1、2022年8月16日星期二肿瘤标志物检测报告肿瘤标志物检测报告第一节第一节 概概 述述J 我国恶性肿瘤的发病率为我国恶性肿瘤的发病率为1731731010万人，占总死亡人万人，占总死亡人数的数的2222，占死亡原因的第二位。，占死亡原因的第二位。J 降低死亡率的最有效手段是早期的治疗，因此早期的降低死亡率的最有效手段是早期的治疗，因此早期的诊断极其重要。诊断极其重要。J 肿瘤标志物的测定在肿瘤的早期诊断过程中具有不可肿瘤标志物的测定在肿瘤的早期诊断过程中具有不可替代的作用。替代的作用。城镇城镇农村农村272713131818757512125252121245459 970707 738384
2、 43 34 475754 4676701020304050607080123456789图图:不同种类癌症占癌症总病例的比例及相应的5年生存率 不同种类癌症占癌症总病例的比例及相应的5年生存率（不计性别）（不计性别）发病率（%）5年生存率（%）morbiditythe 5-year survival rate 癌症的发生与发展过程癌症的发生与发展过程起动（起动（initiationinitiation）促动（）促动（promotionpromotion）转化（转化（conversionconversion）进展（）进展（progressionprogression）肿瘤的早期诊断肿瘤的早期诊
3、断1ug1kg10-100g1g1mg10310121010 1011109106肿瘤大小生物物理学技术生物物理学技术免疫学技术免疫学技术肿瘤细胞诊断价值诊断价值潜伏期（数月至数年潜伏期（数月至数年）早期早期发病期发病期晚期晚期肿瘤标志物的概念中华医学会检验医学分会肿瘤标志物专家委员会，中华医学会检验医学分会肿瘤标志物专家委员会，中华检验医学杂志中华检验医学杂志 2004；27（6）：）：393n肿瘤标志物（肿瘤标志物（TMTM）是指在恶性肿瘤发生和增殖过）是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和
4、由机体对肿瘤反应而异常产生和/或升高的，反或升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。TMTM存存在于病人的血液、体液、细胞或组织中。在于病人的血液、体液、细胞或组织中。ACS ACS 定义定义nDefinition Tumor markers are substances produced either directly by tumor cells or by a tumor-cell-induced synthesis in non-tumorous cells
5、.They can be found in large amounts in the blood or urine of some patients with cancer.Less often,they can also be found in large amounts in the blood or urine of people who do not have cancer.理想的肿瘤标志物n高灵敏度n高特异性n肿瘤定位n与病情严重程度、肿瘤大小分期有关n监测肿瘤的复发n预测肿瘤的预后肿瘤标志物分类胚胎抗原和蛋白类：如胚胎抗原和蛋白类：如B-JB-J蛋白、蛋白、AFPAFP、CEACE
6、A等等糖蛋白类抗原：如糖蛋白类抗原：如CA19-9CA19-9、CA72-4CA72-4等等酶类：如酶类：如ACPACP、同工酶、同工酶NSENSE等等激素类：如激素类：如hCGhCG、降钙素等、降钙素等癌基因及其蛋白类：癌基因及其蛋白类：rasras癌基因、癌基因、RBRB抑癌基因等抑癌基因等 肿瘤标志物的应用肿瘤标志物的应用-高危人群的早期诊断 early detection of malignant tumors in the high-risk groups-初步诊断中的应用use in primary diagnosis-预后判断prognostic utility-疗效监测ther
7、apy monitoring-肿瘤复发的早期发现early detection of tumor recurrence Tumor markers are not suited for screening asymptomatic individuals because they have a too low organ and tumor specificity as well as a too low predictive value positive of a test.肿瘤标志物不适合健康体检！肿瘤标志物不适合健康体检！z 假阳性、假阴性影响：假设假阳性、假阴性影响：假设CEACEA对
8、结肠癌诊断的敏感性是对结肠癌诊断的敏感性是70%70%，特异性是，特异性是95%95%。也就是说有。也就是说有30%30%的肿瘤患者将不能的肿瘤患者将不能被检测出来。以一组被检测出来。以一组1000010000人的检测为例，如果这里有人的检测为例，如果这里有1%1%的人患有结肠癌，那其中的的人患有结肠癌，那其中的7070人可以被筛查出来。然而，人可以被筛查出来。然而，已知已知CEACEA的特异性是的特异性是95%95%，所以，这，所以，这7070个个“真阳性真阳性”的结的结果同时还伴有果同时还伴有495495个假阳性结果（即个假阳性结果（即99009900人的人的5%5%）。那么，）。那么，绝
9、大部分其实未患病的人就需要进一步的检查以排除疾绝大部分其实未患病的人就需要进一步的检查以排除疾病病.用于高危人群的的筛查用于高危人群的的筛查 如果应用如果应用TMTM对高危人群进行筛查时应遵循下列原则对高危人群进行筛查时应遵循下列原则：n该该TMTM对于早期肿瘤的发现有较高的灵敏度对于早期肿瘤的发现有较高的灵敏度n测定方法的灵敏度、特异性高和重复性好测定方法的灵敏度、特异性高和重复性好n筛查费用经济合理筛查费用经济合理nTMTM异常升高，但无症状和体征，需进行复查、随访。异常升高，但无症状和体征，需进行复查、随访。Early detection of malignant tumors in h
10、igh-risk groups n-AFP in patients with liver cirrhosisn-AFP and hCG if a germ cell tumor is suspectedn-PSA in men above the age of 50 years with a prostate adenoma高危人群高危人群(1)(1)原因不明的疼痛及体重减轻原因不明的疼痛及体重减轻(2)(2)伤口长期不愈伤口长期不愈(3)(3)疣或黑痣发生明显变化疣或黑痣发生明显变化(4)(4)持续性消化不良、便血、血尿持续性消化不良、便血、血尿(5)(5)持续性声音嘶哑、干咳及吞咽困难持续
11、性声音嘶哑、干咳及吞咽困难(6)(6)月经期异常大出血、月经期外或绝经后出血月经期异常大出血、月经期外或绝经后出血 (7)(7)耳、鼻分泌物带血耳、鼻分泌物带血,视觉障碍视觉障碍,听力下降听力下降,常出现常出现 耳鸣现象耳鸣现象(8)(8)出现肿块或可触及的硬结、硬变出现肿块或可触及的硬结、硬变 (9)(9)肝硬化患者肝硬化患者(10)(10)疑有胚胎细胞肿瘤者疑有胚胎细胞肿瘤者 (11)(11)男性大于男性大于50 50 岁的前列腺腺瘤患者岁的前列腺腺瘤患者 (12)(12)疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌症的疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌症的 患者检测降钙素患者检测降钙素术术后后
12、肿肿瘤瘤标标记记物物水水平平变变化化术术后后肿肿瘤瘤标标记记物物水水平平变变化化02550751001251501752002252500369121518212427术术后后时时间间（月月）患患者者D患患者者C患患者者B患患者者A正正常常水水平平手手术术化化疗疗29肿肿瘤瘤标标志志物物水水平平治疗后治疗后TM下降到参考范围，提示肿瘤治疗有效。下降到参考范围，提示肿瘤治疗有效。TM浓度虽有降低，但仍持续在参考范围以上，提示有肿瘤残留和浓度虽有降低，但仍持续在参考范围以上，提示有肿瘤残留和/或肿瘤转移。或肿瘤转移。TM浓度下降到参考范围一段时间后，又重新升高，提示肿瘤复发或转移。浓度下降到参考范
13、围一段时间后，又重新升高，提示肿瘤复发或转移。一、甲胎蛋白一、甲胎蛋白 Alpha-fetoprotein,AFPAlpha-fetoprotein,AFP生物学特性生物学特性：胎儿早期由肝脏和卵黄囊合成糖蛋白，出生后：胎儿早期由肝脏和卵黄囊合成糖蛋白，出生后逐渐消失，是诊断肝癌和胚胎细胞肿瘤的重要指标。逐渐消失，是诊断肝癌和胚胎细胞肿瘤的重要指标。临床意义临床意义：1 1、诊断原发性肝细胞癌诊断原发性肝细胞癌（大多在肝硬化时开始升高），阈值（大多在肝硬化时开始升高），阈值 300ug/L300ug/L。2 2、肝炎、肝硬化升高（很少超过肝炎、肝硬化升高（很少超过300ug/L300ug/L
14、），高危人群最好，高危人群最好每年进行两次每年进行两次AFPAFP的检测。以尽可能早地发现肝细胞癌。的检测。以尽可能早地发现肝细胞癌。3 3、AFPAFP与与CEACEA的联合检测可以很好地将原发性肝细胞癌与肝的联合检测可以很好地将原发性肝细胞癌与肝转移癌区别开来转移癌区别开来。95959 950509292131372720102030405060708090100123图2 图2 原发性肝癌及肝转移癌A F P、C E A 水平的变 化原发性肝癌及肝转移癌A F P、C E A 水平的变 化PLCliver metastasesAlpha-fetoprotein,AFP临床意义：临床意义：
15、4 4、妊娠期间妊娠期间7-87-8月达高峰月达高峰,一般小于一般小于4 400ug/L00ug/L AFP AFP高于正常高于正常5050怀疑神经管缺乏症怀疑神经管缺乏症。5 5、生殖腺胚胎性肿瘤如：畸胎瘤、生殖腺胚胎性肿瘤如：畸胎瘤AFPAFP升高。升高。妊娠（月）AFP(ng/ml)55861257220842092851024515（ng/ml）3（ng/ml）10（ng/ml）A AF FP P C C E E A A 二、癌胚抗原二、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）生物学特性：生物学特性：CEACEA是分子量为是分子量为1818万的糖蛋白，万的糖
16、蛋白，CEACEA是在胚胎时期产生的是在胚胎时期产生的,CEA,CEA主要存在于胎儿的胃肠道、胰腺和肝脏，出生后降低。主要存在于胎儿的胃肠道、胰腺和肝脏，出生后降低。临床意义：临床意义：1 1、CEA CEA 主要见于结、直肠癌，乳腺、胃、肺、胰腺癌等含主要见于结、直肠癌，乳腺、胃、肺、胰腺癌等含有腺体的组织器官当中。有腺体的组织器官当中。2 2、CEACEA在结肠炎、胰腺炎、肝脏及肺部疾病在结肠炎、胰腺炎、肝脏及肺部疾病CEACEA轻度升高，一般轻度升高，一般很少超过很少超过10ng/ml10ng/ml。3 3、非吸烟者、非吸烟者CEACEA的上限在的上限在5ng/ml5ng/ml。健康吸烟
17、者参考值的上限在。健康吸烟者参考值的上限在10ng/ml10ng/ml。AFP、CEA联合检测鉴别诊断Sensitivity(%)95%9%50%92%13%72%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%AFPCEAPLClivermetastasesAFP15ng/mlCEA 3ng/mlCEA10ng/ml原发性肝癌原发性肝癌转移性肝癌转移性肝癌0102030405060Cut-off（n g/ml）7.0 7.0 4.2 7.0 7.4 特异性为9 5%时，CEA 相对于一 些 实 体瘤的敏感性 特异性为9 5%时，CEA 相对于一 些 实 体瘤的敏感性结直肠癌
18、胰腺癌乳腺癌胃癌肺癌80lli肿瘤病人（%）Cut-off（ng/ml）8070656050 三三.CA153 (carbohydrate antigen 153)生物学特性：生物学特性：CA15-3CA15-3是一种对乳腺癌具有高度敏感性的血是一种对乳腺癌具有高度敏感性的血清糖蛋白，分子量为清糖蛋白，分子量为4040万道尔顿。万道尔顿。临床意义：临床意义：1 1、乳腺癌时乳腺癌时CA15-3CA15-3升高升高，监测乳腺癌的进展和治疗，监测乳腺癌的进展和治疗,转移转移性乳腺癌敏感性达性乳腺癌敏感性达60608080。2 2、CA15-3CA15-3升高还可见于几种肿瘤的进展期，如卵巢癌、升高
19、还可见于几种肿瘤的进展期，如卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌。宫颈癌和子宫内膜癌。四四.CA125生物学特性：分子量是生物学特性：分子量是2020万，存在于上皮性卵巢癌组织和血清中。万，存在于上皮性卵巢癌组织和血清中。临床意义临床意义：1 1、CA125CA125已经成为卵巢癌监测病程和治疗反应的最重要的标记物。已经成为卵巢癌监测病程和治疗反应的最重要的标记物。2 2、在不同的妇科良性肿瘤和累及附件的炎症中，有时可见、在不同的妇科良性肿瘤和累及附件的炎症中，有时可见CA125CA125的的明显升高。明显升高。3 3、宫颈癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、肺癌也可引起、宫颈癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、肺癌也可引起C
20、A125CA125一定程度的一定程度的升高。升高。五五.CA19-9.CA19-9（Carbohydrate antigenCarbohydrate antigen，CA19-9CA19-9）gastrointestinal cancer-associated antigen,GICAgastrointestinal cancer-associated antigen,GICA临床意义临床意义:1 1、CA19-9CA19-9作为胰腺癌的标记物，其敏感性为作为胰腺癌的标记物，其敏感性为70-85%70-85%。2 2、CA19-9CA19-9水平升高还可见于其它良性疾患，如胰腺炎、胃水平升高还
21、可见于其它良性疾患，如胰腺炎、胃肠道和肝炎肠道和肝炎。血清的水平一般在。血清的水平一般在100u/ml100u/ml左右，少数可超左右，少数可超过过500u/ml500u/ml。当没有炎症或胆汁阻塞炎症时，如果当没有炎症或胆汁阻塞炎症时，如果CA19-9CA19-9的水平持续升的水平持续升高，则强烈提示有恶性胰腺疾病的存在。高，则强烈提示有恶性胰腺疾病的存在。0204060801001Cut-off（U/ml）Cut-off（U/ml）图图13 特异性9 5%时 在 某 些恶性肿瘤中C A 1 9-9 的敏感性特异性9 5%时 在 某 些恶性肿瘤中C A 1 9-9 的敏感性胰腺癌胃癌结、直肠
22、癌Sensitivity（%）80 100 80854030 六六.prostate specific antigen(PSA)生物学特性：生物学特性：PSAPSA是分子量为是分子量为3.43.4万的蛋白酶。万的蛋白酶。PSAPSA尽管有尽管有器官特异性，但并不具备肿瘤特异性。中器官特异性，但并不具备肿瘤特异性。中8080为结合为结合P P和和2020的游离。的游离。临床意义：临床意义：1 1、诊断、监测前列腺癌的病程和对治疗的反应诊断、监测前列腺癌的病程和对治疗的反应。PSAPSA还还 适用于适用于5050岁以上男性的筛查。岁以上男性的筛查。2 2、在某些在某些前列腺肥大者和有前列腺炎症前列
23、腺肥大者和有前列腺炎症的人血清中的人血清中PSAPSA 的水平有轻度升高（的水平有轻度升高（4.0-10 ng/ml4.0-10 ng/ml）。）。3 3、当、当tPSAtPSA在在4-10ng/ml4-10ng/ml之间时之间时,fPSA/tPSA,fPSA/tPSA比值比值10%25%25%提示前列腺增生。提示前列腺增生。4 4、采集标本前进行采集标本前进行数字直肠镜检查，膀胱镜、结肠镜，数字直肠镜检查，膀胱镜、结肠镜，皆或多或少的引起皆或多或少的引起PSAPSA水平明显和持续的升高水平明显和持续的升高 七七.Neuron specific enolase,Neuron specific
24、enolase,NSENSE生物学特性：生物学特性：NSENSE是烯醇化酶同功酶是烯醇化酶同功酶亚基，存亚基，存在于脑及周围神经系统的神经元、神经细胞，在于脑及周围神经系统的神经元、神经细胞，分子量为分子量为8.78.7万酸性蛋白酶。万酸性蛋白酶。应该清醒地注意到，应该清醒地注意到，NSENSE在红细胞、浆细胞和血在红细胞、浆细胞和血小板中的含量很高，溶血或放置时间过长都会小板中的含量很高，溶血或放置时间过长都会引起引起NSENSE的升高。的升高。临床意义：临床意义：1 1、NSENSE是可用于小细胞肺癌的鉴别诊断和治疗是可用于小细胞肺癌的鉴别诊断和治疗监测监测的肿瘤标记物。的肿瘤标记物。2
25、2、NSENSE还是还是诊断神经母细胞瘤诊断神经母细胞瘤的很有价值的指的很有价值的指标。标。对于非小细胞肺癌的诊断采用细胞角蛋白对于非小细胞肺癌的诊断采用细胞角蛋白1919（CYFRA21-1),CYFRA21-1),与与NSENSE联合检测提高敏感性。联合检测提高敏感性。七.Neuron specific enolase,NSE 八.carbohydrate antigen 72-4,CA72-4生物学特性：分子量为生物学特性：分子量为40 40 万糖蛋白，它还存在于不同的胎儿万糖蛋白，它还存在于不同的胎儿组织中。组织中。临床意义：临床意义：1 1、CA72-4CA72-4是胃癌监测首选的标
26、志物是胃癌监测首选的标志物.明显优于明显优于CA199CA199和和CEACEA。2 2、CA72-4CA72-4还在粘膜卵巢癌中出现还在粘膜卵巢癌中出现，结肠癌、胰腺癌、非小细，结肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌也可增高。胞肺癌也可增高。其他肿瘤标志物其他肿瘤标志物z组织多肽抗原和组织多肽特异性抗原组织多肽抗原和组织多肽特异性抗原 （TPATPA）：乳腺癌、肺癌等）：乳腺癌、肺癌等z前列腺酸性磷酸酶（前列腺酸性磷酸酶（PAPPAP）：前列腺癌）：前列腺癌z-L-L-岩藻糖苷酶（岩藻糖苷酶（AFUAFU）：原发性肝癌）：原发性肝癌z人绒毛膜促性腺激素（人绒毛膜促性腺激素（hCGhCG）：葡萄胎）：葡
27、萄胎z细胞角蛋白细胞角蛋白1919片段（片段（CYFRA21-1CYFRA21-1）：非小细胞）：非小细胞肺癌肺癌z降钙素（降钙素（CTCT）：甲状腺髓样癌）：甲状腺髓样癌z癌基因：癌基因：rasras基因，基因，RbRb基因基因 肿瘤标志物的联合检测肿瘤标志物的联合检测n由于各标志物在同一肿瘤同时出由于各标志物在同一肿瘤同时出现，或者说同一标志物在多种肿现，或者说同一标志物在多种肿瘤皆会升高，因此提出了多种标瘤皆会升高，因此提出了多种标志物联合监测的必要性。几种常志物联合监测的必要性。几种常见肿瘤的常用联合检测见肿瘤的常用联合检测“谱谱”Primary marker,First supple
28、ment marker,Second supplement marker.Hcc=hepatocellular cancer,ENT=ear-nose-throat(e.g.nasopharyngeal carcinoma)+Magnetic beadSheep anti mouse IgGAnti-NSE antibodyNSEenzyme labeled anti-NSE antibodyThe principle of immunoassay Detection methodACCESS 化学发光分析仪化学发光分析仪CORBAS CORE 全自动酶免分析仪全自动酶免分析仪病例分析病例分析
29、1 1男性，男性，4747岁，工人，因右上腹痛半年，加重伴食欲不振，上腹包块岁，工人，因右上腹痛半年，加重伴食欲不振，上腹包块1 1个月。患者个月。患者半年前无半年前无明显诱因出现右上腹钝痛，为持续性。明显诱因出现右上腹钝痛，为持续性。1 1个月来，腹痛加重，服止痛药效果不好，个月来，腹痛加重，服止痛药效果不好，并觉右并觉右上腹饱满，似有包块，腹部上腹饱满，似有包块，腹部B B超示肝脏占位。发病以来，无呕吐、腹泻，偶有发超示肝脏占位。发病以来，无呕吐、腹泻，偶有发热（体热（体温最高温最高37.837.8），大小便正常，体重下降约），大小便正常，体重下降约5kg5kg。既往有乙型肝炎病史多年，无
30、。既往有乙型肝炎病史多年，无结核病结核病史，无烟酒嗜好，无药物过敏史，遗传性疾病史。史，无烟酒嗜好，无药物过敏史，遗传性疾病史。查体：查体：T36.8T36.8，P 79P 79次次/分，分，R 19R 19次次/分，分，BP 114/70mmHgBP 114/70mmHg。发育正常，营养可，。发育正常，营养可，合作，合作，皮肤无黄染，未触及浅表肿大淋巴结，巩膜轻度黄染，结膜略苍白，无水肿，口皮肤无黄染，未触及浅表肿大淋巴结，巩膜轻度黄染，结膜略苍白，无水肿，口唇苍白唇苍白无发绀，颈无抵抗，甲状腺不大，气管居中，心肺（无发绀，颈无抵抗，甲状腺不大，气管居中，心肺（-）。腹软，无腹壁静脉曲）。腹
31、软，无腹壁静脉曲张，右上张，右上腹饱满，轻度压痛，无肌紧张。肝脏肿大，肋下腹饱满，轻度压痛，无肌紧张。肝脏肿大，肋下5cm5cm，边缘钝、质韧，有触痛，边缘钝、质韧，有触痛，MurphyMurphy征（征（-），脾未触及，腹叩鼓音，无移动性浊音，肝上界叩在第），脾未触及，腹叩鼓音，无移动性浊音，肝上界叩在第5 5肋间，肝区叩痛，肋间，肝区叩痛，听诊听诊肠鸣可闻，肠鸣可闻，8 8次次/分，双锁骨上窝未触及肿大淋巴结、肛门指诊未发现异常。分，双锁骨上窝未触及肿大淋巴结、肛门指诊未发现异常。辅助检查：辅助检查：Hb 88g/LHb 88g/L，WBC 5.5WBC 5.510109 9/L,ALT
32、84 IU/L/L,ALT 84 IU/L,TBIL,TBIL 30.0IU/L 30.0IU/L,DBIL 10.0 IU/L DBIL 10.0 IU/L,ALP 188 IU/L,ALP 188 IU/L,GGT 64 IU/L GGT 64 IU/L ，AFP 880ng/ml AFP 880ng/ml，CEA 24ng/ml CEA 24ng/ml.初步诊断是什么？初步诊断是什么？诊断依据？诊断依据？诊断及依据诊断及依据初步诊断：初步诊断：原发性肝细胞癌原发性肝细胞癌 右上腹痛逐月加重近半年，伴有腹胀、食右上腹痛逐月加重近半年，伴有腹胀、食 欲不振、体重下降，近欲不振、体重下降，近1 1个月出现上腹部个月出现上腹部包块包块 有乙型肝炎病史，可导致肝硬化、肝癌。有乙型肝炎病史，可导致肝硬化、肝癌。巩膜轻度黄染，巩膜轻度黄染，TBILTBIL，GGTGGT和和a-FPa-FP均上升，均上升，尤尤 其是其是a-FP(a-FP(胎儿甲种球蛋白胎儿甲种球蛋白)若升高达若升高达 400ug/L(400ng/ml)400ug/L(400ng/ml)以上，有诊断意义以上，有诊断意义 B B超提示右肝占位性病变。超提示右肝占位性病变。
