1、稳定型冠心病的药物治疗稳定型冠心病的药物治疗沈阳军区总医院沈阳军区总医院全军心血管病研究所心内科全军心血管病研究所心内科韩韩 雅雅 玲玲 2009.5.16 沈阳沈阳 不同类型冠心病病理基础不同类型冠心病病理基础稳定型冠心病药物治疗目的稳定型冠心病药物治疗目的 预防心肌梗死和猝死预防心肌梗死和猝死 减轻症状和缺血发作减轻症状和缺血发作 改善生活质量改善生活质量稳定型冠心病的稳定型冠心病的起始治疗起始治疗 A=Aspirin and Antianginal therapy B=Beta-blocker and Blood pressure C=Cigarette smoking and Chol
2、esterol D=Diet and Diabetes E=Education and Exercise稳定型冠心病的药物治疗稳定型冠心病的药物治疗 抗血小板抗血小板 调脂药调脂药 ACEI-受体阻断剂受体阻断剂 钙拮抗剂钙拮抗剂 硝酸酯类硝酸酯类抗血小板药抗血小板药不同种类抗血小板药的作用机理不同种类抗血小板药的作用机理抑制作用抑制作用 促进作用促进作用PGI2 PGE1促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP5AMP5AMPPDEPDE西洛他唑西洛他唑Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放ADPADP，5 5羟色胺等羟色胺等膜磷脂膜磷脂
3、花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2二次聚集二次聚集诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受受体拮抗剂体拮抗剂阿司匹林阿司匹林慢性稳定性心绞痛无用药禁忌证者应长期慢性稳定性心绞痛无用药禁忌证者应长期口服阿司匹林口服阿司匹林75-150 mg/d/A慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(3):195 阿司匹林疗效阿司匹林疗效-SAPAT试验试验20352035例稳定型心绞痛患者例稳定型心绞痛患
4、者阿司匹林（阿司匹林（75mg/d75mg/d）使心肌梗死和猝死减少）使心肌梗死和猝死减少34%34%Junl Moller,et al.Lancet.1992;340(8833):1421 阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗-不容忽视的现象不容忽视的现象700700名服用阿司匹林的冠心病患者中，名服用阿司匹林的冠心病患者中，98%98%患者血栓烷患者血栓烷胺胺B B2 2达标但有达标但有15%15%残余的花生四烯酸诱导的血小板聚集残余的花生四烯酸诱导的血小板聚集98%2%Andrew L.Frelinger III,et al.Circulation.2006;113:2888花生四烯酸花生四烯酸阿司
5、匹林抵抗与临床预后阿司匹林抵抗与临床预后Eikelboom JWCirculation.2002 Apr 9;105(14):1650 阿司匹林抵抗患者的防治阿司匹林抵抗患者的防治 清除干扰物质（如布洛芬）清除干扰物质（如布洛芬）增加阿司匹林用量增加阿司匹林用量 应用其他抗血小板药物，比如氯吡格雷，应用其他抗血小板药物，比如氯吡格雷，预防缺血事件发生预防缺血事件发生 教育患者依从性的重要性教育患者依从性的重要性氯吡格雷氯吡格雷 对于不能使用阿司匹林的患者（如阿司对于不能使用阿司匹林的患者（如阿司匹林过敏），可使用氯吡格雷作为替代匹林过敏），可使用氯吡格雷作为替代治疗治疗 a/B 对既往有心梗、
6、中风、外周血管疾病的对既往有心梗、中风、外周血管疾病的患者，在减少心梗、血管病死亡或缺血患者，在减少心梗、血管病死亡或缺血性中风危险性方面，氯吡格雷比阿司匹性中风危险性方面，氯吡格雷比阿司匹林更加有效林更加有效慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(3):195氯吡格雷可以降低服用阿司匹林后患氯吡格雷可以降低服用阿司匹林后患者残存花生四烯酸诱导的血小板聚集者残存花生四烯酸诱导的血小板聚集Andrew L.Frelinger III,et al.Circulation.2006;113:2888CAPRIE试验试验氯吡格雷相比阿司匹林可使心肌梗死发生率进一步下降19.2
7、%Cannon CP.Am J Cardiol.2002.90(7):760 调调 脂脂 药药他汀类药物他汀类药物 所有冠心病稳定性心绞痛患者应接受他汀类药物治所有冠心病稳定性心绞痛患者应接受他汀类药物治疗，疗，LDL-C目标值目标值2%）应接受强化他汀类药物治疗，）应接受强化他汀类药物治疗，LDL-C的目的目标值标值2.07mmol/L(80mg/dl)a/A慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(3):195Kastelein JP.Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC,et al.N Engl J M
8、ed.2005;352:1425-1435 LDL-C是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标!LDL-C水平正常者需要他汀治疗吗？水平正常者需要他汀治疗吗？%MACCERiskReductionHeartProtectionStudyl20536pts;anyMI:8510pts（41%）l辛伐他汀辛伐他汀 40mgvs 安慰剂安慰剂Lancet 2002;360:722.LDL-C水平水平:“越低越好越低越好”吗？吗？3.72.92.21.71.31.0LDL-C(mmol/L)1.01.82.63.44.15.01冠心病相对风险冠心病相对风险（对数值）（对数值）C
9、irculation 2004;110:22723901601002080120140阿托伐他汀阿托伐他汀10mg时间（月）时间（月）筛选筛选726048362430LDL-C(mg/dL)406012阿托伐他汀阿托伐他汀80mgTNT试验：强化降脂的效果试验：强化降脂的效果N Engl J Med.2005;352.N Engl J Med.2005;352.风险降低风险降低22%时间（年）时间（年）654213阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀80mg00.00主要心血管事件*(%)0.050.100.15*心性死亡、心性死亡、MI、心脏聚停复苏、中风、心脏聚停复苏、中风TN
10、T试验：试验：LDL-C水平越水平越“低低”越好！越好！HR=0.78(0.690.89)P 0.001在抗动脉粥样硬化新靶点探索中，在抗动脉粥样硬化新靶点探索中，CRP受到的关注最多受到的关注最多CRP=C反应蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.N Engl J Med.1999;340:115-126.LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C平滑肌细胞平滑肌细胞CRP单核细胞单核细胞斑块破裂斑块破裂LDL-C是重要的干预指标是重要的干预指标目前的证据支持将目前的证
11、据支持将CRP作为临床检测指标作为临床检测指标主要终点事件风险显著降低 安慰剂安慰剂 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg 年年 累积事件发生率0.060.040.020.000.080123444%P0.00001 对对的一级预防人群患者积极他汀治的一级预防人群患者积极他汀治疗能降低心血管不良事件风险疗能降低心血管不良事件风险44%RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008;359(21):2195-207LDL-C:108-55 mg/dL 108-110 mg/dLhsCRP:4.2 to 2.2 mg/L 4.3 to 3.5 mg/LEuropeanHeartJournal(2
12、006)27,13411381他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成以外他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成以外的其它机制（的其它机制（如抗炎和抗血栓形成）可能有利于降低心血管事如抗炎和抗血栓形成）可能有利于降低心血管事件件。在稳定心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，。在稳定心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术术前前7天阿托伐他汀天阿托伐他汀40mg/日治疗能降低术后的心肌损伤。日治疗能降低术后的心肌损伤。短期、短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。脂外作用有关。在治疗前胆固
13、醇水平不同的患者（包括胆固醇在治疗前胆固醇水平不同的患者（包括胆固醇水平水平“正常正常”者）均观察到长期他汀治疗得到类似的相对获益者）均观察到长期他汀治疗得到类似的相对获益 2006 ESC稳定型冠心病防治指南稳定型冠心病防治指南ESC指南：阿托伐他汀的降脂外有益作用指南：阿托伐他汀的降脂外有益作用ACEIACEI 所有合并糖尿病、左心室收缩功能不全、所有合并糖尿病、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不全的患者高血压、心肌梗死后左室功能不全的患者都应使用都应使用ACEI/A 对明确冠状动脉疾病的所有患者使用对明确冠状动脉疾病的所有患者使用ACEI a/B慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指
14、南.中华心血管病杂志.2007;35(3):195培哚普利组培哚普利组8 mg/dayn=6,110安慰剂组安慰剂组,n=6,108n研究终点研究终点(平均随访平均随访 3.4 年年):n一级终点：心血管病死亡，非致命性心肌梗死和心脏停搏一级终点：心血管病死亡，非致命性心肌梗死和心脏停搏n二级终点：全部死亡，非致命性心肌梗死，心脏停搏，心二级终点：全部死亡，非致命性心肌梗死，心脏停搏，心衰，再血管化（衰，再血管化（PCI/CABG），中风），中风EUROPA 试验试验 Lancet,2003,362(9386):78212,218 存在稳定冠脉病变的低风险患者存在稳定冠脉病变的低风险患者随机、
15、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究EUROPA 试验试验CV death/non-fatal MI/cardiac arrest p=0.0003CV Mortalityp=0.107培哚普利显著降低心血管事件EUROPA试验结论试验结论 对于稳定型冠心病患者，通过与安慰剂组对比，使对于稳定型冠心病患者，通过与安慰剂组对比，使用用ACEI（培哚普利）能够降低一级终点（心血管（培哚普利）能够降低一级终点（心血管病死亡病死亡/非致命性心梗非致命性心梗/心脏停搏）的发生心脏停搏）的发生 ACEI很早就表现出对其他亚组患病人群有效，包很早就表现出对其他亚组患病人群有效，包括心衰、左室功能不
16、全、高危的冠心病患者括心衰、左室功能不全、高危的冠心病患者 这项试验是目前显示对稳定型、低危冠心病患者有这项试验是目前显示对稳定型、低危冠心病患者有益的最大规模的实验益的最大规模的实验-受体阻断剂受体阻断剂-受体阻断剂受体阻断剂 心肌梗死后稳定性心绞痛或心力衰竭患者心肌梗死后稳定性心绞痛或心力衰竭患者使用使用-阻断剂阻断剂 使用使用-阻断剂并逐步增加至最大耐受剂量，阻断剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能选择的剂型及给药次数应能24小时持续抗小时持续抗心肌缺血心肌缺血 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(3):195Von Arnim,et al.
17、JACC 1995;1:231-23010 days4 weeks4 weeks入选入选缺血次数缺血次数2次入治次入治疗组疗组比索洛尔比索洛尔20 mg o.d比索洛尔比索洛尔 10 mg o.d缓释硝苯吡啶缓释硝苯吡啶 40 mg bid缓释硝苯吡啶缓释硝苯吡啶 20 mg bid 安慰剂安慰剂48 h Holter48 h Holter48 h Holter总缺血负荷总缺血负荷=ST段压低数（段压低数（mm）*持续时间（持续时间（min）TIBBS(比索洛尔缺血负荷研究比索洛尔缺血负荷研究)设计设计TIBBS-结果结果比索洛尔明显减少缺血发作、缺血时间、缺血总负荷比索洛尔明显减少缺血发作、
18、缺血时间、缺血总负荷Von Arnim,et al.JACC 1995;1:231-230TIBBS-结论结论缺血发作次数缺血发作次数48小时总缺血小时总缺血时间时间总缺血负荷总缺血负荷晨间高峰缺血晨间高峰缺血发作次数发作次数比索洛尔比索洛尔-60%-68%-70%-68%硝苯吡啶组硝苯吡啶组-29%-28%-40%-20%P0.00010.00010.00320%钙拮抗剂小结钙拮抗剂小结 在缓解心绞痛症状方面，在缓解心绞痛症状方面，-阻滞剂比钙拮抗剂更阻滞剂比钙拮抗剂更有效（有效（TIBBS）；在改善运动耐量和改善心肌缺；在改善运动耐量和改善心肌缺血方面，两者相当血方面，两者相当 当稳定性心
19、绞痛合并心力衰竭必需应用长效钙拮当稳定性心绞痛合并心力衰竭必需应用长效钙拮抗剂时，可选用氨氯地平或非洛地平抗剂时，可选用氨氯地平或非洛地平-受体阻滞剂和长效钙拮抗剂联合应用更有效受体阻滞剂和长效钙拮抗剂联合应用更有效稳定型冠心病应该首选何种治疗？稳定型冠心病应该首选何种治疗？强化药物治疗？强化药物治疗？PCIPCI？COURAGE 研究背景研究背景35,539例患者进行筛选例患者进行筛选,32,468例因以下原因被排除例因以下原因被排除:8677不符合入选标准不符合入选标准,5155例无客观的心肌缺血例无客观的心肌缺血,3961例不符合入选血管条件例不符合入选血管条件,6554因逻辑原因被排除
20、因逻辑原因被排除;18,360例因满足排除标准而剔出例因满足排除标准而剔出:4513例近例近6月内行血运重建月内行血运重建,4939例例EF30%,2987对对PCI有禁忌证有禁忌证,2542有严重的并存疾病有严重的并存疾病,1285例有严重的瓣膜病例有严重的瓣膜病,1203例例IV级心绞痛级心绞痛,1071例药物治疗失败例药物治疗失败,947例为例为LM病变病变,722例例ISR（无新病变）（无新病变）,528例为例为MI后并发症后并发症满足入选条件的满足入选条件的3071例例，但但784例因以下原因无法例因以下原因无法提供知情同意书提供知情同意书:450例没有获得研究医生批准，例没有获得研
21、究医生批准，237例拒绝参加，例拒绝参加，97例无确切原因例无确切原因2287例最终例最终参加研究参加研究COURAGE 研究研究35,539例患者进行筛选3,071例有客观缺血证据SAP患者满足入选标准2,2872,287例最终参加研究PCI组n=1,149药物组n=1,138主要终点全因死亡，非致死性MI二级终点心性死亡,MI,中风,UAP 相关住院SAP=稳定心绞痛P=0.38HR=0.87P=0.33HR=1.13P=0.19HR=1.56p0.001HR=0.60RV=再次血运重建再次血运重建N Engl J Med 2007;356(n)COURAGE 研究研究5年临床随访结果年临床随访结果COURAGE研究结果的新解读研究结果的新解读 周期5年，35,539(screen)2,287(enroll)5年随访率约36%59%为单支血管病变，在随访期间PCI组11%的患者未行任何血运重建，14.5%仅行PTCA (而药物组高达32.6%的患者行PCI处理)基线资料有70%心肌核素显像检查患者，这一亚组的结果显示PCI更能减少心肌缺血的发生*Circulation.2008;117(10):1283
