，内容包主要通过对药物中杂质检查来控制，内容包 括杂括杂质名称，检查项目和允许限量。质名称，检查项目和允许限量。必须明确：药品和化学品纯度有本质差异。必须明确：药品和化学品纯度有本质差异。第7页，共29页。二、杂质的来源与种类二、杂质的来源与种类（一）生产过程引入的杂质（
4、一）生产过程引入的杂质 1.原料不纯原料不纯 2.生产过程产生：合成时未参与反应的原料、生产过程产生：合成时未参与反应的原料、中间体、副产物等精制时未能完全除去中间体、副产物等精制时未能完全除去 3.天然原料提取药物分离不完全天然原料提取药物分离不完全 4.药物制剂过程中产生药物制剂过程中产生 5.残留试剂残留试剂 6.药物异构体和多晶型药物异构体和多晶型 7.生产过程接触的管道和器具生产过程接触的管道和器具第8页，共29页。NNOHClNNOCH3ClMethylation去甲基安定去甲基安定安安 定定第9页，共29页。阿阿 片片吗吗 啡啡提取提取罂粟碱罂粟碱其他生物碱其他生物碱提取提取共萃
5、共萃取取第10页，共29页。盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因注射剂高温灭菌高温灭菌H2NCOO CH2CH2NC2H5C2H5HCl对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸H2NCOOH二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇HO CH2CH2NC2H5C2H5第11页，共29页。（二）贮藏过程引入的杂质（二）贮藏过程引入的杂质1.水解：酯、内酯、酰胺等水解：酯、内酯、酰胺等2.氧化：酚羟基、烯醇基、醛基等氧化：酚羟基、烯醇基、醛基等3.异构化及晶型转变异构化及晶型转变4.聚合、潮解聚合、潮解5.霉变与酶解霉变与酶解二、杂质的来源与种类二、杂质的来源与种类第12页，共29页。HOOCCCCCCH2OHHHOHHOHOO维生素维
6、生素COCCCCCCH2OHHHOHOOO去氢维生素去氢维生素C第13页，共29页。OOHH3COHOHOHOOHCONH2HN(CH3)2ABCDOOHH3COHOHOHOOHCONH2HN(CH3)2ABCDpH26四环素四环素差向四环素差向四环素第14页，共29页。（三）杂质的种类按来源分：一般杂质和特殊杂质。按理化性质分：有机杂质、无机杂质及残留溶剂第15页，共29页。一般杂质（一般杂质（General Impurities)指在自然界中分布较广泛，在多种药物指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化
7、物、硫酸盐、重金属、砷盐、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、及酸碱度、澄清度、溶液的颜色、干燥失重、及酸碱度、澄清度、溶液的颜色、干燥失重、水分、炽灼残渣、有机溶剂残留量等。水分、炽灼残渣、有机溶剂残留量等。特殊杂质特殊杂质(Specific Impurities)指在特定药物的生产和贮藏过程中引入指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。的杂质。第16页，共29页。三、杂质的限量三、杂质的限量 对于药物中存在的杂质，在不影响疗效、不产生对于药物中存在的杂质，在不影响疗效、不产生毒性和保证药物质量的原则下，综合考虑杂质的毒性和保证药物质量的原则下，综合考虑杂质的安全性、生产的可行性与产品
8、的稳定性，允许药安全性、生产的可行性与产品的稳定性，允许药物中含有一定量的杂质。物中含有一定量的杂质。杂质限量杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量。药物中所含杂质的最大允许量。（%、ppm）第17页，共29页。三、杂质的限量三、杂质的限量 药物中杂质限量控制方法：药物中杂质限量控制方法：限量检查法限量检查法 通常不要求测定杂质的准通常不要求测定杂质的准确含量，只需检查药物中杂质的量是确含量，只需检查药物中杂质的量是否超过限量的方法。否超过限量的方法。杂质定量测定杂质定量测定 配制供试品和被检杂质对配制供试品和被检杂质对照品溶液，同法操作，采用外标法或内照品溶液，同法操作，采用外标法或内标法测定
9、供试品中杂质的含量。标法测定供试品中杂质的含量。第18页，共29页。为何采用限量检查法？为何采用限量检查法？1.在保证安全有效的前提下，允许药物在保证安全有效的前提下，允许药物含一定量的杂质。但必须限定量。含一定量的杂质。但必须限定量。2.杂质限量的制订基于杂质性质、工艺杂质限量的制订基于杂质性质、工艺水平和各国药典的标准水平和各国药典的标准第19页，共29页。对危害人体健康，影响药物稳定性的对危害人体健康，影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量杂质，必须严格控制其限量:麻醉乙醚中的过氧化物麻醉乙醚中的过氧化物某些药物中所含的氰化物、可溶某些药物中所含的氰化物、可溶性钡盐、苯酚和有机氯等性钡
10、盐、苯酚和有机氯等砷砷10ppm重金属重金属50ppm第20页，共29页。如何进行限量检查？如何进行限量检查？对照法对照法：取一定量（：取一定量（限量限量）被检杂质的）被检杂质的对照品溶液与一定量供试品溶液在对照品溶液与一定量供试品溶液在相相同条件下处理同条件下处理后，比较反应结果（比色后，比较反应结果（比色或比浊），从而判断供试品中所含杂质或比浊），从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。是否符合限量规定。注意注意平行对照平行对照原则原则第21页，共29页。标准管标准管(纳氏比色管纳氏比色管)样品管样品管(纳氏比色管纳氏比色管)葡萄糖中铁盐的检查葡萄糖中铁盐的检查示意图示意图硫氰酸铵水溶液
11、硫氰酸铵水溶液3ml3ml标准铁溶液标准铁溶液2ml2ml葡萄糖葡萄糖2g2g限量限量0.001%0.001%第22页，共29页。杂质限量计算杂质限量计算:杂质限量杂质限量(L)=)=杂质最大允许量杂质最大允许量供试品量供试品量 100%=S (供试品量供试品量)C(标准溶液浓度标准溶液浓度)V(标准溶液体积标准溶液体积)100%第23页，共29页。取本品取本品0.60g0.60g，依法检查（中国药典，依法检查（中国药典20102010年年版附录版附录AA），与标准氯化钠溶液），与标准氯化钠溶液6.0ml6.0ml（每每1ml1ml相当于相当于1010 g g的的ClCl）制成的对照液比较，制
12、成的对照液比较，不得更浓。问氯化物的限量是多少？不得更浓。问氯化物的限量是多少？示例一（示例一（求求L L）葡萄糖中氯化物的检查葡萄糖中氯化物的检查第24页，共29页。取本品取本品0.60g0.60g，依法检查（中国药典，依法检查（中国药典20102010年版附录年版附录AA），与标准氯化钠溶液），与标准氯化钠溶液6.0ml6.0ml（每每1ml1ml相当于相当于1010 g g的的ClCl）制成的对照液比制成的对照液比较，不得更浓。问氯化物的限量是多少？较，不得更浓。问氯化物的限量是多少？（0.01%0.01%）示例一（示例一（求求L L）葡萄糖中氯化物的检查葡萄糖中氯化物的检查第25页，共
13、29页。取本品取本品 4.0g4.0g，加水，加水23ml23ml溶解后，加醋酸盐溶解后，加醋酸盐缓冲液缓冲液(pH3.5)2ml(pH3.5)2ml，依法检查（中国药典，依法检查（中国药典20102010年版附录年版附录HH第一法），含重金属不得第一法），含重金属不得过过百万分之五百万分之五。问应取标准铅溶液多少问应取标准铅溶液多少mlml（每每1ml1ml相当于相当于1010 g g的的PbPb)？示例二（示例二（求求V V）葡萄糖中重金属的检查葡萄糖中重金属的检查第26页，共29页。取本品取本品 4.0g4.0g，加水，加水23ml23ml溶解后，加醋酸溶解后，加醋酸盐缓冲液盐缓冲液(p
14、H3.5)2ml(pH3.5)2ml，依法检查（中国，依法检查（中国药典药典20102010年版附录年版附录HH第一法），含重第一法），含重金属不得过金属不得过百万分之五百万分之五。问应取标准铅问应取标准铅溶液多少溶液多少mlml（每每1ml1ml相当于相当于1010 g g的的PbPb)？（2.0ml2.0ml）示例二（示例二（求求V V）葡萄糖中重金属的检查葡萄糖中重金属的检查第27页，共29页。中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液溶液2.0ml2.0ml（每（每1ml1ml相当于相当于1 1 g g的的As)As)制备标制备标准砷斑，今依法检查葡萄糖中
15、的砷盐（中国准砷斑，今依法检查葡萄糖中的砷盐（中国药典药典20102010年版附录年版附录JJ第一法），规定含砷第一法），规定含砷量不得超过量不得超过0.0001%0.0001%。问应取供试品多少问应取供试品多少克？克？注意单位的一致性注意单位的一致性示例三（示例三（求求S S）葡萄糖中砷盐的检查葡萄糖中砷盐的检查第28页，共29页。中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液2.0ml2.0ml（每（每1ml1ml相当于相当于1 1 g g的的As)As)制备标准制备标准砷斑，今依法检查葡萄糖中的砷盐（中国砷斑，今依法检查葡萄糖中的砷盐（中国药典药典20102010年版附录年版附录JJ第一法），规定含第一法），规定含砷量不得超过砷量不得超过0.0001%0.0001%。问应取供试品多问应取供试品多少克？少克？（2.0g2.0g）注意单位的一致性注意单位的一致性示例三（示例三（求求S S）葡萄糖中砷盐的检查葡萄糖中砷盐的检查第29页，共29页。
