1、项目十一 甾体激素甾体激素类生物技术药类生物技术药物的生产物的生产 生物制药工艺生物制药工艺Contents项目实施项目实施 项目引导项目引导 项目简介项目简介 项目目标项目目标 项目总结项目总结项目目标项目目标 知识目标知识目标【明确明确】甾体激素类药物的基础知识；甾体激素类药物的基础知识；【熟悉熟悉】甾体激素类药物生产的基本技术和方法；甾体激素类药物生产的基本技术和方法；【掌握掌握】典型生产的工艺流程、生产技术及其操作要点、相关参数的控制。典型生产的工艺流程、生产技术及其操作要点、相关参数的控制。能力目标能力目标学会甾体激素类药物生产的操作技术、方法和基本操作技能。学会甾体激素类药物生产的
2、操作技术、方法和基本操作技能。熟练掌握典型甾体激素类药物的生产工艺。熟练掌握典型甾体激素类药物的生产工艺。能够进行典型甾体激素类药物生产相关参数的控制，并能制定某些药物的能够进行典型甾体激素类药物生产相关参数的控制，并能制定某些药物的工艺方案。工艺方案。素质目标素质目标 通过甾体激素类药物的生产过程，培养学生吃苦耐劳、独立思考、团通过甾体激素类药物的生产过程，培养学生吃苦耐劳、独立思考、团结协作、勇于创新的精神和诚实守信的优良品质，树立结协作、勇于创新的精神和诚实守信的优良品质，树立“安全第一、质安全第一、质量首位、成本最低、效益最高量首位、成本最低、效益最高”的意识并贯彻到甾体激素类药物生产
3、的的意识并贯彻到甾体激素类药物生产的各个环节；具有良好的职业道德。各个环节；具有良好的职业道德。项目简介项目简介v本项目是甾体激素类药物的生产，项目引导旨在让学本项目是甾体激素类药物的生产，项目引导旨在让学生在进行甾类药物生产前掌握一些必备的基础知识，生在进行甾类药物生产前掌握一些必备的基础知识，包括甾类药物的结构、分类和药用价值等基本知识。包括甾类药物的结构、分类和药用价值等基本知识。v任务一是一个基本任务，旨在让学生在进行药物生产任务一是一个基本任务，旨在让学生在进行药物生产之前储备相应类药物的基本知识。之前储备相应类药物的基本知识。v任务二是在任务一的基础上学习典型甾体激素类药物任务二是
4、在任务一的基础上学习典型甾体激素类药物的生产，使学生学会甾体激素类药物生产的操作技术、的生产，使学生学会甾体激素类药物生产的操作技术、方法和基本操作技能；熟悉典型甾体激素类药物氢化方法和基本操作技能；熟悉典型甾体激素类药物氢化可的松的生产工艺操作。可的松的生产工艺操作。项目引导项目引导 天然和人工合成品天然和人工合成品的甾体激素均具有的甾体激素均具有环戊烷多氢菲环戊烷多氢菲母核母核一、甾类激素药物结构、分类和药用价值一、甾类激素药物结构、分类和药用价值（一）甾类激素药（一）甾类激素药物结构物结构一、甾类激素药物结构、分类和药用价值一、甾类激素药物结构、分类和药用价值（二）甾类激素（二）甾类激素
5、药物分类药物分类项目引导项目引导 肾上腺皮质激素，分为糖皮质激素和盐皮质激素。性激素，分为雄性激素和雌性激素蛋白同化激素是一类从睾丸酮衍生物中分化出来的药物。一、甾类激素药物结构、分类和药用价值一、甾类激素药物结构、分类和药用价值（三）甾类激素（三）甾类激素药用价值药用价值糖皮质激素是由肾上腺束状带细胞所合成和分泌，主要影响人体的糖、蛋白质和脂肪的代谢，而对水、盐的代谢作用影响较小。临床上主要用于抗炎、抗过敏等，如可的松和氢化可的松。盐皮质激素是由肾上腺的球状带细胞所分泌，主要作用是促进钠离子由肾小管的重吸收，从而使钠的排泄量减少，促进钾的排泄。临床上主要用于治疗慢性肾上腺皮质机能减退症(阿狄
6、森病)及低血钠症，如醛甾酮和去氧皮甾酮等。项目引导项目引导 性激素的重要生理功能是刺激副性器官的发育和成熟，激发副性特性的出现，增进两性生殖细胞的结合和孕育能力，还有调节代谢的作用。雄性激素主要由睾丸和肾上腺皮质所产生，卵巢也有少量合成。雌性激素包括雌激素和孕激素两类，主要由卵巢合成和分泌，肾上腺皮质和睾丸也能少量合成。蛋白同化激素的性激素的作用减弱，而蛋白同化作用仍然保留或增强，临床使用比较安全：促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化；加速骨组织钙化和生长；刺激骨髓造血功能，增加红血球量；促进组织新生和肉芽形成；降低血胆甾醇。甾体微生物转化生长阶段转化阶段二、甾类激素药物的生产方法二、甾类激素药物的
7、生产方法项目引导项目引导 二、甾类激素药物的生产方法二、甾类激素药物的生产方法项目引导项目引导 菌种孢子制备种子培养发酵过滤投入底物萃取滤液滤饼结晶项目实施项目实施 任务一氢化可的松的生产任务一氢化可的松的生产一、一、生产前准备生产前准备（一）查找资料，了解（一）查找资料，了解氢化可的松的氢化可的松的生产基本知识生产基本知识 1.氢化可的松是否有其他名称？氢化可的松是否有其他名称？2.氢化可的松的化学名称是什么？氢化可的松的化学名称是什么？3.氢化可的松的物理性质如何？氢化可的松的物理性质如何？一、一、生产前准备生产前准备（二）确定生产技术、生产菌种和工艺路线（二）确定生产技术、生产菌种和工艺
8、路线1.生产技术：微生物转化发酵法生产技术：微生物转化发酵法2.菌种：蓝色梨头霉（菌种：蓝色梨头霉（Absidia coeralea）3.发酵工艺流程图发酵工艺流程图任务一氢化可的松的生产任务一氢化可的松的生产项目实施项目实施 二、菌种培养二、菌种培养（一）生产孢子的制备（一）生产孢子的制备将梨头霉菌种接到葡萄糖、土豆斜面培养基上，将梨头霉菌种接到葡萄糖、土豆斜面培养基上，28培养培养79天，天，孢子成熟后，用无菌生理盐水制成孢子悬浮液，供制备种子用。孢子成熟后，用无菌生理盐水制成孢子悬浮液，供制备种子用。任务一氢化可的松的生产任务一氢化可的松的生产 将梨头霉菌种接到葡萄糖、土豆斜面培养基上，
9、28培养79天，孢子成熟后，用无菌生理盐水制成孢子悬浮液，供制备种子用。将梨头霉菌种接到葡萄糖、土豆斜面培养基上，28培养79天，孢子成熟后，用无菌生理盐水制成孢子悬浮液，供制备种子用。将梨头霉菌种接到葡萄糖、土豆斜面培养基上，28培养79天，孢子成熟后，用无菌生理盐水制成孢子悬浮液，供制备种子用。（二）种子培养（二）种子培养将孢子悬浮液按一定接种量接入葡萄糖、玉米浆和硫酸铵等组成将孢子悬浮液按一定接种量接入葡萄糖、玉米浆和硫酸铵等组成的种子培养基的种子培养基(灭菌前灭菌前pH5.86.3)，在通气搅拌下，在通气搅拌下，(281)培养培养2832h。待培养液的。待培养液的pH值达值达4.24.
10、4，菌浓度达，菌浓度达35以上，以上，无杂菌，即可接种发酵罐。无杂菌，即可接种发酵罐。项目实施项目实施（三）发酵罐培养工艺（三）发酵罐培养工艺将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水投入发酵罐中，搅拌，将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水投入发酵罐中，搅拌，用氢氧化钠溶液调整物料用氢氧化钠溶液调整物料pH到到5.76.3，加入，加入0.03豆油，灭菌豆油，灭菌温度温度120，通入无菌空气，降温至，通入无菌空气，降温至2728，接入犁头霉孢子，接入犁头霉孢子悬浮液，维持罐压悬浮液，维持罐压58.8kPa，控制排气量，通气搅拌发酵，控制排气量，通气搅拌发酵2832h。用氢氧化钠溶液调用氢氧化钠溶液调p
11、H到到5.56.0，投入发酵液体积，投入发酵液体积0.15的莱氏的莱氏化合物化合物S，氧化，氧化48h后，取样做比色试验检查反应终点。后，取样做比色试验检查反应终点。任务一氢化可的松的生产任务一氢化可的松的生产项目实施项目实施（四）氢化可的松的制备（四）氢化可的松的制备到达终点后滤除菌丝，滤液用树脂吸附，然后用乙醇洗脱，洗脱到达终点后滤除菌丝，滤液用树脂吸附，然后用乙醇洗脱，洗脱液经减压浓缩至适量，冷却到液经减压浓缩至适量，冷却到010，过滤、干燥得到粗品，熔，过滤、干燥得到粗品，熔点点195，收率，收率46左右。母液浓缩后，析出结晶主要是氢化可的左右。母液浓缩后，析出结晶主要是氢化可的松松(
12、体体)。以上所得粗品中主要为。以上所得粗品中主要为体，并混有部分体，并混有部分体，必须进行体，必须进行分离精制。分离精制。将粗品加入将粗品加入1618倍含倍含8甲醇的二氯乙烷溶液中，加热回流使之甲醇的二氯乙烷溶液中，加热回流使之全溶，趁热过滤，滤液冷却至全溶，趁热过滤，滤液冷却至05，冷冻、结晶、过滤、干燥，冷冻、结晶、过滤、干燥，得氢化可的松，熔点得氢化可的松，熔点202以上。经纸层析。以上。经纸层析。体：体：体体1：8左左右，进行下一步精制。右，进行下一步精制。精制时可用精制时可用16倍左右的甲醇或乙醇重结晶，即可以得到精制的氢倍左右的甲醇或乙醇重结晶，即可以得到精制的氢化可的松，熔点化可的松，熔点212以上。以上。任务一氢化可的松的生产任务一氢化可的松的生产项目实施项目实施 华中科技大学出版社精品课件系列华中科技大学出版社精品课件系列项目总结项目总结
