1、1.无论是实验室研究、临床医疗研究、流行病学研究或无论是实验室研究、临床医疗研究、流行病学研究或 现场调查研究，均离不开实验设计。现场调查研究，均离不开实验设计。2.科学的实验设计是获得可靠研究成果的必由之路。科学的实验设计是获得可靠研究成果的必由之路。3.科学的实验设计可以最大限度地减少人力、物力、财科学的实验设计可以最大限度地减少人力、物力、财 力和时间的浪费，同时有利于最大限度地获取丰富而力和时间的浪费，同时有利于最大限度地获取丰富而 可信的原始研究资料或数据。可信的原始研究资料或数据。4.科学的实验设计有助于严格控制实验误差、减少干扰科学的实验设计有助于严格控制实验误差、减少干扰 因素
2、对研究结果的不良影响，尤其是人为因素的影响。因素对研究结果的不良影响，尤其是人为因素的影响。5.科学的实验设计为研究流程的质量监控提供了有力的科学的实验设计为研究流程的质量监控提供了有力的 行动指南。行动指南。拟定观察或分析的处理因素拟定观察或分析的处理因素 确定实验对象及其数量确定实验对象及其数量 确定研究单位的分配原则确定研究单位的分配原则 拟定观察项目、指标和记录表拟定观察项目、指标和记录表(本本)拟定对数据进行分析处理的统计学方法拟定对数据进行分析处理的统计学方法 应该在实验设计之时，优先确定好拟采用的统计学分析技术手应该在实验设计之时，优先确定好拟采用的统计学分析技术手 段；切忌实验
3、过后，才拿数据去找统计方法。段；切忌实验过后，才拿数据去找统计方法。研究对象研究对象 人体或动物，离体或在体，群体或个体等人体或动物，离体或在体，群体或个体等 观察指标观察指标 生物化学、生理学、生物学指标；药物疗效生物化学、生理学、生物学指标；药物疗效 或毒性指标等或毒性指标等 实验效应实验效应 升高或降低，有关或无关，因与果，有效或升高或降低，有关或无关，因与果，有效或 无效，有毒或无毒等无效，有毒或无毒等 研究对象的选择研究对象的选择 研究对象可以是动物和人，也可以是器官、细胞或分研究对象可以是动物和人，也可以是器官、细胞或分子、药用植物等；子、药用植物等；研究研究对象必须同时满足下列三
4、个基本条件：对象必须同时满足下列三个基本条件：必须对必须对处理因素敏感；处理因素敏感；反应必须稳定；反应必须稳定；容易获得容易获得。观察指标的选择观察指标的选择 抓准实验研究中的主要观察指标抓准实验研究中的主要观察指标 找出各种干扰因素，并设法排除其干扰找出各种干扰因素，并设法排除其干扰 获得观察指标的流程必须标准化获得观察指标的流程必须标准化 实验效应的观察和记录实验效应的观察和记录 选用的指标必须与所研究的题目具有本质性联系，且能选用的指标必须与所研究的题目具有本质性联系，且能 确切反映被试因素的效应。还要注意其客观性、重现性，确切反映被试因素的效应。还要注意其客观性、重现性，合理性、正确
5、性、特异性、灵敏性、无偏性、有效性、合理性、正确性、特异性、灵敏性、无偏性、有效性、可行性、可转换、能分级、能与其它指标相配合的特性。可行性、可转换、能分级、能与其它指标相配合的特性。1.时间时间2.主题或名称主题或名称3.具体内容：方法、步骤、试剂、使用的仪器设备等等具体内容：方法、步骤、试剂、使用的仪器设备等等4.实验的结果实验的结果5.实验失败或成功的原因实验失败或成功的原因6.采取的补救措施或成功的经验总结采取的补救措施或成功的经验总结7.实验结果观察或记录人的签名实验结果观察或记录人的签名8.容许在出错处重写，但不容许涂改；严禁抄袭、剽窃、容许在出错处重写，但不容许涂改；严禁抄袭、剽
6、窃、伪造和窜改数据。伪造和窜改数据。9.采用统一、规范的实验记录本。采用统一、规范的实验记录本。10.建立定期的实验记录检查制度，一般研究记录保存时间建立定期的实验记录检查制度，一般研究记录保存时间为为5-10年；如为专利研究记录，保存时间为专利保护失年；如为专利研究记录，保存时间为专利保护失效后效后2-5年。年。七、样本数量的估计七、样本数量的估计一、样本数量估计的前提条件一、样本数量估计的前提条件从预实验或文献资料中获取，百分数或率从预实验或文献资料中获取，百分数或率(计数资料计数资料)，均数和标准差均数和标准差(计量资料计量资料)。确定容许的误差，此值越小，需要的样本数就越多。确定容许的
7、误差，此值越小，需要的样本数就越多。1.确定统计学效力确定统计学效力(Power=1-，是是假阴性的概率假阴性的概率)，此值，此值越大，需要的样本数就越多。越大，需要的样本数就越多。2.确定假阳性的概率确定假阳性的概率(，显著性水平，显著性水平)，此值越小，需要，此值越小，需要的样本数就越多。的样本数就越多。二、样本数量的获取二、样本数量的获取1.用计算法估计样本数量用计算法估计样本数量 两个率比较时，样本量计算公式：两个率比较时，样本量计算公式：N=8pq/(p1-p2)2;p=(p1+p2)/2,q=1-p 个别比较个别比较t检验，样本量计算公式：检验，样本量计算公式：N=t2S2/X2;
8、=0.05或或0.01或或；S=标准差；标准差；X=均数均数2.用查表法估计样本数量用查表法估计样本数量 两个率比较时所需样本量两个率比较时所需样本量 个别比较个别比较t检验所需样本量检验所需样本量 两个均数比较时所需样本量两个均数比较时所需样本量八、实验研究的五大层次八、实验研究的五大层次1.1.分子水平上研究分子水平上研究2.2.细胞水平研究细胞水平研究3.3.组织或器官水平研究组织或器官水平研究4.4.整体或在体实验整体或在体实验5.5.群体试验群体试验 因此，在不同的研究课题中，研究的设计应该突出其因此，在不同的研究课题中，研究的设计应该突出其特点，具体的操作流程可以有较大的差异。特点
9、，具体的操作流程可以有较大的差异。九、结果的分析总结九、结果的分析总结(1)(1)原始数据的保存和处理原始数据的保存和处理(2)(2)数据表格的设计数据表格的设计(3)(3)数据图的处理与设计数据图的处理与设计(4)(4)选用恰当的统计学分析手段选用恰当的统计学分析手段 统计学在看待事物和处理问题时，离不开统计学在看待事物和处理问题时，离不开“八性八性”：“延展延展性与概括性性与概括性”、“随机性与均衡性随机性与均衡性”、“系统性与代表性系统性与代表性”和和“自悖性与相合性自悖性与相合性”，也离不开，也离不开“八维八维”：“静态思维与动态思静态思维与动态思维维”、“正向思维与逆向思维正向思维与
10、逆向思维”、“简单思维与复杂思维简单思维与复杂思维”和和“横向思维与纵向思维横向思维与纵向思维”。临床试验研究特点临床试验研究特点一、临床试验原则一、临床试验原则1.确保受试者的权益和确保临床试验的科学性确保受试者的权益和确保临床试验的科学性 试验能否顺利进行试验能否顺利进行;结果是否正确、结论是否可靠结果是否正确、结论是否可靠;获得知情同意获得知情同意2.详细说明研究目的及如何进行试验详细说明研究目的及如何进行试验 -科学设计部分科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等背景、目的、假设、所选设计等 -操作部分：实验步骤的详细说明操作部分：实验步骤的详细说明3.遵守遵守赫尔辛基宣言赫尔辛基宣
11、言原则，符合原则，符合Good Clinical Practice(GCP,药药物临床试验质量管理规范物临床试验质量管理规范)要求和我国药品监督管理当局有关法规要求和我国药品监督管理当局有关法规4.符合专业与统计学理论符合专业与统计学理论5.符合伦理道德符合伦理道德6.在在ClinicalTrials.gov查阅信息，并在查阅信息，并在https:/register.clinicaltrials.gov/注册，获取登记号以便于在国际、国内学术期刊上发表研究成果注册，获取登记号以便于在国际、国内学术期刊上发表研究成果二、临床试验三要素二、临床试验三要素 实验设计的三要素实验设计的三要素 受试对象
12、受试对象 处理因素处理因素 实验效应实验效应受试对象受试对象实验效应实验效应处理因素处理因素三、临床试验方案三、临床试验方案1.1.由申办者由申办者(Sponsor)(Sponsor)和主要研究者和主要研究者(PI)(PI)共同讨论制定共同讨论制定2.2.编写研究方案需要较高的专业水平，编写研究方案需要较高的专业水平，应应由多方面的专家参由多方面的专家参 加，其中统计学方面的专家尤为必要加，其中统计学方面的专家尤为必要3.3.应满足应满足GCP规定的临床试验方案内容及其要求规定的临床试验方案内容及其要求4.4.必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办必须由参加临床试验的主要研究者、其
13、所在单位以及申办 者签章并注明日期者签章并注明日期四、临床试验研究内容四、临床试验研究内容1.1.题目题目 题目题目:简明扼要准确地概括简明扼要准确地概括 -试验药物、疾病试验药物、疾病 -方法：随机、对照、盲法，多中心方法：随机、对照、盲法，多中心 -目标：疗效评价、安全性评价目标：疗效评价、安全性评价 如：评价沙美特罗如：评价沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德 都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性 研究研究-一项多中心、随机、开放、平行对照临床试验一项多中心、随机、开放、平行对照临床试验 方
14、案号、版本号、日期方案号、版本号、日期 PI、申办者、合同研究组织、申办者、合同研究组织(CRO,contract research organisation)2.2.方案摘要方案摘要 题目题目 试验分期试验分期 研究目的研究目的 研究对象、样本数、中心数研究对象、样本数、中心数 研究设计研究设计 试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组 疗程疗程3.3.背景背景试验的意义试验的意义疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响目前主要治疗方法，优缺点目前主要治疗方法，优缺点该药物的作用机理、已有的临床研究结果该药物的作
15、用机理、已有的临床研究结果可能的副作用和疗效可能的副作用和疗效4.4.试验目的试验目的试验目的决定了：试验设计、数据收集、分析方法、结论、解试验目的决定了：试验设计、数据收集、分析方法、结论、解释等，所以必需十分明确。释等，所以必需十分明确。-目的：评价、估计、比较目的：评价、估计、比较-试验用药的名称、剂量、方法、给药途径试验用药的名称、剂量、方法、给药途径-疾病名称疾病名称-病人类型：病情、分型病人类型：病情、分型-总体目标：安全性、有效性总体目标：安全性、有效性 如：如：沙美特罗沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂丙酸氟替卡松复合干粉剂50/100ug/50/100ug/泡泡/次，次，每日两
16、次吸入，对照普米克都保每日两次吸入，对照普米克都保(布地奈德布地奈德)400ug/)400ug/次，次，每日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临每日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临 床床有效性和安全性有效性和安全性5.5.试验方案试验方案 随机、对照、盲法随机、对照、盲法 研究期间：冲洗期、安慰剂导入期、治疗期研究期间：冲洗期、安慰剂导入期、治疗期 样本量、中心数样本量、中心数6.6.研究对象的选择研究对象的选择 诊断正确：诊断方法、诊断标准诊断正确：诊断方法、诊断标准 病情、病理类型等要有明确的规定病情、病理类型等要有明确的规定 纳入标准纳入标准 排除标准排除标准 退出试
17、验的标准退出试验的标准6.1 6.1 纳入标准纳入标准 年龄、性别，诊断，分型、严重程度，知情同意年龄、性别，诊断，分型、严重程度，知情同意例证：例证：年龄年龄18186565岁；男女各岁；男女各5050例例 确诊为类风湿性关节炎确诊为类风湿性关节炎 入选前入选前1 1周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等 无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病 病人已签署知情同意书病人已签署知情同意书6.2 排除标准排除标准 疾病类型、严重程度、诊断
18、疾病类型、严重程度、诊断 严重心、肝、肾疾病患者严重心、肝、肾疾病患者 妊娠或哺乳病人妊娠或哺乳病人 严重的合并症、并发症严重的合并症、并发症 试验药物禁忌症、过敏试验药物禁忌症、过敏 最近最近3个月参加过其他临床试验个月参加过其他临床试验 不具有法律能力或法律能力受到限制不具有法律能力或法律能力受到限制 研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况 排除标准例证：排除标准例证：患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症 性肠病等性肠病等 患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者患有严重心、
19、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者 患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者 对本品过敏或不耐受者对本品过敏或不耐受者 妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女 最近最近3 3个月参加过其他临床试验个月参加过其他临床试验 任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险 研究者判断依从性不好，不能严格执行方案研究者判断依从性不好，不能严格执行方案6.3 6.3 退出试验的标准退出试验的标准 病情恶化病情恶化 病人坚持退出试验病人坚持退出试验 严重不良事件严重不良事
20、件 发生其他可能影响病人治疗结果的疾病发生其他可能影响病人治疗结果的疾病 服用了该研究禁止的药物服用了该研究禁止的药物 主要研究者认为有理由退出主要研究者认为有理由退出 退出例证：退出例证：服药过程中出现其他疾病影响药效观察服药过程中出现其他疾病影响药效观察 患者未能按规定剂量、次数、患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过疗程服药超过3 3天天 试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、免试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药物疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药物 严重不良事件或意严重不良事件或意外妊娠外妊娠 依从性差依从性差 失随访
21、失随访 研究对象要求退出研究对象要求退出 研究者认为研究研究者认为研究对象有必要终止本项研究对象有必要终止本项研究7.7.试验用药品以及治疗方法试验用药品以及治疗方法 药物治疗药物治疗试验用药试验用药随机编盲、分配方法随机编盲、分配方法治疗方法治疗方法药品的管理药品的管理 合并用药的规定合并用药的规定 非药物治疗的处理：手术、护理、饮食治疗等非药物治疗的处理：手术、护理、饮食治疗等7.1 7.1 试验用药品试验用药品 名称名称:试验药、对照药试验药、对照药 对照药选择的理由对照药选择的理由 剂量规格剂量规格 包装：双盲的包装包装：双盲的包装 标签标签7.2 7.2 试验药品的分配试验药品的分配
22、 随机表的制作随机表的制作 编盲和揭盲的规定编盲和揭盲的规定 盲底的保存盲底的保存 药品分配的方法药品分配的方法 未进行盲法试验的理由未进行盲法试验的理由7.3 7.3 治疗方法治疗方法 安慰剂导入期安慰剂导入期(筛选期、清洗期筛选期、清洗期)治疗期治疗期 基础治疗、辅助治疗的规定基础治疗、辅助治疗的规定 禁忌药应明确规定禁忌药应明确规定 剂量调整的规定剂量调整的规定-剂量、给药方法与疗程剂量、给药方法与疗程 以药代动力学研究作为理论基础以药代动力学研究作为理论基础 由由I、II期试验确定期试验确定 申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论-剂量调整
23、剂量调整 对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药疗效不明显的病人，应考虑调整剂量疗效不明显的病人，应考虑调整剂量高血压病人，根据血压调整剂量高血压病人，根据血压调整剂量化疗试验，根据白细胞和血小板等计数修改剂量，包括终止用药化疗试验，根据白细胞和血小板等计数修改剂量，包括终止用药 应预先规定标准和剂量应预先规定标准和剂量-辅助治疗辅助治疗 基础治疗如果是必须的应规定：如心衰、糖尿病治疗基础治疗如果是必须的应规定：如心衰、糖尿病治疗 合并用药：由于其他一些疾病和不良反应，要用不属于研究的药物合并用药：由于其他一些疾病和不良反应
24、，要用不属于研究的药物可能对研究疗效有干扰可能对研究疗效有干扰应事先确定哪些可以用，哪些不可用应事先确定哪些可以用，哪些不可用 对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定如：睑腺炎如：睑腺炎 切开引流？切开引流？-药品的管理药品的管理 发放、清点、保存、回收必须做好，并有详细的记录发放、清点、保存、回收必须做好，并有详细的记录8.8.临床试验的实施步骤临床试验的实施步骤 流程图：随访安排流程图：随访安排 观察指标观察指标-随访时间和检查项目表随访时间和检查项目表-每项检查的具体内容、观察指标每项检查的具体内容、观察指标 每个受试者的试验程序每个受试者的试验程序 依
25、从性依从性 提前退出病人的处理提前退出病人的处理9.9.临床试验疗效评价临床试验疗效评价 病人反应的评定病人反应的评定-基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量-主要和次要疗效指标：安全性、有效性主要和次要疗效指标：安全性、有效性-辅助指标辅助指标-病人监控的其他方面病人监控的其他方面 资料：事实资料、测定资料、临床评定、病人主诉资料：事实资料、测定资料、临床评定、病人主诉 疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异-临床指标临床指标-实验室检查指标实验室检查指标 测定方法：如细菌
26、培养、心电图等测定方法：如细菌培养、心电图等 评分方法评分方法 疗效评定疗效评定10.10.安全性评价安全性评价 定义定义 评价内容：评价内容：-临床、实验室指标、生命体征等临床、实验室指标、生命体征等 严重程度严重程度 与试验药物的关系与试验药物的关系 严重不良事件的定义和报告制度严重不良事件的定义和报告制度 处理和随访处理和随访11.11.统计分析统计分析 样本量估计：方法样本量估计：方法 统计分析数据集统计分析数据集意向治疗意向治疗(Intent-to-treat,ITT)人群：经过随机化，至少服人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，且至少有一次服药后疗效记录用一次研究药物，且至少有一
27、次服药后疗效记录符合方案符合方案(Per-Protocol,PP)人群：按方案完成全部随访观人群：按方案完成全部随访观察，无违背方案的情况的病例察，无违背方案的情况的病例(有效病例有效病例)安全性安全性(Safety)人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录不论有无疗效记录 统计分析计划统计分析计划12.12.试验质量控制和保证试验质量控制和保证 监查和稽查监查和稽查 文件的管理和保存文件的管理和保存 试验方案的同意程序、变更程序试验方案的同意程序、变更程序 条件随机场条件随机场(CRF,Conditonal Random Fields)
28、的完成、修改、记录等规定的完成、修改、记录等规定13.13.伦理学要求伦理学要求 14.14.数据收集和管理数据收集和管理 伦理委员会的批准伦理委员会的批准 获取知情同意书的时间、程序获取知情同意书的时间、程序 受试者权益保护、个人资料保密受试者权益保护、个人资料保密 伤害赔偿伤害赔偿 按按CRF的规定填写、修改和收集的规定填写、修改和收集 数据安全保管数据安全保管19.19.参考文献参考文献16.16.各方承担的职责和论文发表等规定各方承担的职责和论文发表等规定15.15.临床试验预期的进度和完成日期临床试验预期的进度和完成日期17.17.主要研究者签名和日期主要研究者签名和日期18.18.附录附录检查研究工作的六步骤检查研究工作的六步骤1.量效关系量效关系2.假阳性率假阳性率3.假阴性率假阴性率4.时效关系时效关系5.重复性或重现率重复性或重现率6.通过另一种方法验证通过另一种方法验证
