1、第七章第七章 抗胆碱酯酶药和抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators 第1页，共52页。第第 一一 节节胆碱酯酶胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）第七章第七章第2页，共52页。胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)relatively specific for acetylcholine rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synap
2、ses 丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase,BChE）第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第3页，共52页。分子组成分子组成 AChE第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第4页，共52页。乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 (Acetylcholinesterase AchE)真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶：为糖蛋白，存在于胆碱能神经：为糖蛋白，存在于胆碱能神经末梢、突触间隙、效应器接头，活性高，末梢、突触间隙、效应器接头，活性高，1 1个个酶分子酶分子 1 1分钟水解分钟水解6 610105 5 分子分子A
3、ChACh。第5页，共52页。丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶 (seudocholinesterase BChE）假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶(1)(1)在肝脏中合成，存在于血浆中在肝脏中合成，存在于血浆中(2)(2)对对AChACh特异性低，也可水解其他胆碱特异性低，也可水解其他胆碱 酯类，如琥珀胆碱酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少先天性缺少BchEBchE的人的人 琥珀胆碱易中毒。琥珀胆碱易中毒。第6页，共52页。乙酰胆碱酯酶分子表面有乙酰胆碱酯酶分子表面有 两个能与两个能与AChACh结合的活性部位结合的活性部位:阴离子部位：（阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基带负电）含谷氨酸残基酯解部位：酯解部位：
4、含丝氨酸羟基（构成酸性作含丝氨酸羟基（构成酸性作 用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点）用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲，两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲 核性增加，易与核性增加，易与AChACh结合结合。第7页，共52页。第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第8页，共52页。第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第9页，共52
5、页。第第 二二 节节抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药（anticholinesterase agents）第七章第10页，共52页。定义定义能与能与AchEAchE牢固结合，使牢固结合，使AchEAchE活性活性 受到抑制，从而使胆碱能神经末梢受到抑制，从而使胆碱能神经末梢 释放的释放的Ach Ach 堆积或增多，产生拟胆堆积或增多，产生拟胆 碱作用。碱作用。第11页，共52页。易逆性抗易逆性抗AChE药药 新斯的明新斯的明Neostigmine 毒扁豆碱毒扁豆碱Physostigmine 他克林他克林 Tacrine 多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil 难逆性抗难逆性抗AChE药药 有机磷酸酯类有
6、机磷酸酯类(organophosphate)分类分类第12页，共52页。作用机制作用机制 药理作用药理作用 体内过程体内过程 临床应用临床应用 西维因滕喜隆新斯的明 毒扁豆碱易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构 一、易逆性抗胆碱酯酶药作用机制作用机制 药理作用药理作用 体内过程体内过程 临床应用临床应用 西维因滕喜隆新斯的明 毒扁豆碱第13页，共52页。抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制第14页，共52页。【药理作用】1.眼眼 缩瞳缩瞳 调节痉挛调节痉挛 降低眼内压降低眼内压 第15页，共52页。2.胃肠道胃肠道 （新斯的明）（新斯的明）胃收缩胃收缩，胃酸分泌，胃
7、酸分泌 食道蠕动食道蠕动，张力增加张力增加 小肠、大肠小肠、大肠(尤其结肠尤其结肠)活动活动 ，肠内容排出，肠内容排出 第16页，共52页。3.骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌神经肌肉接头 （双重作用）（双重作用）抑制神经肌肉接头抑制神经肌肉接头AChEAChE，直接兴奋作用，直接兴奋作用 可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹 治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强 大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降第17页，共52页。4.
8、其他部位作用其他部位作用 增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）收缩细支气管平滑肌收缩细支气管平滑肌 收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌 兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹 心血管系统：负性频率、负性传导、负性肌心血管系统：负性频率、负性传导、负性肌力作用力作用，心排出量下降，心排出量下降 第18页，共52页。重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis）腹气胀及尿潴留腹气胀及尿潴留 青光眼青光眼（glaucoma）解毒治疗解毒治疗 阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease）【临床应用临床应用】第19页，
9、共52页。1.1.重症肌无力：重症肌无力：属自身免疫性疾病，病人体内有抗属自身免疫性疾病，病人体内有抗N NM M受受体的抗体，导致体的抗体，导致N NM M受体的数目减少受体的数目减少70%-9070%-90新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵第20页，共52页。2.2.腹气胀和尿潴留：腹气胀和尿潴留：新斯的明（手术或其他原因引起的）新斯的明（手术或其他原因引起的）3.3.青光眼：青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵毒扁豆碱、地美溴铵4.4.竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：新斯的明、依酚氯铵新斯的明、依酚氯铵第21页，共52页。常用易逆性抗常用易逆性
10、抗AChEAChE药药 新斯的明新斯的明（neostigmine）化构中含季铵基团化构中含季铵基团 1.p.o1.p.o生物利用度低生物利用度低 2.2.不易透过不易透过BBB BBB 3.3.不易透过角膜不易透过角膜第22页，共52页。新斯的明新斯的明（neostigmine）可兴奋可兴奋M M、N N胆碱受体胆碱受体对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。第23页，共52页。重症肌无力重症肌无力 (myasthenia gravis)疗效不佳时疗效不佳时+免疫抑制药免疫抑制药 竞争性肌松药过量竞争性肌松药过量
11、 术后腹气胀、尿潴留（术后腹气胀、尿潴留（*禁用于机械性肠梗阻、尿禁用于机械性肠梗阻、尿梗阻）梗阻）阵发性室上性心动过速（阵发性室上性心动过速（*禁用于支气管哮喘）禁用于支气管哮喘）临床应用临床应用第24页，共52页。依酚氯胺依酚氯胺 Edrophonium 特点特点 抗抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强作用弱，骨骼肌作用较强 显效快，维持时间短显效快，维持时间短 用途用途 诊断重症肌无力诊断重症肌无力 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量鉴别重症肌无力治疗过程中的用量第25页，共52页。毒扁豆碱毒扁豆碱physostigmine第26页，共52页。毒扁豆碱毒扁豆碱Physostigmine局部用于眼
12、局部用于眼 用途与毛果芸香碱相同用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同：与毛果芸香碱不同：机制不同机制不同 作用快、强、久，刺激性强作用快、强、久，刺激性强吸收作用吸收作用 机制与新斯的明相似机制与新斯的明相似 与新斯的明不同：与新斯的明不同：P.O、注射易吸收（叔铵）、注射易吸收（叔铵）易透过易透过BBB(中枢作用中枢作用)易透过角膜易透过角膜第27页，共52页。毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毛果芸香碱毛果芸香碱毒扁豆碱毒扁豆碱作用：作用：作用机理作用机理 用途用途 起效起效 作用维持作用维持 刺激性刺激性 浓度浓度 性质性质 不良反应不良反应降低眼
13、内压降低眼内压(+)虹膜括约肌虹膜括约肌MR 直接作用直接作用 青光眼青光眼 30-40min 4-8 h 弱弱 12%稳定稳定 调节痉挛调节痉挛降低眼内压降低眼内压(-)AChE 间接作用间接作用 青光眼青光眼 5 min 1-2天天 强强 0.05%不稳定，易分解，不稳定，易分解，避光保存避光保存 调节痉挛调节痉挛第28页，共52页。双眼去除动眼神经后，左眼滴双眼去除动眼神经后，左眼滴毛毛 果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？你认为哪只眼的瞳孔会缩小？兔兔第29页，共52页。二、难逆性抗胆碱酯酶药二、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类 杀
14、虫剂杀虫剂第30页，共52页。【有机磷酸酯类中毒机制】【有机磷酸酯类中毒机制】有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解，该磷酰化酶不能自行水解（no spontaneous hydrolysis），从而使），从而使AChE丧失活性，造成丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。中毒症状。第31页，共52页。抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制第32页，共
15、52页。“老化老化”是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰单烷氧基磷酰化胆碱酯酶化胆碱酯酶。此时即使用。此时即使用AchEAchE复活药复活药,也不也不能恢复酶的活性能恢复酶的活性,必须等待新生的必须等待新生的AchEAchE出现出现,才可水解才可水解Ach,Ach,此过程可能需要此过程可能需要几周几周的时间的时间.第33页，共52页。1.1.急性中毒：急性中毒：轻度中毒以轻度中毒以M M样作用为主样作用为主 中度中毒可以同时出现中度中毒可以同时出现M M样和样和N N样作用样作用 严重中毒除严重中毒
16、除M M样和样和N N样作用以外，还有样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状严重的中枢神经系统症状【中毒表现】【中毒表现】第34页，共52页。1 1胆碱能神经突触胆碱能神经突触 (1)(1)眼睛：眼睛：瞳孔缩小瞳孔缩小,视物模糊视物模糊 (2)(2)腺体：腺体：流涎流涎,大汗大汗 (3)(3)呼吸系统：呼吸系统：腺体分泌腺体分泌，呼吸困难呼吸困难 (4)(4)胃肠道系统：胃肠道系统：恶心恶心,呕吐呕吐,腹痛腹痛（5)5)泌尿系统：泌尿系统：大小便失禁大小便失禁（6)6)心血管系统：心血管系统：心率减慢及血压下降心率减慢及血压下降。第35页，共52页。(1)(1)神经节兴奋神经节兴奋 (2)(
17、2)胃肠道、腺体、眼睛以胃肠道、腺体、眼睛以M M样作用占主导地位样作用占主导地位 (3)(3)心血管则以肾上腺素能神经占主导地位，心血管则以肾上腺素能神经占主导地位，故表现心肌收缩力增强，血压上升故表现心肌收缩力增强，血压上升 (4)(4)骨骼肌骨骼肌N NM M受体激动表现为肌束颤动、受体激动表现为肌束颤动、肌无肌无 力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹 2.N2.N样作用样作用第36页，共52页。3 3CNSCNS症状症状 早期兴奋为主，后期转为抑制，早期兴奋为主，后期转为抑制，中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管 运动中枢抑制（致死原因）运动中枢抑制
18、（致死原因）第37页，共52页。2.2.慢性中毒慢性中毒 多数发生于生产农药的工人或长期多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员接触农药的人员 表现为表现为：头痛、头晕、失眠，偶有：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等肌肉颤动和瞳孔缩小等。血中血中AChEAChE活性持续明显下降活性持续明显下降 第38页，共52页。3.3.迟发性神经损害迟发性神经损害 进行性上肢或下肢麻痹 4.4.中间型综合症中间型综合症 急性中毒后24-96小时突然死亡第39页，共52页。【中毒诊断及防治中毒诊断及防治】1.1.预防预防 严格执行农药生产、管理制度，加强严格执行农药生产、管理制度，加强劳动防护及安
19、全知识教育等劳动防护及安全知识教育等.第40页，共52页。2.2.诊断诊断 毒物接触史毒物接触史 临床体症临床体症 血浆中血浆中AChEAChE活性活性第41页，共52页。【有机磷中毒的解救原则有机磷中毒的解救原则】一般处理一般处理 清除毒物清除毒物+支持疗法支持疗法 特效治疗特效治疗 阿托品阿托品,解磷定解磷定第42页，共52页。一般处理注意一般处理注意1.1.清洗皮肤忌用热水清洗皮肤忌用热水2.2.洗胃灌肠宜用洗胃灌肠宜用NSNS或或2%NaHCO2%NaHCO3 33.3.敌百虫中毒忌用碱性液敌百虫中毒忌用碱性液第43页，共52页。特效治疗特效治疗1.1.轻症单用阿托品轻症单用阿托品,反
20、复反复,阿托品化阿托品化2.2.中度以上及早加用解磷定中度以上及早加用解磷定,反复用药反复用药3.3.根据病情调整剂量根据病情调整剂量第44页，共52页。M受体阻断药阿托品受体阻断药阿托品 （迅速对抗（迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安等抑制作用差）动不安等抑制作用差）胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药一类能使已被有机一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，主要药物有药物，主要药物有碘解磷定碘解磷定和和氯解磷氯解磷定定 第45页，共52页。氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是
21、水溶液稳定，使用方便，选药，其特点是水溶液稳定，使用方便，作用极快。作用极快。氯解磷定对于氯解磷定对于老化的磷酰化胆碱酯酶老化的磷酰化胆碱酯酶难难以恢复其酶的活性。以恢复其酶的活性。氯解磷定氯解磷定(Pralidoxime chloride,PAM-Cl）第46页，共52页。1.1.恢复胆碱酯酶的活性恢复胆碱酯酶的活性 形成氯解磷定磷酰化胆碱酯酶，复合物裂解生成磷酰化形成氯解磷定磷酰化胆碱酯酶，复合物裂解生成磷酰化氯解磷定，使胆碱酯酶复活。氯解磷定，使胆碱酯酶复活。2.2.直接解毒作用直接解毒作用 氯解磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合，氯解磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷
22、酰化氯解磷定从尿中排出成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出 。3.3.直接与胆碱酯酶结合，减少机磷酸酯类与胆碱酯酶结合。直接与胆碱酯酶结合，减少机磷酸酯类与胆碱酯酶结合。氯解磷定药理作用氯解磷定药理作用第47页，共52页。氯解磷定对氯解磷定对N N样作用的症状减轻样作用的症状减轻明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但是，其对是，其对M M样作用影响较小，故应与样作用影响较小，故应与阿托品阿托品合用，以控制症状。合用，以控制症状。氯解磷定临床应用氯解磷定临床应用 第48页，共52页。常用药物比较常用药物比较1.1.碘解磷定水溶性差碘解磷定水溶性差,溶液不稳定溶液不稳定,需
23、新需新鲜配制鲜配制2.2.氯解磷定无此缺点氯解磷定无此缺点,作用较强作用较强,可可imim第49页，共52页。不良反应不良反应 1.1.治疗剂量的氯解磷定毒性较小治疗剂量的氯解磷定毒性较小 2.2.剂量较大时其本身也可以抑制胆剂量较大时其本身也可以抑制胆碱酯酶，使神经肌肉传导阻断碱酯酶，使神经肌肉传导阻断 第50页，共52页。1.吸收，吸收，排泄排泄 2.辅助措施：补液、给氧等辅助措施：补液、给氧等 3.针对性用药：针对性用药：联合、尽早、足量、重复联合、尽早、足量、重复 急性中毒的解救原则急性中毒的解救原则第51页，共52页。教学基本要求教学基本要求 掌握：1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗 2.新斯的明的药理作用及临床应用 熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点 第52页，共52页。
