1、胎儿染色体异常产前筛查胎儿染色体异常产前筛查 和诊断的现状及进展和诊断的现状及进展蒋宇林蒋宇林 北京协和医院妇产科北京协和医院妇产科 产前诊断中心产前诊断中心我国的围产期保健工作我国的围产期保健工作n全国范围内加强了围产期保健、婴幼儿全国范围内加强了围产期保健、婴幼儿保健工作保健工作n推行新法接生推行新法接生n推广了围孕期叶酸补充，全民推行了碘推广了围孕期叶酸补充，全民推行了碘盐饮食等工作盐饮食等工作n积极开展出生缺陷监测和预防的工作积极开展出生缺陷监测和预防的工作n加强了相关领域的基础研究和应用研究加强了相关领域的基础研究和应用研究 取得的成绩取得的成绩n我国婴儿死亡率已由建国初的我国婴儿死
2、亡率已由建国初的200200下降下降到到20192019年的年的21.421.4以下以下n20192019年全国神经管畸形的出生率为年全国神经管畸形的出生率为10.6/10.6/万，较万，较20192019年的年的13.6/13.6/万有了明显的下降万有了明显的下降 n人均期望寿命已达人均期望寿命已达7171岁岁 政府的支持政府的支持n将将“控制出生缺陷，提高出生人口素质控制出生缺陷，提高出生人口素质”列为基本国列为基本国策之一策之一n19941994年颁布实施年颁布实施 中华人民共和国母婴保健法中华人民共和国母婴保健法n20192019年启动了年启动了中国提高出生人口素质、减少中国提高出生人
3、口素质、减少出生缺出生缺陷和残疾行动计划（陷和残疾行动计划（2019-20192019-2019）n20192019卫生部颁布了卫生部颁布了产前诊断技术管理办法产前诊断技术管理办法n20192019年以来大部分省市均相继出台具体实施年以来大部分省市均相继出台具体实施管理办管理办法法细则，建立了各自的省级产前诊断中心细则，建立了各自的省级产前诊断中心n20192019卫生部组织成立全国产前诊断技术专家组卫生部组织成立全国产前诊断技术专家组面临的问题面临的问题n随着人口和疾病模式的转变以及出生死随着人口和疾病模式的转变以及出生死亡率的下降（亡率的下降（4035 Y)30Maternal age w
4、ith one markerAFP 36uE341hCG49Free a-hCG38Free-hCG49Inhibin A44Maternal age with two markersAFP,hCG52AFP,free-hCG54AFP,inhibin A53中孕期多指标的联合筛查的效率Maternal age with three markersDR at 5%FPRAFP,uE3,hCG59AFP,uE3,free-hCG60AFP,uE3,inhibin A60AFP,hCG,inhibin A64Maternal age with four markersAFP,uE3,hCG,inh
5、ibin A67AFP,uE3,free-hCG,inhibin A67中孕期多指标的联合筛查的效率唐氏综合征的中孕期产前筛查n优点优点 使使35岁以下孕妇人群不再成为盲区岁以下孕妇人群不再成为盲区 假阳性率较低（假阳性率较低（5%）减少穿刺引起的胎儿丢失）减少穿刺引起的胎儿丢失 非创伤性操作非创伤性操作 可以同期涵盖其他多种出生缺陷的筛查可以同期涵盖其他多种出生缺陷的筛查（NTD等）等）n缺点缺点 增加了产前咨询的工作量增加了产前咨询的工作量 相对早孕期筛查检出率不满意相对早孕期筛查检出率不满意（60%，5FPR）筛查时孕周较大，心理负担加重筛查时孕周较大，心理负担加重 中孕期引产相对早孕期
6、流产风险高，费用大中孕期引产相对早孕期流产风险高，费用大挑战n中孕期血清学筛查已经非常成熟中孕期血清学筛查已经非常成熟n随着筛查指标的增加，检出率不断升高至随着筛查指标的增加，检出率不断升高至70%70%左右左右n问题：如何进一步的增加检出率？问题：如何进一步的增加检出率？如何进一步提前检出的时间？如何进一步提前检出的时间？产前筛查模式的新进展n早孕期筛查早孕期筛查 First trimester Screeningn早中孕期联合筛查早中孕期联合筛查 Integrate Screeningn早中孕期的序贯筛查早中孕期的序贯筛查 Sequential Screening 唐氏综合征的早孕期产前筛
7、查90年代中期年代中期-迄今迄今n 早孕期产前筛查模式早孕期产前筛查模式 (First-trimester screening)NT NT+PaPP-A NT+PaPP-A+free HCG NT+NB+PaPP-A+free HCG早孕期筛查的新特点n孕周提前至孕周提前至11-1311-136 6周周n将超声筛查的工作引入进来将超声筛查的工作引入进来l 胎儿颈后透明带（胎儿颈后透明带（NTNT）l 胎儿鼻骨测量（胎儿鼻骨测量（NBNB）n成为血清学和超声结合的筛查模式成为血清学和超声结合的筛查模式n在假阳性率相同的前提下，检出率较高在假阳性率相同的前提下，检出率较高胎儿颈后透明带（NT）的测
8、量NT图像的评价？NT早孕期筛查的效率nSnijders Rj（2019）等报道）等报道nNicolaides（2019）总结了）总结了10年的数据，包括年的数据，包括871唐氏病例，提出唐氏病例，提出总检出率为总检出率为76.8，FPR为为4.2%染色体异常类型染色体异常类型检出率检出率（5%FPR）唐氏综合征唐氏综合征72%18三体三体74.8%13-三体三体72%Turner 综合征综合征87%三倍体异常三倍体异常59%其他显著的染色体缺陷其他显著的染色体缺陷55%唐氏综合征早孕期产前筛查唐氏综合征早孕期产前筛查n筛查对象：所有年龄小于筛查对象：所有年龄小于3535岁的孕妇岁的孕妇 对于
9、对于3535岁以上孕妇应直接产前诊断，岁以上孕妇应直接产前诊断，但鼓励先进行筛查但鼓励先进行筛查n筛查时间：孕筛查时间：孕11110 0周周-13-13+6+6周周n筛查方案：孕妇年龄筛查方案：孕妇年龄NTNT母血清指标母血清指标n其它重要信息：筛查孕周，孕妇体重，既往病史，其它重要信息：筛查孕周，孕妇体重，既往病史，单单/双胎，吸烟等双胎，吸烟等早孕期联合筛查方案n早孕期的血清学筛查指标早孕期的血清学筛查指标 妊娠相关蛋白妊娠相关蛋白A（PaPP-A）Free HCGn早孕期理想的筛查方案早孕期理想的筛查方案 NTPaPP-A Free HCG唐氏综合征早孕期产前筛查唐氏综合征早孕期产前筛查
10、n计算风险值：依据风险计算公式计算得出计算风险值：依据风险计算公式计算得出n高危切割值：目前以高危切割值：目前以1/2501/250作为高危切割值作为高危切割值n高危病例的咨询：对于分娩年龄大于高危病例的咨询：对于分娩年龄大于3535岁，或岁，或筛查风险值大于筛查风险值大于1/2501/250的小于的小于3535岁孕妇建议进岁孕妇建议进行产前咨询及绒毛取材、核型分析确诊行产前咨询及绒毛取材、核型分析确诊筛查的目标筛查的目标n在早孕期通过综合产前筛查在早孕期通过综合产前筛查绒毛取材培养诊绒毛取材培养诊断的模式，争取早期发现断的模式，争取早期发现8585的的2121三体妊娠胎三体妊娠胎儿，适时终止
11、妊娠，以降低唐氏综合征的出生儿，适时终止妊娠，以降低唐氏综合征的出生率，同时将假阳性率控制在率，同时将假阳性率控制在5%5%左右左右早孕期联合筛查的检出效率早孕期联合筛查的检出效率研究研究*病例数病例数唐氏患儿唐氏患儿DR（5%FPR）BUN82166179FASTER335578483SURUSS4705310183OSCAR150308290Total10385632884对于对于2525岁以下孕妇的筛查检出率与中孕期岁以下孕妇的筛查检出率与中孕期 四联筛查的检出率相近四联筛查的检出率相近对于高龄（对于高龄（3535岁）孕妇而言，早孕期筛查的检出率为岁）孕妇而言，早孕期筛查的检出率为90%
12、90%，FPRFPR为为16-22%16-22%*AgeNTPaPP-Afree HCG唐氏综合征的早孕期产前筛查n优点优点 检出率较高检出率较高（80-90%，5%FPR水平）水平）早孕期终止妊娠较为安全早孕期终止妊娠较为安全 早孕期心理负担较轻，私密性高早孕期心理负担较轻，私密性高n缺点缺点 筛查成本较高筛查成本较高 筛查技术要求较高筛查技术要求较高 要求具备早孕期后续诊断的能力要求具备早孕期后续诊断的能力 早孕取绒毛技术引起的流产率相对较高早孕取绒毛技术引起的流产率相对较高 引起一些不必要的侵入性操作（引起一些不必要的侵入性操作（12周至足月间周至足月间DS自发流产约自发流产约30%）鼻
13、骨的缺失早孕期筛查新指标nDS胎儿早孕期鼻骨发育差胎儿早孕期鼻骨发育差n对于唐氏综合征的检出率：对于唐氏综合征的检出率：66.7-80%，FPR在在0.2-1.4n但人种差异性很大但人种差异性很大l对于正常核型的胎儿，鼻骨对于正常核型的胎儿，鼻骨缺如的发生率：缺如的发生率：l高加索人群：高加索人群：2.8%l亚洲人群：亚洲人群：2.8%l加勒比地区的黑人加勒比地区的黑人10.4%n技术难度及质量控制难度较技术难度及质量控制难度较大大n目前没有大规模应用于临床目前没有大规模应用于临床ADAM12早孕期筛查新指标n解整合素解整合素-金属蛋白酶金属蛋白酶12 12 a disintegrin and
14、 metalloprotease12a disintegrin and metalloprotease12，ADAM12 ADAM12 一种具有多结构域的蛋白酶，属锌蛋白酶超家族中的一种具有多结构域的蛋白酶，属锌蛋白酶超家族中的ReprolysinReprolysin家族家族n20192019年年Yagami-HiromasaYagami-Hiromasa等首次被报道鼠等首次被报道鼠ADAM12ADAM12n998998年年GlipinGlipin等在鉴定等在鉴定并克隆了人并克隆了人ADAM12ADAM12n20192019年年Laigaard JLaigaard J等等将其用于产前筛查将其用
15、于产前筛查ADAM12的生物学活性n妊娠期妊娠期ADAM12ADAM12在作为一种在作为一种IGFBPIGFBP蛋白酶时与蛋白酶时与PAPP-APAPP-A类似类似nADAM12ADAM12选择性与选择性与IGFBP-3IGFBP-3结合，少部分与结合，少部分与IGFBP-5IGFBP-5结合，并对其具有蛋白水解活性，结合，并对其具有蛋白水解活性，从而调节从而调节IGF-IIGF-I和和IGF-IIIGF-II的生物利用度的生物利用度nADAM12ADAM12具有细胞粘附、融合和信号转导等功具有细胞粘附、融合和信号转导等功能，进而影响胎盘的分化与发育能，进而影响胎盘的分化与发育ADAM12用于
16、染色体异常产前筛查nADAM12在在21三体妊娠的孕妇早孕期外周血中有不同三体妊娠的孕妇早孕期外周血中有不同程度的下降程度的下降 Laigaard et al.,2019,2019a,bn在中孕期在中孕期21三体妊娠孕妇外周血中有所上升三体妊娠孕妇外周血中有所上升 Christiansen et al.,2019 n在在18三体和其它染色体异常中也有相同的表现三体和其它染色体异常中也有相同的表现 Laigaard et al.,2019a,2019a;Spencer and Cowans,2019 Spencer et al.,2019n早中孕期检测早中孕期检测ADAM12对于妊娠后期早产与对
17、于妊娠后期早产与FGR等不良等不良妊娠结局有一定的预测作用妊娠结局有一定的预测作用ADAM12在产前筛查中的作用n研究证实研究证实 孕孕8-9周周 检测检测ADAM 12 和和 PAPP-A水平，水平，11-12周进行周进行 NT及及 free b-hCG 的检测，综合计算的检测，综合计算风险，可以实现风险，可以实现 97%的检出率水平的检出率水平（5 FPR水平）水平）Laigaard et al.,2019bnADAM12在在10周以后对于周以后对于21三体的检出价值不大，三体的检出价值不大，最佳筛查孕周在最佳筛查孕周在8-10周周nADAM12作为中孕期筛查的新指标与其它中孕期指标作为中
18、孕期筛查的新指标与其它中孕期指标相类似，中孕期四联筛查相类似，中孕期四联筛查ADAM12在在5FPR下检下检出率达到出率达到70%2019-12 海南海南 经销商会议经销商会议 产前筛查部分产前筛查部分孕早期孕早期&孕中期筛查孕中期筛查孕早期筛查孕早期筛查9-13孕周超声指标(NT)生化指标 (PAPP-A游离h-CG)DR 80%，5%FPR主要优点 早期诊断及制定决策但是，不是所有的孕妇都能按时参加 据估计，约20的孕妇错失孕早期筛查机会孕中期筛查孕中期筛查14 20孕周 目前所进行的产前筛查实验中85%以上在孕中期 传统上采用三联实验 3项标志物(AFPhCG(F-hCG)uE3)DR
19、69%，5%FPR 抑制素A可以提高检出率，例如：同样5FPR，DR 76%与孕早期筛查实验同等性能，因为在孕早期和孕中期之间患者有自然流产风险唐氏综合征产前筛查的新模式l 早中孕期的联合筛查模式早中孕期的联合筛查模式(integrated screening)早孕期筛查早孕期筛查+中孕期筛查，最终得出一个风险中孕期筛查，最终得出一个风险 值，根据风险值大小，决定产前诊断与否值，根据风险值大小，决定产前诊断与否 包括包括全面的联合筛查（含全面的联合筛查（含NT筛查）及血清学联合筛查筛查）及血清学联合筛查l 早中孕期的序贯筛查模式早中孕期的序贯筛查模式(sequential screening)
20、早孕期筛查后，高危者进行产前诊断，低危者不再筛查，继续妊娠，早孕期筛查后，高危者进行产前诊断，低危者不再筛查，继续妊娠，中间组至中孕期再接受中孕期三联中间组至中孕期再接受中孕期三联/四联筛查，高危者再进行产前诊断四联筛查，高危者再进行产前诊断 以以酌情的序贯筛查模式酌情的序贯筛查模式为代表为代表唐氏综合征的新产前筛查模式n全面联合筛查:Fully integrated screening 早孕期 PAPP-A and NT+中孕期 三联/四联筛查，最终得出一个风险值，根据风险值高低决定产前诊断与否n血清学联合筛查:Serum integrated screening 早孕期 PAPP-A 和
21、中孕期三联/四联筛查，最终得出一个风险值，根据风险值高低决定产前诊断与否全面的联合筛查模式血清学联合筛查模式唐氏综合征产前筛查的新模式l 早中孕期的联合筛查模式早中孕期的联合筛查模式(integrated screening)早孕期筛查早孕期筛查+中孕期筛查，最终得出一个风险中孕期筛查，最终得出一个风险 值，根据风险值大小，决定产前诊断与否值，根据风险值大小，决定产前诊断与否 包括包括全面的联合筛查（含全面的联合筛查（含NT筛查）及血清学联合筛查筛查）及血清学联合筛查l 早中孕期的序贯筛查模式早中孕期的序贯筛查模式(sequential screening)早孕期筛查后，高危者进行产前诊断，低
22、危者不再筛查，继续妊娠，早孕期筛查后，高危者进行产前诊断，低危者不再筛查，继续妊娠，中间组至中孕期再接受中孕期三联中间组至中孕期再接受中孕期三联/四联筛查，高危者再进行产前诊断四联筛查，高危者再进行产前诊断 以以酌情的序贯筛查模式酌情的序贯筛查模式为代表为代表唐氏综合征的新产前筛查模式n酌情的序贯筛查：酌情的序贯筛查：Sequential screening 早孕期联合筛查后，病人依据早孕期风险分为三类：早孕期联合筛查后，病人依据早孕期风险分为三类：1）高危组：风险值高危组：风险值1/60，进行产前诊断，进行产前诊断 2）低危组：风险值低危组：风险值1/1000 继续随访继续随访 3）中间组：
23、风险值在两者之间的病人，至中孕期完中间组：风险值在两者之间的病人，至中孕期完成三联成三联/四联筛查后共同计算风险并决定是否产前诊断四联筛查后共同计算风险并决定是否产前诊断酌情的序贯筛查模式联合筛查的检出效率n在5%假阳性率水平下，联合筛查的检出率可以达到96%序贯筛查的检出效率n序贯筛查的检出率可以达到94%，可以发现绝大多数的唐氏综合征患儿唐氏综合征的早中孕期产前筛查优点优点 检出率最高（检出率最高（95%左右）左右）联合筛查假阳性率低，可以有效降低羊水穿刺率联合筛查假阳性率低，可以有效降低羊水穿刺率缺点缺点 筛查成本最高筛查成本最高 孕妇需要早孕孕妇需要早孕-中孕二次回访，依从性差中孕二次回访，依从性差 早孕高危孕妇失访后果严重早孕高危孕妇失访后果严重 中孕期引产风险较大中孕期引产风险较大 筛查时间跨度大，引起的心理压力较大筛查时间跨度大，引起的心理压力较大
