1、硫唑嘌呤致骨髓抑制1例及文献复习 周倩周倩2017-8-92017-8-901.病例病例回顾回顾病例回顾病例回顾2017-42017-417-6-2217-6-22 硫唑嘌呤片硫唑嘌呤片 50mg tid 50mg tid，自行加量至，自行加量至 100mg tid 100mg tid 3 3天后出现恶心、纳差，间断服用天后出现恶心、纳差，间断服用100mg qd 100mg qd/bidbid17-7-817-7-8 血常规：血常规：WBC 1.81 WBC 1.81*10109/L/L NEUT 44.7%HGB 135 g/L PLT 224 NEUT 44.7%HGB 135 g/L
2、PLT 224*10109/L/L 停用硫唑嘌呤，至此共服约停用硫唑嘌呤，至此共服约4040片（片（2g2g）17-7-1017-7-10 发热，发热，Tmax 39.5Tmax 39.5 伴畏寒、无寒战，伴咽痛、偶有咳嗽、咳痰伴畏寒、无寒战，伴咽痛、偶有咳嗽、咳痰17-7-11 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 重度骨髓抑制重度骨髓抑制 粒细胞缺乏、血小板减少粒细胞缺乏、血小板减少 肺部感染肺部感染 肝功能异常肝功能异常 系统性红斑狼疮，强的松系统性红斑狼疮，强的松 40mg 40mg qdqd（1 1周减周减5mg5mg）+纷乐纷乐 200mg bid200mg bid 强的松强的松25mg/
3、d25mg/d，全身疲乏，补体下降，全身疲乏，补体下降 病例号：100478*年龄：23岁 性别：女 体重：45kg血象变化血象变化化验指标化验指标主主要要药药物物治治疗疗硫唑嘌呤硫唑嘌呤（azathioprineazathioprine，AZAAZA）分解为6-巯嘌呤核苷酸（6-MP）阻碍嘌呤生成阻碍嘌呤生成灭活T淋巴细胞下调T、B功能细胞+体液免疫作用机制作用机制01 1-3 mg/kg/d 分次服用 饭后服用 不可掰开用法用量用法用量03 胃肠道反应 脱发 造血功能抑制造血功能抑制 感染 肿瘤 肝肾功能损伤不良反应不良反应04 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 炎症性肠病 血液肿瘤 重症肌无
4、力适应症适应症02不良反应特点不良反应特点 国外一项关于硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的安全性大样本、长期随访的队列研究纳入患者 3931 例，其中95%的患者接受硫唑嘌呤治疗 发生中位数时间在开始接受治疗后 1 1个月个月 发生率26%恶心（8%）、中毒性肝损伤（4%）、骨髓中毒性损骨髓中毒性损伤（伤（4%4%）和胰腺炎（4%）骨髓抑制损伤的发生风险在女性患者中较高风险在女性患者中较高1 CHAPARRO M,ORDAS I,CABRE E,et al.Safety of thiopurine therapy in inflammatory bowel disease：long-term follo
5、w-up study of 3931 patientsJ,Inflamm Bowel Dis，2013，19（7）：1404-1410.不良反应特点不良反应特点 以造血系统毒性和肝功能损伤为主 服药后骨髓抑制发生在用药后的8d 至10 周后，多集中在服药后多集中在服药后3 34 4 周周2 刘硕,秦颖,王乃栩.硫唑嘌呤的药物不良反应及合理用药概述J.药物流行病学杂志,2013,22(7)：390.3 赵峻,张莉蓉,乔海灵.免疫抑制剂硫唑嘌呤的药物不良反应J.中国误诊学杂志,2006,6(5)：840.4 陈瑶,黄晓军等.异基因造血干细胞移植后硫唑嘌呤致严重全血细胞减少3 例并文献复习J.中国实
6、用内科杂志,2010,30(10)：933.WBCWBC减少占比最高减少占比最高（76.4%），多数较轻微 WBC下降速度越快，预示骨髓抑制越严重 最严重的血液学毒性是骨髓抑制导致的全血细胞减少，但比较罕见 呈剂量和时间依赖性呈剂量和时间依赖性 停药后血象恢复的时间是停药后血象恢复的时间是1 18 8 周周代谢过程代谢过程5 沈如飞，曾繁典，师少军.硫唑嘌呤的药理作用和临床应用研究进展J.中国药师，2013,16（9）：14096-6-硫鸟嘌呤核苷酸（硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGNs6-TGNs）/白细胞下降可能与白细胞下降可能与6-TGNs6-TGNs有关有关DerijksDerijks LJ
7、LJ等等66Dassopoulos TDassopoulos T等等88DervieuxDervieux T T等等776-TGNs血药浓度450 pmol/450 pmol/（8 810108 8）RBCRBC白细胞减少风险明显增加 250 250500pmol/500pmol/（8 810108 8）RBCRBC 有效控制疾病，不易骨髓抑制6 Derijks LJ，Gilissen LP，Hooymans PM，et al.Review article：thiopurines in inflammatory bowel diseaseJ.Aliment Pharmacol Ther，200
8、6，24（5）：715.7 Dervieux T,Meyer G,Barham R,et al.Liquid chroma-tography-tandem mass spectrometry analysis of erythrocyte thiopurine nucleotides and effect of thiopurine methyltransferase gene variants on these metabolites in patients receiving azathioprine/6-mercaptopurine therapyJ.Clin Chem,2005,51（
9、11）:2074.8 Dassopoulos T,Dubinsky MC,Bentsen JL,et al.Randomised clinical trial：individualised vs.weight-based dosing of azathioprine in Crohns diseaseJ.Aliment Pharmacol Ther,2014,9（2）：163.6-TGNs血药浓度血药血药浓度控制在浓度控制在250250400pmol/(8400pmol/(8108108）RBCRBC范围内最佳范围内最佳 不同6-TGNs血药浓度患者发生白细胞减少症的比例比较，差异有统计学意义
10、（P0.05）白细胞减少者体内6-TGNs平均血药浓度（407.82262.88）pmol/（8108）RBC高于 正常者275.85118.37）pmol/（8108）RBC 差异有统计学意义（P0.05）单纯以剂量来预测AZA疗效或ADR风险可有较大误差 监测红细胞中6-TGNs的浓度相对更真实地反映患者用药后的情况白细胞下降可能与6-TGNs有关9 汪燕燕,苏涌等.应用硫唑嘌呤治疗炎症性肠病致白细胞减少症的相关因素分析J.中国药房,2016,27(17)：2348-2351.代谢过程代谢过程5 沈如飞，曾繁典，师少军.硫唑嘌呤的药理作用和临床应用研究进展J.中国药师，2013,16（9）
11、：14096-6-硫鸟嘌呤核苷酸（硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGNs6-TGNs）/发生血液系统损害的患者TPMTTPMT活性（活性（U UmL RBCmL RBC）值范围是值范围是2.22.210.610.6 TPMT活性11，发生血液系统损害可能性较大 本研究中有2例患者TPMT活性为1.7和1.8，至随访结束未发生血液系统损害 药物代谢过程和遗传因素的复杂性，TPMTTPMT低活性是引起血低活性是引起血液系统损害的主要原因液系统损害的主要原因，除此以外可能存在其他影响因素 建议TPMT活性低者使用AZA 时从小剂量开始小剂量开始 减至一般起始剂量（1mgkg/d）的1/41/4至至1/21/2
12、量量 密切监测血象，逐渐加大用量巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）10陈冬莹,王晓东等.硫唑嘌呤治疗系统性红斑狼疮的不良反应与硫嘌呤甲基转移酶活性的关系J.中山大学学报,2011,32(6)：777-780.11 杨程德，郭强等.硫唑嘌呤致SLE骨髓抑制者的TPMT酶基因多态性J.上海第二医科大学学报,2004,24：68-69.巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）TPMT酶基因多态性研究发现,90%的人TPMT酶活性为高活性，10%10%为中等度活性，约为中等度活性，约3%3%为低或无活性为低或无活性 药物基因学研究发现TPMT有8组等位基因 TPMTTPMT*2 2，TPMTTPMT*3A3A，TP
13、MTTPMT*3C3C变异占中等活性以下人群80-95%这三种变异都使这三种变异都使TPMTTPMT半衰期缩短半衰期缩短2020倍以上倍以上 杂合型变异表现酶活性中等程度下降 纯合型变异表现酶活性严重下降或缺失12 陈頔，侯世芳等.硫唑嘌呤致TPMT基因杂合突变型患者全血细胞减少1例J.临床药物治疗杂志,2017,15(1)：67.巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）TPMTTPMT是硫唑嘌呤代谢关键酶关键酶，遗传多态性影响酶活性 活性高低活性高低与AZA导致骨髓抑制骨髓抑制风险存在相关性 TPMT*3C 可能是中国人群中最主要的TPMT基因突变类型 TPMT*3C 基因型（杂合，活性中度降低）者应
14、减少剂量 正常起始剂量的 30%-50%TMPT活性完全缺失者，剂量降低到 1/10，每周只给3 次 正常TPMT活性和基因型个体仍有可能出现血细胞减少 密切的血象检查仍然必要 有国外学者认为AZA治疗过程中联合激素会使骨髓抑制的血象变化在治疗后数月才表现出来 联合激素者白细胞下降出现的时间联合激素者白细胞下降出现的时间较无联合者迟迟(P0.05)平均时间为105d AZA联合激素治疗者，应警惕白细胞减少的延迟出现 系统性红斑狼疮(SLE)组ADR发生率高于非SLE组 原因不明，注意鉴别SLE本身导致的白细胞减少13 Fraser AG,Orchard TR,Jewell DP.The eff
15、icacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease-a 30 year review.Gut,2002,50：48814侯志铎,肖征宇,曾庆馀.小剂量硫唑嘌呤在风湿病治疗中的不良反应J.中华风湿病学杂志,2008，12（2）：116-118.激素与疾病的影响激素与疾病的影响结论一结论一结论二结论二建议二建议二建议一建议一 TPMTTPMT低活性者从低活性者从1/41/4至至1/21/2 起始起始剂量剂量开始开始 服药服药1 1月内，至少每周监测月内，至少每周监测血常规血常规2 2次次 减少到每周至少监测减少
16、到每周至少监测1 1 次次 有文献建议血象监测到服药有文献建议血象监测到服药后第后第1515周周 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AZAAZA）生殖系统、肾脏损伤轻生殖系统、肾脏损伤轻造血系统造血系统ADRADR发生率约发生率约20%-30%20%-30%，多见于用药早，多见于用药早期（期（4 4周），停药并对治周），停药并对治疗，疗，1 18 8 周可恢复周可恢复 骨髓抑制骨髓抑制红细胞内红细胞内6-TGNs6-TGNs浓度浓度相关相关TPMTTPMT酶基因多态性酶基因多态性关系密切关系密切联合监测联合监测6-TGNs6-TGNs血药浓度，血药浓度，必要时行必要时行TPMTTPMT基因检测基因检测 如果患者无原发病活动迹如果患者无原发病活动迹象，近期明确加用象，近期明确加用AZAAZA，需，需要格外警惕要格外警惕AZAAZA引起骨髓抑引起骨髓抑制的可能制的可能 网织红或骨髓片涂片等检网织红或骨髓片涂片等检查可协助鉴别查可协助鉴别小结小结感谢聆听
