1、一、蒽环类药物概述二、脂质体阿霉素在多发性骨髓瘤治疗中的临床应用三、脂质体阿霉素在恶性淋巴瘤治疗中的临床应用四、建议的脂质体阿霉素的临床应用一、蒽环类药物概述一、蒽环类药物概述蒽环类药物的适应症急性白血病恶性淋巴瘤乳腺癌肝细胞癌卵巢癌胃癌软组织肉瘤蒽环类蒽环类药物药物心脏心脏毒性毒性临床临床表现表现蒽环类药物疗效是肯定的；蒽环类抗癌药物的心脏毒性限制其应用蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（ADM）450 mg/m2（放射或合并用药，350-400 mg/m2）表阿霉素（EPI）900mg/m2（用过ADM，800 mg/m2）柔红霉素（DNR）600 mg/m2去甲氧柔红霉素（IDA）93 m
2、g/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过ADM 800mg）米托蒽醌（MIT）160 mg/m2（用过ADM等药物，70小时)每月一次用药相当于连续输注肿瘤暴露时间更长，可以克服肿瘤细胞的多药耐药基因(MDR)的表达通过渗透到新生血管中获得肿瘤靶向性安全性改善心脏毒性风险较低脱发发生率较低中性粒细胞减少和贫血发生率低，生长因子支持需求降低多美素多美素(聚乙二醇脂质体多柔比星聚乙二醇脂质体多柔比星)Hussein MA,et al.Cancer 2002;95(10):2160-8;Gordon AN,et al.J Clin Oncol 2001;19(14):3312-22.;OBri
3、en MER,et al.Ann Oncol 2004;15(3):440-9.;Alberts DS,et al.Semin Oncol 2004;53-90.;Vail DM,et al Semin Oncol 2004;16-35.心脏毒性降低，临床累积剂量达到2000mg/m2接受盐酸多柔比星脂质体治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于 盐 酸 多 柔 比 星 普 通 制 剂 组（HR=3.16，P450mg/m2时，盐酸多柔比星脂质体治疗组的患者发生心脏事件的风险并未增加。心脏事件发生率%多柔比星多柔比星脂质体累积剂量mg/m2*O Brien et al.Reduced cardio
4、toxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCL(CAELYX/Doxil)versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer.Ann Oncol.2004;15:440-449PLD心脏安全性明显优于传统蒽环类药物 二、脂质体阿霉素在多发性骨髓二、脂质体阿霉素在多发性骨髓 瘤治疗中的临床应用瘤治疗中的临床应用多发性骨髓瘤的治疗l多发性骨髓瘤：
5、传统化疗主要是含蒽环的VAD方案l新药的出现 提高MM患者的缓解率 延长总生存l至今仍不可治愈 终将进展为复发/难治MMlMM每次复发间隔越来越短 控制TTP至关重要 Niesvizky R,et al.Br J Haematol.2008;143(1):46-53.Harousseau,et al.Blood.2009;114(15):3139-46 Chanan-Khan,et al.J Clin Oncol.2010;28(15):2612-24MR：微小缓解PR：部分缓解VGPR：非常好的部分缓解nCR：接近完全缓解CR：完全缓解sCR：严格意义的完全缓解mCR:分子学上的完全缓解至疾
6、病进展时间（至疾病进展时间（TTPTTP）缓解深度起始治疗MRPRVGPRnCRCRsCRmCR时间CR是获得长期生存的重要预测指标:无论对于初治还是复发的治疗 缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长缓解的深度与长期疗效密切相关蒽环类与新药联合使用延长TTP在体外1,2,3 及活体 4 模型中均观察到协同效应通过多种途径产生相互作用，提高抗肿瘤活性l硼替佐米扭转蒽环类耐药 NF-kB1,2,Bcl-2,P-糖蛋白,DNA 损伤修复3l蒽环类扭转硼替佐米耐药抑制 MKP-1蛋白的应激反应41Mark et al.Clin Cancer Res.2003;9:1136-1144;
7、2Mitsiades et al.Blood.2003;101:2377-2380;3Hideshima et al.Blood.2003;101:1530-1534;4Small et al.Mol.Pharmacol.2004;66:1478-1490.蒽环类药物与硼替佐米或免疫调节剂具有协同作用，联合使用可以提高患者深度缓解率，延长总体生存！脂质体阿霉素用于老年脂质体阿霉素用于老年NDMM-联合联合Thal vs MPTOffidani M,et al.Leu&Lymphoma,2010;51:14441449,ItalyOffidani M,et al.Leu&Lymphoma,201
8、0;51:14441449,ItalyPFSOS脂质体阿霉素联合Thal 疗效优于MPT挽救治疗：PLD+硼替佐米一线推荐初始治疗：DVD为推荐方案 三、脂质体阿霉素在恶性淋巴瘤三、脂质体阿霉素在恶性淋巴瘤 治疗中的临床应用治疗中的临床应用恶性淋巴瘤的治疗霍奇金淋巴瘤：一线治疗常用方案为ABVD方案，到目前治愈率可达80%以上，复发后常采用大剂量化疗联合移植的方式；非霍奇金淋巴瘤：一线常用方案为CHOP方案，B细胞淋巴瘤整体预后较好，10年的OS可达50%左右，T细胞淋巴瘤整体预后相对较差。淋巴瘤的治疗目标治愈Zaja 研究设计Daa Zaja et al.Proc Am Soc Clin O
9、ncol 2005(abst 6687)新诊断的老年患者(60 岁)，CD20+弥漫大B细胞淋巴瘤 分级 II-IV 或有较大病灶/疾病 中位年龄69 岁(范围 60-75 岁)使用国际预后指数将患者进行分层低危=13.3%低度-中危=20%高度-中危=43.3%高危=23.3%N =30反应率反应率主要研究主要研究终终点点:I 期I,单臂,探索性研究6个疗程脂质体多柔比星 30 mg/m2 IV第1 天 Q3W(在传统CHOP-R 中替换多柔比星)泼尼松:100mg/d,po,第1-5天环磷酰胺：750mg/m2,iv,第1天长春新碱:1.4mg/m2,iv,第1天利妥昔单抗:375mg/m
10、2，第8天（第1周期），之后周期在治疗前使用含含PLD的的CHOP方案总缓解率可达方案总缓解率可达76%F.ZAJA et al.Leukemia&Lymphoma,October 2006;47(10):2174 2180F.ZAJA et al.Leukemia&Lymphoma,October 2006;47(10):2174 218065.5%68.5%含含PLD的的CHOP方案两年方案两年EFS和和OS分别为分别为65.5%和和68.5%含含PLD的的CHOP方案安全性良好方案安全性良好F.ZAJA et al.Leukemia&Lymphoma,October 2006;47(10
11、):2174 2180LVEF与血清肌钙蛋白无明显变化，心脏安全性好与血清肌钙蛋白无明显变化，心脏安全性好Bartlett-研究设计Data Bartlett et al.Ann Oncol 2007;18(6):1071-9.脂质体多柔比星10 mg/m2 20 mg/m2(D)第1和第8天Q3W长春瑞滨 15 mg/m2 20 mg/m2(V)第1和第8天Q3W吉西他滨 800 mg/m2 1000 mg/m2(G)第1和第8天Q3W复发或难治的Hodgkins 疾病(所有患者具有可测量的疾病)N=91之前未进行过造血干细胞移植(n =51)之前进行过造血干细胞移植(n=40)患者按照之前
12、进行过或未进行过造血干细胞移植进行分层，并分别进行评价2-6 疗程*最大耐受剂量,反应率,安全性主要研究主要研究终终点点:I-II期期,开放性标记的开放性标记的,复发复发HD的合作组研究的合作组研究*有反应的患者允许在 2 疗程以后停药以进行造血干细胞移植XBCA0193-08325-6XBCA0147-07348-25之前未接受造血干之前未接受造血干细细胞移植胞移植之前接受之前接受过过造血干造血干细细胞移植胞移植n=51n=40脂脂质质体多柔比星体多柔比星15 mg/m2 第1和第8天Q3W 10 mg/m2 第1和第8天Q3W吉西他吉西他滨滨1000 mg/m2 第1和第8天Q3W800
13、mg/m2 第1和第8天Q3W长长春瑞春瑞滨滨20 mg/m2 第1和第8天Q3W15 mg/m2 第1和第8天Q3WBartlett et al.Ann Oncol 2007;18(6):1071-9.剂量限制毒性:黏膜炎(未接受过移植的),发热性中性粒细胞减少症(移植之后的)Bartlett研究使用剂量XBCA0147-07348-25ORR(%)CI 95%之前未接受造血干之前未接受造血干细细胞移胞移植植 n=516144.5-75.8之前接受之前接受过过造血干造血干细细胞移胞移植植 n=407557.8-87.9Bartlett et al.Ann Oncol 2007;18(6):1
14、071-9.不管之前接受过多少次治疗，受试者都获得了对治疗的反应关键词:ORR:总体反应率Bartlett研究有效性与毒性较大的移植前进行的挽救治疗相比，反应率是相当的对于之前移植失败的患者，较高的反应率确定了GVD方案对之前接受过高强度治疗的患者的疗效对于复发性Hodgkins 淋巴瘤，GVD 是一种有效且耐受良好的移植前挽救治疗方案。Bartlett et al.Ann Oncol.2007;18(6):1071-9.Bartlett研究结论NCCN指南对脂质体阿霉素的治疗推荐 二、建议的脂质体阿霉素的临床二、建议的脂质体阿霉素的临床应用应用 适用人群：化疗含蒽环类药物的方案，可用多柔 比
15、星脂质体替代传统阿霉素体力状态评分较差患者；器官功能低下，具有心脏毒性风险高危因素并应用传统蒽环类药物的患者；纽约心脏协会（NYHA）评分认定II级以下应用传统蒽环类药物心脏病患者；年龄60岁的老年患者；需要注意蒽环远期毒性反应、需要保护心脏功能的儿童青少年患者；伴有髓外肿块的患者。心脏毒性的高危因素The cumulative anthracycline dose；Chest radio therapy；African-American ethnicity；Very young or very old age；Diabetes；HypertensionVery high or very lo
16、w body weightSevere co-morbidities It can be hypothesized that patients with 3 risk factors face a five-to six fold increased risk of cardio toxicity compared with patients with no risk factor.淋巴瘤的方案与剂量：淋巴瘤的方案与剂量：1)非霍奇金淋巴瘤 RCHOP方案：Q3W盐酸多柔比星脂质体：30-40 mg/m2，1小时，IV d1；环磷酰胺：750g/m2，IV d1；长春新碱：1.4mg/m2（最
17、大2mg），IV d1；强的松：100mg，po，d1-5利妥昔单抗：375mg/m2，IV d0；2）复发霍奇金淋巴瘤 GVD方案：Q3W盐酸多柔比星脂质体：15 mg/m2，1小时，IV d1，8；吉西他滨：1000 mg/m2，IV d1，8；长春瑞滨：20 mg/m2，IV d1，8；3）皮肤T细胞淋巴瘤 多柔比星脂质体单药治疗：研究倾向于根据患者自身不同情况采用20-40mg/m2，1小时，IV d1，Q3W。多发性骨髓瘤的方案与剂量：多发性骨髓瘤的方案与剂量：1）DVD方案:Q4W 盐酸多柔比星脂质体：30-40 mg/m2，1小时，IV d1；长春新碱：1.4mg/m2（最大2m
18、g），IV d1；地塞米松：40mg，po，d1-42）PD方案:盐酸多柔比星脂质体：30-40 mg/m2，1小时，IV d1 or d4；硼替佐米：1.3 mg/m2，d1，4，8，11，IV d1；3）PDD方案:盐酸多柔比星脂质体：30-40 mg/m2，1小时，IV d1 or d4；硼替佐米：1.3 mg/m2，d1，4，8，11，IV；地塞米松：20-40mg，d1,2,4,5,8,9,11,12，po 4）TDD方案:盐酸多柔比星脂质体：30-40 mg/m2，1小时，IV d1 or d4；沙利度胺：100 mg/d，po；地塞米松：20-40mg，d1,2,4,5,8,9,11,12，po 5）其他方案：盐酸多柔比星脂质体：30-40 mg/m2，1小时，IV d1 or d4；其他药物
