1、CIT的治疗现状及进展的治疗现状及进展南昌大学第二附属医院南昌大学第二附属医院目目 录录vCIT对化疗的影响对化疗的影响vCIT常用治疗方法常用治疗方法vTPO用药时机的探讨用药时机的探讨目录vCIT对化疗的影响对化疗的影响vCIT常用治疗方法常用治疗方法vTPO用药时机的探讨用药时机的探讨CIT-化疗所致血小板减少化疗所致血小板减少（Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia）血小板减少的原因血小板减少的原因v 血小板生成减少：遗传性 获得性：骨髓浸润（肿瘤、白血病、骨髓纤维化及结核等）、骨髓抑制药物、辐射、巨核细胞再生障碍、病毒感染等。v 血小板破坏增加：非
2、免疫性血小板破坏增强：血栓性血小板减少性紫癜、感染、药物引起、急性呼吸窘迫综合征、严重烧伤等。免疫性血小板破坏增强：特发性血小板减少性紫癜、药物引起、肝素引起、输血后紫癜等。v 血小板分布异常：脾肿大等。Shipp MA et al.J Clin Oncol.1995;13:2916-2923.Kabger Cj et al.Semin Oncol.1999;26:12-18 在接受化疗的患者中,约20%的患者血小板减少程度达到III/IV度，严重影响化疗足量足程的进行。多种化疗方案均可导致多种化疗方案均可导致CIT随着化疗进程，血小板随着化疗进程，血小板呈下降趋势呈下降趋势反复化疗更容易导致
3、血小板减少反复化疗更容易导致血小板减少CIT带来诸多临床问题带来诸多临床问题J Oncol Pharm Pract September 7,2010 CITCIT对化疗的影响对化疗的影响生存期生存期缩短III、IV度血小板减少病人增加输血，（P0.0001）6%化疗周期延期（延期（77天）（天）（P P=0.003=0.003）15化疗周期降低化疗剂量（降低降低化疗剂量（降低 20%20%）9%化疗周期在血小板计数低于50000/ul的病人中发生出血出血J Clin Oncol.2001;19:1137-46.609609名实体瘤和淋巴瘤患者，名实体瘤和淋巴瘤患者，1,262 1,262 个化
4、疗周期个化疗周期血小板降低导致出血风险增加血小板降低导致出血风险增加v 对1262个化疗周期分析显示，随着血小板降低，出血风险显著增加Elting,et al.J Clin Oncol.2001;19:1137哪些病人更容易出血？哪些病人更容易出血？v对1262个化疗周期分析，在其中114个（9%）化疗周期内发生出血，出血危险因素包括：既往有出血史（P0.0001）化疗前血小板计数75000/ul（P0.0001）顺铂、卡铂、卡氮芥、洛莫司汀化疗（P=0.0002）骨髓转移（P=0.001）体能评分差（P=0.03）既往接受过放疗（P=0.03）Elting,et al.J Clin Onco
5、l.2001;19:1137CIT的危害的危害CIT危害危害直接直接出血出血输血输血间接间接延期延期减量减量增加治疗费用增加治疗费用降低化疗效果降低化疗效果降低生活质量降低生活质量缩短生存周期缩短生存周期目录目录vCIT对化疗的影响对化疗的影响vCIT常用治疗方法常用治疗方法vTPO用药时机的探讨用药时机的探讨CIT常用治疗方法常用治疗方法v血小板输注v血小板生长因子（IL-11、TPO）血小板输注的利弊血小板输注的利弊v临床利益：1.减少微小出血的发病率 2.降低大量出血的发病率/死亡率 3.起效快，迅速提高血小板v临床弊端：1.来源困难，价格昂贵 2.产生抗体，输注无效 3.可能感染血源性
6、疾病 4.迅速消耗，维持期短 血小板输注无效血小板输注无效v血小板输注无效（refractoriness to platelet transfusion，RPT）v定义：把监控血小板输注校正计数增值（CCI）和血小板回收率作为判别依据，当输注后1h CCI7.5和20h CCI4.5或1h回收率20%，则认为血小板输注无效。连续两次以上输PLT后未能使PLT计数升高至预期值STEPHEN,et al.2001 Oncology Special Edition.Vo 4 .血小板输注无效的原因血小板输注无效的原因v非同种免疫因素：血小板质量、发热感染、弥漫性血管内凝血、骨髓移植、脾肿大等因素v同
7、种免疫因素：血小板抗体。研究证实血小板相关抗体中79.9%为HLA抗体，HLA抗体与血小板特异性抗体共存占17.6%，血小板特异性抗体占2.7%v血小板相关抗体常出现在血小板输注6次以上的患者中，有报道称反复大量的输注血小板可导致50%左右患者产生同种免疫抗体，相当于红细胞同种抗体产生频率的几十倍 血小板多次输注易导致输注无效血小板多次输注易导致输注无效Qingdao Med J,2007,Vol 39 No.5输输注注次次数数输注无效发生率输注无效发生率%血小板生长因子的利弊血小板生长因子的利弊v临床利益：预防出血 减少血小板输注 维持化疗剂量强度，确保化疗效果 疗效持久，有利于度过出血危险
8、期v临床不足：1.挽救性用药不如输注血小板快速 2.某些血小板生长因子副作用较大常见血小板生长因子常见血小板生长因子v IL-1 （因副作用大，没有上市）v IL-3 （因副作用大，没有上市）v IL-6 （因副作用大，没有上市）v 白细胞介素-11（rhIL-11）（1997年上市）v 血小板生成素（特比澳）（2005年上市）v 罗米司亭（Romiplostim，Nplate）（ITP）v 艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta）（ITP）v 巨核细胞生长因子（PEG-MGDF）（未上市）白细胞介素（白细胞介素（IL-11）v白介素-11(interleukin11，IL-11)
9、是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子：成熟的IL-11编码178个氨基酸，分子量为19.2kDa 为4-螺旋束型结构，每个功能域由7个反平行的折叠片层组成vIL-11通过与受体(IL-11R)结合促进信号传导，从而促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，Dimitri HARMEGNIES,el.Characterization of a potent human interleukin-11 agonist.Biochem.J.(2003)375,2332N C位点I位点III位点II白细胞介素白细胞介素11（IL-11）v FDA于1997年底批准Genetics Insti
10、tute公司的IL-11用于发生34度CIT的恶性肿瘤病人v 研究显示使用IL-11能使血小板恢复更快并减少血小板输注的次数v 起效慢v rhIL-11用药注意事项 副作用较大：50%，水肿，呼吸困难，晕厥，以及心血管副反应 肾功能受损患者须减量使用 老年患者，尤其有心脏病史者慎用：房扑房颤的发生率较高。既往有液体储留，心力衰竭，心律不齐，冠脉病变者慎用TPO是血小板生成的特异性调控因子是血小板生成的特异性调控因子v血小板生成素（TPO）又称c-mpl配体，在体内外均可刺激巨核细胞的增殖和分化 血小板生成素（TPO）与TPO-R（c-mpl）特异性结合 c-mpl表达于巨核细胞、血小板和原始干
11、细胞表面 TPO刺激c-mpl后5-14天，骨髓中血小板数量增加TPO调控血小板生成的各个阶段调控血小板生成的各个阶段v 诱导干细胞向巨核细胞分化v 刺激巨核细胞增殖和核内复制v 增加巨核胞浆物，形成碎片v 促进血小板的生成v 促进血小板释放TPO与与IL-11对比对比项目项目特比澳特比澳IL-11独创性独创性一类新药，全球首家上市国内仿制品上市时间上市时间2005年1997年作用部位作用部位调控巨核细胞分化、成熟及血小板释放全过程仅作用于巨核细胞分化的早期阶段选择性选择性选择性高，对红系和粒系几乎没有影响选择性低，对红系和粒系具有刺激作用表达系统表达系统不含内毒素，不良反应少而轻易含内毒素，
12、容易出现发热等不良反应剂型及效期剂型及效期高稳定水剂，活性高，有效期36个月冻干粉针剂，活性低，有效期24个月起效时间起效时间1周起效，2周到达高峰，快速升高血小板，减少出血风险一般3周起效，起效慢，患者出血风险更高半衰期半衰期40小时，药效持久，给药次数少，省心6-7小时，常规给药不易达到稳态浓度，影响疗效TPO 与与IL-11的对比临床研究（一）的对比临床研究（一）重组人血小板生成素治疗化疗相关重组人血小板生成素治疗化疗相关血小板减少的临床价值血小板减少的临床价值华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心协和医院肿瘤中心喻杰，戴晓芳，刘莉，伍钢中华肿瘤杂志，2008，30（8）：623-6
13、25试验基本资料试验基本资料v目的：目的评价rhTPO治疗实体瘤化疗后血小板减少的临床疗效和安全性。v方法：前瞻、随机、平行对照。纳入标准：化疗后PLT75109L。治疗组35例，rhTPO，15000U/d，IH；对照组37例，rhIL-11,3mg/d,IH；v观察指标：疗效评估指标：血小板的变化情况及外源性血小板输注情况 安全性指标：不良反应分级/度血小板减少的发生率更低度血小板减少的发生率更低血小板恢复更快血小板恢复更快特比澳组特比澳组PLT恢复至恢复至7575*10E9/L10E9/L的时间的时间缩短缩短2.362.36 天天血小板输注率更低血小板输注率更低/度血小板减少持续时间更短
14、度血小板减少持续时间更短不良反应发生率更低不良反应发生率更低特比澳组（5例）：发热2例（5.0%）水钠蓄溜1例（2.5%）肌肉关节痛2例（5.0%）头痛1例（2.5%）对照组（33例）：发热7例（13.7%）水钠蓄溜 12例（23.5%）心律失常10例（19.6%）结膜充血14例（27.5%）肌肉关节痛5例（9.8%）头痛3例（5.9%）总结：总结：TPOvsIL-11:更好的疗效和安全性更好的疗效和安全性来源：戴晓芳等。中华肿瘤杂志，2008 更好的疗效更好的疗效血小板升高比例血小板减少症平均持续时间血小板输注次数更好的安全性更好的安全性更少比例的发热、头痛更少比例的肌肉关节痛更少比例的水肿
15、更少比例的心率失常更少比例的结膜充血目录目录vCIT对化疗的影响对化疗的影响vCIT常用治疗方法常用治疗方法vTPO用药时机的探讨用药时机的探讨vCIT治疗总结治疗总结血小板值血小板值化疗日化疗日T P O升 血升 血小 板小 板效应效应P L T 下下降 及 恢降 及 恢复过程复过程血小板下降及血小板下降及rhTPO升血小板时间示意图升血小板时间示意图J Clin Oncol 21:3158-3167.2003国外国外rhTPO预防用药研究进展预防用药研究进展提前应用重组人血小板生成素以减轻化疗引起的早期血小板提前应用重组人血小板生成素以减轻化疗引起的早期血小板减少的重要性减少的重要性 预试
16、验阶段预试验阶段1.2ug/Kg1.2ug/Kg4dose4dose治疗日期治疗日期Saroj Vadhan-Raj J Clin Oncol 21:3158-3167.2003AIAI方案（阿霉素方案（阿霉素/异环磷酰胺）异环磷酰胺）试验阶段治疗日期治疗日期提前应用提前应用rhTPOrhTPO用于肉瘤患者的研究用于肉瘤患者的研究目的：确定一个能最大程度减轻早期血小板减少的rhTPO应用方案。预试验阶段结果注：注：AI方案的化疗导致累积性血小板减少。（历史性对照）方案的化疗导致累积性血小板减少。（历史性对照）相同剂量的相同剂量的AI方案在方案在Cycle2中导致的血小板最低值比中导致的血小板最
17、低值比Cycle1低低:5110103/L和和8014103/L；（；（P=0.001）组1:-3,-1,4,6对照组早期血小板增多早期血小板增多 血小板最低值增高血小板最低值增高 早期血小板恢复早期血小板恢复 组2:d-5,-3,-1,4组3:d-1,4,6,8,早期血小板增多早期血小板增多 但血小板恢但血小板恢复较慢，说复较慢，说明化疗后用明化疗后用药同样重要药同样重要组4:d 4,6,8,10组5:d-7,-5,-3,-1预试验阶段的最优组预试验阶段的最优组组组2：d-5,-3,-1,4试验阶段：剂量优化剂量优化a）提前应用rhTPO的剂量优化;b）化疗后应用rhTPO的剂量最优化。治疗
18、日期试验阶段的最优组试验阶段的最优组组组6:d-5,4(1.2ug)预试验阶段的最优组 试验阶段的最优组组组2:d-5,-3,-1,4组组6:d-5,4（1.2ug）提前应用提前应用rhTPOrhTPO用于肉瘤患者的研究用于肉瘤患者的研究v 该研究最具吸引力的发现是以低单位剂量（1.2ug/Kg）的rhTPO，在化疗前5天和化疗后第4天各一个单位剂量就能产生足够的血小板保护效应。这表明为获得最佳效应而在化疗时合理安排rhTPO应用时间的极度重要性。提前应用提前应用rhTPOrhTPO用于肉瘤患者的研究用于肉瘤患者的研究结结 论：把握用药时机至关重要论：把握用药时机至关重要v提前使用rhTPO的
19、保护作用表现在以下方面：增加储备增加储备：提前应用rhTPO（d-5）使得化疗前骨髓巨核细胞的数量明显增加。因此增加了血小板前体细胞的储备，使得在化疗诱导的血小板数量下降之前就增加了其数量。巨核细胞保护作用巨核细胞保护作用：尽管化疗后总的细胞数有明显下降，但巨核细胞数仍然显著高于基线值，表明rhTPO保护了巨核细胞不受化疗的细胞凋亡的影响。促进化疗后促进化疗后PLT恢复恢复：化疗后成熟巨核细胞数的增加可以进一步增加血小板产量，从而提高血小板的谷值，促进恢复。Vadhan-Raj S,et al.J Clin Oncol.2003;21:3158-67.国内：特比澳预防肺癌国内：特比澳预防肺癌C
20、IT研究研究结果：结果：1、特比澳预防用、特比澳预防用药可以明显降低严药可以明显降低严重重CIT的发生。的发生。2、预防用药可以、预防用药可以减少输注血小板减少输注血小板(22.2%vs0%)。方法：自身前后对照研究。前一化疗周期（对照周期）血小板值最低值50109/L，本周期（用药周期）化疗开始的第第d-3,-2,-1,+1,+8天天分别皮下注射特比澳，300U/kg。化疗方案为GC。18例NSCLC患者入组。沈文香，陈敏斌，沈 刚，重组人血小板生成素治疗化疗相关性血小板减少的研究，中国血液流变学杂志.2010;20(4)：553-564国内：国内：特比澳防治肺癌特比澳防治肺癌CITv 方法
21、：自身对照研究。前一化疗周期（对照周期）血小板值最低值50109/L，本周期（用药周期）化疗开始的第第2、4、6、9天天分别皮下注射重组人血小板生成素（特比澳），300U/kg。化疗方案为GC、GP。24例NSCLC患者入组。结果：用药周期结果：用药周期血小板计数最低值血小板计数最低值明显升高、明显升高、PLT50109/L和和PLT100109/L的的持续时间明显缩短。持续时间明显缩短。徐云华徐云华 成柏君成柏君 陆舜中华肿瘤杂志，陆舜中华肿瘤杂志，2011,33（5）：）：395-399不同化疗方案及不同年龄均有效不同化疗方案及不同年龄均有效GCGC化疗方案化疗方案GPGP化疗方案化疗方案
22、大于大于7070岁岁NSCLCNSCLC患者患者小于小于7070岁岁NSCLCNSCLC患者患者徐云华徐云华 成柏君成柏君 陆舜中华肿瘤杂志，陆舜中华肿瘤杂志，2011,33（5）：）：395-399TPO用药时机建议用药时机建议v 下列患者适合用药时机前置 适用对象：老年、既往有出血史，骨髓功能不佳，既往有2度以上CIT，反复化疗，键择方案，铂类方案 用药时间：用药时间：化疗前一天或者化疗开始日即可使用，每日或隔日使用，化疗前一天或者化疗开始日即可使用，每日或隔日使用，4-5支支 对于采用对于采用GC/GP方案者可用方案者可用d2、4、6、9方案方案v 下列患者适合血小板下降时才开始使用 适用对象：既往无CIT，身体状况良好，初次化疗 用药时间：用药时间：PLT7.5*10E9/L时使用，时使用，7-14天或血小板有回升时停天或血小板有回升时停用用 注意：如患者血小板下降很快，也需尽快处理总总 结结vCIT影响化疗进行，需要引起重视影响化疗进行，需要引起重视vCIT的治疗更倾向于选择细胞因子的治疗更倾向于选择细胞因子v特比澳比特比澳比IL-11作用更可靠，安全性更作用更可靠，安全性更好，好，建议轻度病人使用建议轻度病人使用IL-11，中重度病人，中重度病人使用特比澳使用特比澳v选择恰当时机使用特比澳可以得到更选择恰当时机使用特比澳可以得到更佳疗效和更高性价比佳疗效和更高性价比
