1、*1海洋资源与药物研究进展海洋资源与药物研究进展马瑜璐*2Contents*3 海洋是一个巨大的天然产物宝库。海洋是一个巨大的天然产物宝库。动物界动物界28（32）个主要动物门有）个主要动物门有26（22）门生活在海洋水域，低等海洋生物）门生活在海洋水域，低等海洋生物物种更多达物种更多达1520 万种，据估计约有万种，据估计约有50 余余万种动物和万种动物和13000 余种植物栖息于海洋环境余种植物栖息于海洋环境之中，海洋生物物种的丰度远高于陆地生之中，海洋生物物种的丰度远高于陆地生物。物。强于世界者必盛于海洋海洋是座超级药库海洋是座超级药库 海洋环境：高盐、高压、缺氧、缺少海洋环境：高盐、高
2、压、缺氧、缺少光照。光照。海洋生物海洋生物,在其生长和代谢过程中在其生长和代谢过程中,产生产生并积累了大量具有并积累了大量具有特殊化学结构特殊化学结构并具并具特殊特殊生理活性和功能生理活性和功能的物质。的物质。1/2 以上的物质具有抗肿瘤、抗菌、以上的物质具有抗肿瘤、抗菌、抗艾滋病、抗病毒、抗凝血、抗老年痴呆抗艾滋病、抗病毒、抗凝血、抗老年痴呆症、防治心血管疾病、延缓衰老及免疫调症、防治心血管疾病、延缓衰老及免疫调节功能等药理活性。节功能等药理活性。*4浓度甚微、毒副作用低*5 海洋生物有天然自卫、抵抗疾病的能海洋生物有天然自卫、抵抗疾病的能力。力。海洋中丰富多样的生物物种，无论大海洋中丰富多
3、样的生物物种，无论大小、软硬、抑或速度快慢，都能生存下来。小、软硬、抑或速度快慢，都能生存下来。身上充满生物活性分子、利用身上充满生物活性分子、利用化学方式化学方式保护自己保护自己的海洋物种，很可能蕴含着丰富的海洋物种，很可能蕴含着丰富的药物资源，其开发价值不可估量。的药物资源，其开发价值不可估量。柳珊瑚柳珊瑚*6 海洋药物海洋药物marine medicament是指以是指以海洋生物海洋生物及及矿产资源矿产资源为药源，运用现代科为药源，运用现代科学方法和技术制得的学方法和技术制得的有效有效药物。药物。海洋药物是天然药物的重要来源，包海洋药物是天然药物的重要来源，包括海洋括海洋植物药植物药、海
4、洋、海洋动物药动物药和海洋和海洋矿物药矿物药。Defincion 拓宽寻找新药的途径迫在眉睫拓宽寻找新药的途径迫在眉睫 药物药物失去作用失去作用的速度的速度=科学家科学家发现新药发现新药的速度差不多的速度差不多 海洋是人类赖以生存与发展的海洋是人类赖以生存与发展的资源宝库资源宝库，人类社会正在以全新的姿态人类社会正在以全新的姿态向海洋进军，向海洋进军，国际海洋竞争日趋激烈。国际海洋竞争日趋激烈。人类生存和可持续发展的三大问题：人类生存和可持续发展的三大问题：人口剧增、资源匮乏、环境恶化*7*8 前些年制约海洋药物的发展的原因：前些年制约海洋药物的发展的原因：海洋药物采集不易海洋药物采集不易I.
5、生物活性物质含量生物活性物质含量低微低微药源问题成为限制海洋药物发展的主要瓶颈向海洋要药的原因：向海洋要药的原因：癌症、艾滋病、心脑血管疾病，病毒性疾癌症、艾滋病、心脑血管疾病，病毒性疾病等各种疾病对人类健康构成了严重威胁。病等各种疾病对人类健康构成了严重威胁。现有药物效果不理想的情况。现有药物效果不理想的情况。科学技术的快速发展科学技术的快速发展*9研究与开发研究与开发 产业化产业化现代生物技术现代生物技术生物活性物质的分离和提取技术生物活性物质的分离和提取技术快速分子筛选技术快速分子筛选技术微量化合物结构测定技术微量化合物结构测定技术现代药物制剂技术和现代海洋科学技术等现代药物制剂技术和现
6、代海洋科学技术等学科领域的发展学科领域的发展*10 21世纪是世纪是海洋世纪海洋世纪 海洋药物开发是竞争的海洋药物开发是竞争的热点热点之一之一 许多沿海国家纷纷投入巨资，研究开许多沿海国家纷纷投入巨资，研究开发海洋药物。发海洋药物。20世纪末以来，对海洋天然产物的研世纪末以来，对海洋天然产物的研究进入了稳定的究进入了稳定的快速发展期快速发展期。目前每年发表的论文有目前每年发表的论文有500600篇，发篇，发现新结构化合物现新结构化合物1000种左右。种左右。*11海洋药物研究现状海洋药物研究现状*12构建新的生物筛选技术发掘新的海洋生物资源的研究 海洋生物活性成分的研究 开展海洋化学生态学研究
7、表表1 已发现的天然活性产物主要结已发现的天然活性产物主要结构类型及其生物来源构类型及其生物来源生物活性作用生物活性作用主要结构类型主要结构类型主要生物来源主要生物来源抗肿瘤核苷类、酰胺类、聚醚类、萜类、大环内酯类、肽类海绵、海鞘、软珊瑚、柳珊瑚、海兔、苔藓虫抗心血管疾病萜类、多糖类、高不饱和脂肪酸类、喹啉酮类、肽类、核苷类海藻、鱼类、海绵、珊瑚抗病毒萜类、核苷类、生物碱类多糖类、杂环类、脂肪酸类、糖酯类、丙烯酸类、苯酚类、溴苯酚类海绵、珊瑚、海鞘、海藻抗菌、抗炎吲哚类、酮类、多糖类、多肽类、N-糖苷类、-胡萝卜素类细菌、真菌、海藻、珊瑚、海绵镇痛、神经毒氨基酸类、脂肪酸类、生物碱类、皂苷类、
8、萜类、大环内酯类、聚醚类、肽类、蛋白质类 微藻、鱼类、贝壳、棘皮动物*13*14抗肿瘤药物抗肿瘤药物 膜膜海鞘素海鞘素Didemnin B第一个第一个进入临床试验的抗进入临床试验的抗癌海洋药物癌海洋药物HNSONNNHSHOOHOEtMeHONHONi-BuMeNOMeHOHOMeOMeOMei-PrOMeOi-BuHO阿 糖 胞 苷OHOOHHONNNH2O 阿糖胞苷阿糖胞苷(Cytarabine)：第一第一个人工合成个人工合成的海绵尿的海绵尿苷类抗嘧啶药物。苷类抗嘧啶药物。主治：主治：急性白血急性白血病及消化道癌病及消化道癌*15*16 Ecteinascidin 743：来源：来源：加勒
9、比加勒比海鞘海鞘sea squirt 主治：主治：肺癌和肺癌和皮肤癌皮肤癌 抗肿瘤药物抗肿瘤药物NHNHOHHHHHOHNOHOMeOOMeOMeMeOMeOHOAcRRRSSR 草苔虫素（大环酯化合物）草苔虫素（大环酯化合物）来源：草苔虫来源：草苔虫 海兔毒素（肽）海兔毒素（肽）来源：海兔来源：海兔 主治：白血病、乳腺癌主治：白血病、乳腺癌（均进入（均进入期临床期临床 美国美国Pettit 研究小组研究小组）*17抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗肿瘤药物 环肽化合物环肽化合物 来源：来源：被囊动物被囊动物Trididemnum 作用：抗白血病和黑色素瘤活性。作用：抗白血病和黑色素瘤活性。*1
10、8 昆布多糖、海带多糖等昆布多糖、海带多糖等8 种多糖制成的种多糖制成的复方海藻多糖是很好的抗癌中药制剂。复方海藻多糖是很好的抗癌中药制剂。海力特（多糖类药物）海力特（多糖类药物）来源：来源：海洋昆布和麒麟菜海洋昆布和麒麟菜 主治：主治：慢性乙肝和各种肿瘤慢性乙肝和各种肿瘤*19抗肿瘤药物抗肿瘤药物神经系统药物和心血管系统药物神经系统药物和心血管系统药物 螺旋藻类螺旋藻类 主治：高血脂和动脉粥样硬化主治：高血脂和动脉粥样硬化 海洋生物毒素：海洋生物毒素：海洋天然产物的重要组成部分海洋天然产物的重要组成部分 海洋生物活性物质中研究进展海洋生物活性物质中研究进展最迅速最迅速的领的领域域 结构特异、
11、活性广泛且活性强结构特异、活性广泛且活性强*20海洋毒素海洋毒素 芋螺毒素：芋螺毒素：种类多，结构复杂，毒性种类多，结构复杂，毒性强，作用快，临床上用作特异诊断试剂，强，作用快，临床上用作特异诊断试剂，作为作为镇痛药镇痛药疗效确切，疗效确切，不成瘾不成瘾。-芋螺毒素芋螺毒素MVIIA，用于，用于癌症、爱癌症、爱滋病晚期的顽痛治疗，滋病晚期的顽痛治疗，成本比鸦片类止痛成本比鸦片类止痛剂大大降低，它比常用剂大大降低，它比常用麻醉药强万倍以上麻醉药强万倍以上。-芋螺毒素在小细胞芋螺毒素在小细胞肺癌肺癌的治疗中显的治疗中显示极好的应用前景。示极好的应用前景。*21海洋毒素海洋毒素 河豚毒素：河豚毒素：
12、较强的镇痛剂（可代替较强的镇痛剂（可代替吗啡、吗啡、杜冷丁等治疗杜冷丁等治疗神经痛）神经痛）聚醚类毒素聚醚类毒素PTX（岩沙海葵毒素）（岩沙海葵毒素）、CTX（西加毒素）、（西加毒素）、MTX（刺尾鱼毒素）：（刺尾鱼毒素）：强抑癌，高强心（强抑癌，高强心（已成为新药开发的特殊已成为新药开发的特殊模式结构）模式结构）多肽类海葵毒素：多肽类海葵毒素：强强心药心药物的重要先物的重要先导化合物导化合物*22海洋毒素海洋毒素 水母水母毒素毒素medusocongestin：心血管药、心血管药、神经分子生物学神经分子生物学 头足毒素头足毒素cephalopodium toxins（也称也称章鱼毒素）：章鱼
13、毒素）：抗心绞痛抗心绞痛 海胆毒素和海蛇毒素：海胆毒素和海蛇毒素：心血管心血管、抗血、抗血栓药栓药*23抗菌、抗病毒类药物抗菌、抗病毒类药物 头孢菌素头孢菌素 来源：来源：顶头孢霉真菌顶头孢霉真菌（第一次世界大战后，（第一次世界大战后，从意大利海岸污水中发现的）从意大利海岸污水中发现的）半合成头孢菌素类半合成头孢菌素类抗生素抗生素 抗生素：抗生素：氨基氨基糖苷糖苷8510 I，小诺霉素小诺霉素*24抗菌、抗病毒类药物抗菌、抗病毒类药物*25 阿拉伯糖苷阿拉伯糖苷Ara2A(arabinoside)1955 年年FDA 批准了批准了第一个抗病毒海洋第一个抗病毒海洋药物药物 治疗治疗人眼疱疹感染人
14、眼疱疹感染OHOOHOOHOHOH抗菌、抗病毒类药物抗菌、抗病毒类药物 Avarol/Avarone 来源：来源：贪婪倔贪婪倔海绵海绵 抑制抑制HIV 的复的复制（制（在体外在体外w=0.1g/L），对），对正常细胞无细正常细胞无细胞毒活性。胞毒活性。*26OHOHMeMeHMeMeRSSSOOMeHMeMeMeRSSS peyssonols A、B 海藻海藻Peyssondia sp.的代谢产物的代谢产物 抑制抑制HIV1、2 型逆转录酶的作型逆转录酶的作用，有望成为新用，有望成为新的抗爱滋病毒药的抗爱滋病毒药物。物。*27抗菌、抗病毒类药物抗菌、抗病毒类药物CH2HOOHCH2COMeOM
15、eMeMeCH2OHOHCOHMeMeH2CMeHRRBrSS抗菌、抗病毒类药物抗菌、抗病毒类药物 红海海绵中的红海海绵中的Toximsol：抑制多种病毒：抑制多种病毒逆转录酶逆转录酶 对大量的海洋动物提取物进行抗细菌对大量的海洋动物提取物进行抗细菌和抗病毒试验表明，和抗病毒试验表明，鲍鱼、牡蛎、硬壳蛤鲍鱼、牡蛎、硬壳蛤和某些腹足动物和某些腹足动物提取物中的大分子化合物，提取物中的大分子化合物，在体内、体外均显示出抗菌和抗病毒活性。在体内、体外均显示出抗菌和抗病毒活性。*28消炎镇痛及消化系统和泌尿系统消炎镇痛及消化系统和泌尿系统的药物的药物 氨基葡萄糖硫酸酯盐氨基葡萄糖硫酸酯盐 来源：甲壳质
16、中水解的单糖产物来源：甲壳质中水解的单糖产物 作用：作用：骨关节炎、风湿痹痛、腰酸腿痛、骨关节炎、风湿痹痛、腰酸腿痛、跌打损伤、伤筋动骨跌打损伤、伤筋动骨*29*30 Manoalide 从海洋天然产从海洋天然产物中分离的最物中分离的最引人注目的活引人注目的活性成分性成分 磷酸酯酶磷酸酯酶A2抑抑制剂制剂 典型的典型的抗炎抗炎剂剂消炎镇痛及消化系统和泌尿系统消炎镇痛及消化系统和泌尿系统的药物的药物MeMeMeMeEOHROOOHRR消炎镇痛及消化系统和泌尿系统的消炎镇痛及消化系统和泌尿系统的药物药物 海星皂苷海星皂苷(Asterosaponin A,B)来源：来源：多棘海盘车多棘海盘车(Ast
17、erias amurensis)总皂苷（总皂苷（胃可安）胃可安）来源：罗氏海盘车来源：罗氏海盘车(A.rollentoni)“海洋胃药海洋胃药”主治：主治：胃溃疡，胃溃疡，已应用于临床。已应用于临床。海螵蛸具有止血、制酸吞酸、剑疮等海螵蛸具有止血、制酸吞酸、剑疮等功效。功效。*31*32OMeHOOHOHOMeHO3SOCMeCH2MeOHH2CCHCMe2OOHOMeOHOOHOOCH2OHOHOHOMeOHOHOHOO海星皂苷海星皂苷(Asterosaponin A,B)消炎镇痛及消化系统和泌尿系统的消炎镇痛及消化系统和泌尿系统的药物药物 Epibatidin 来源：南美厄瓜多尔蛙来源：南
18、美厄瓜多尔蛙(epi pedobates tridcolor)毒素毒素 半合成化合物半合成化合物 作用：镇痛作用：镇痛 期临床期临床 美国美国Abbott 公司公司*33消炎镇痛及消化系统和泌尿系统的消炎镇痛及消化系统和泌尿系统的药物药物 IB 367 来源：动物白血来源：动物白血细胞细胞 抗微生物肽抗微生物肽 先导先导化合物化合物 主治：口腔粘膜主治：口腔粘膜炎炎 美国美国Intra Biotics 期临床期临床*34OSHNHHNNHHNHNOOHOOO(CH2)3HNH2NHNSNHNHNNHHNNHHNSHOOOOOSSSSSSORi-PrSHRPhH2NNH(CH2)3NHORSRH
19、*35消炎镇痛及消化系统和泌尿系统的消炎镇痛及消化系统和泌尿系统的药物药物 Methopterosin 来源：来源：Pseudopterogorgia elisabethae 作用：抗炎作用：抗炎 期临床期临床OM eHM eOHOOHOHM e2CM eM eSRSRSSR小结 海洋天然产物：海洋天然产物：可直接作为药用资源可直接作为药用资源I.作为新药研究的结构模式，提供有用的化作为新药研究的结构模式，提供有用的化学信息。学信息。*36国外海洋药物研究概况国外海洋药物研究概况 90年代以来，许多沿海国家都加紧开年代以来，许多沿海国家都加紧开发海洋，把利用海洋资源作为基本国策。发海洋，把利用
20、海洋资源作为基本国策。美、日、英、法、俄等国家分别推出美、日、英、法、俄等国家分别推出包括开发海洋微生物药物在内的包括开发海洋微生物药物在内的“海洋生物海洋生物技术计划技术计划”“海洋蓝宝石计划海洋蓝宝石计划”“海洋生物开海洋生物开发计划发计划”等，投入巨资发展海洋药物及海洋等，投入巨资发展海洋药物及海洋生物技术。生物技术。*37*38 近年来，走在世界生物制药前列的近年来，走在世界生物制药前列的美国、日美国、日本和欧盟本和欧盟等发达国家不断加强海洋药物研究的经等发达国家不断加强海洋药物研究的经费投入。费投入。1967年在美国召开了首次海洋药物国际学术年在美国召开了首次海洋药物国际学术讨论会。
21、美国国家研究委员会每年用于海洋药物讨论会。美国国家研究委员会每年用于海洋药物研究的经费为研究的经费为5000多万美元多万美元。1988年，日本就设立了海洋生物技术研究所，年，日本就设立了海洋生物技术研究所，并投资并投资10亿日元建立两个药物实验室。日本海洋亿日元建立两个药物实验室。日本海洋生物技术研究院及日本海洋科学技术中心每年用生物技术研究院及日本海洋科学技术中心每年用于海洋药物研究开发的经费约为于海洋药物研究开发的经费约为1亿多美元亿多美元。*39 法国、瑞士等国也先后建立了有关海法国、瑞士等国也先后建立了有关海洋药物的研究机构。洋药物的研究机构。欧盟国家强强欧盟国家强强联合，于联合，于1
22、989年制定了年制定了海洋科学和技术计划，每年用于海洋药物海洋科学和技术计划，每年用于海洋药物开发研究的经费约为开发研究的经费约为1亿多美元亿多美元，由欧洲，由欧洲8个国家的个国家的19个海洋生物科研机构共同承担，个海洋生物科研机构共同承担，主要寻找抗癌和抗艾滋病的海洋药物。主要寻找抗癌和抗艾滋病的海洋药物。*40 反映海洋天然产物研究最高学术水平的会反映海洋天然产物研究最高学术水平的会议议国际海洋天然产物研讨会国际海洋天然产物研讨会(International Sympozsium on Marine Natural Products)欧共体制定欧共体制定海洋科学和技术海洋科学和技术(Mar
23、ine Sciences and Technology 简称简称MAST)计划计划（强（强-强联合策略）强联合策略）*41 迄今为止，科学家已经从海葵、海绵、迄今为止，科学家已经从海葵、海绵、腔肠动物、被囊动物、棘皮动物和微生物腔肠动物、被囊动物、棘皮动物和微生物体内分离和鉴定了新型化合物体内分离和鉴定了新型化合物3000多种，多种，截至截至2000年，全世界范围内已从海洋动植年，全世界范围内已从海洋动植 物及微生物中分离得到的新型化合物有物及微生物中分离得到的新型化合物有 10000多种，其中申请专利的化合物有多种，其中申请专利的化合物有200余种。余种。Table 2 Major mari
24、ne drugs under clinical trials in the world来源来源化合物名称化合物名称作用作用临床阶段临床阶段 海绵 A gelas mauritianus KRN700抗癌I 海绵 Pet rosia contignata IPL-567抗炎I 海绵Pet rosia contignata IPL512602抗炎/哮喘II 海绵 Discodermia dissol utediscodermolide抗癌I 海绵 Siphonochali na sp.HTI286抗癌I 海绵 Jaspis digonoxeaLAF389抗癌I 海蛤蝓 Dolabella auri
25、culariadolastain 10抗癌II 海蛤蝓 Dolabella auriculariaLU103793抗癌II 海蛤蝓 Dolabella auriculariaILX651抗癌I 海蛤蝓 Dolabella auriculariacemadotin抗癌II*42*43来源来源化合物名称化合物名称作用作用临床阶段临床阶段海蛤蝓/海藻 Elysia ruf escens/B ryopsis sp.kahalalide F抗癌I海鞘 Ectei nasci dia t urbi nataecteinascidin 743抗癌III海鞘 A pli di um albicansaplid
26、ine抗癌II软珊瑚Pseudopterogorgia elisabethaemethopterosin抗炎/创伤I软珊瑚Pseudopterogorgia elisabethaeOAS1000抗炎/创伤I/II芋螺 Conus magus ziconotide镇痛III芋螺 Conus magus AM336镇痛I/II芋螺 Conus magus bryostain 1抗癌II纽虫 A mphiponus lactif loreusGTS-21抗精神分裂症I/II鲨鱼Squal us acanthiassqualamine lactate 抗癌II国内海洋药物研究现状国内海洋药物研究现状
27、自自1978 年全国科技大会上关美君教授年全国科技大会上关美君教授“向海洋要药向海洋要药”提案及后来提出了提案及后来提出了“开发海洋开发海洋湖沼资源，创建中国蓝色药业湖沼资源，创建中国蓝色药业”的战略设想的战略设想,海洋药物的科研、教学机构，创办了学术海洋药物的科研、教学机构，创办了学术组织和海洋药物专业刊物，取得了一批重组织和海洋药物专业刊物，取得了一批重大科研成果和创新药物。大科研成果和创新药物。*44 “九五九五”期间，中国海洋药物发展较快，期间，中国海洋药物发展较快，形成了以青岛为主，带动其他沿海城市并形成了以青岛为主，带动其他沿海城市并重的蓬勃发展的新局面。重的蓬勃发展的新局面。目前
28、，国内沿海目前，国内沿海省市都相继建立了研究机构，有数千名科省市都相继建立了研究机构，有数千名科研人员从事海洋药物及海洋生物工程制品研人员从事海洋药物及海洋生物工程制品的研究与开发。的研究与开发。2019年，中国正式启动了海洋年，中国正式启动了海洋“863”计计划，将海洋生物技术和海洋药物的研究与划，将海洋生物技术和海洋药物的研究与开发列为重点课题。开发列为重点课题。*45 经过多年的努力，中国海洋药物的研经过多年的努力，中国海洋药物的研究与开发在一些项目上已经取得了可喜的究与开发在一些项目上已经取得了可喜的成效，发现了一批新型抗艾滋病、抗肿瘤成效，发现了一批新型抗艾滋病、抗肿瘤和抗动脉粥样硬
29、化的海洋药物。中国海洋和抗动脉粥样硬化的海洋药物。中国海洋生物医药研发在丰厚的海洋资源支持下，生物医药研发在丰厚的海洋资源支持下，前景光明。前景光明。*462019海洋前沿技术论坛表3 国内已应用于临床的海洋药物药物名称药物名称来源来源主要成分结构类型主要成分结构类型临床功效临床功效藻酸双酯钠海洋褐藻多糖硫酸酯抗凝血、降低血粘度、降血脂甘糖酯海洋褐藻低分子多糖抗凝血、抗血栓、降血脂海力特昆布、麒麟菜多糖硫酸酯免疫调节、保肝、治肝炎降糖宁海藻复方多糖降血糖螺旋藻螺旋藻脂肪酸、多糖、-胡萝卜素等治疗高脂血症,延缓动脉粥样硬化,增强免疫力甲壳胺虾、蟹甲壳聚糖(甲壳胺)促进创伤愈合鱼油烯康深海鱼类不饱
30、和脂肪酸降低血粘度、降血脂、降血压、抑制血栓形成海昆肾喜海洋褐藻多糖硫酸酯用于各种肾病河豚毒素河豚喹唑啉类镇痛、局麻、解痉*47*48海洋药物研究开发趋势海洋药物研究开发趋势*49海洋生物功能基因组技术海洋化学生态学方法高通量筛选细胞培养生物活性物质的分离纯化生物技术海洋药物产业化的主导技术和关键手段*50*51宏观调控产业孵化基地我国海洋药物研发的策略我国海洋药物研发的策略*52投入大、风险大、难度大、周期长*53组合化学高通量筛选充分发挥药物的疗效降低药物的不良反应*54策略:抢先、合理设防、垄断、防卫、防御、技术储备*55海纳百川，取则行远与海洋药物有关的期刊著作与海洋药物有关的期刊著作
31、*56 1 刘永梅,黄泽波.海洋生物药物研究进展.A2019年全国生化与生物技术药物学术年会论文集C,2019.2 王长云,耿美玉,管华诗.海洋药物研究进展与发展趋势J.中国新药杂志,2019,(03).3 王淑民,管华诗.海洋药物的研究进展J.中国海洋药物,2019,(06).*57 4 卞俊.国内外海洋药物研究进展与展望J.海军医学杂志,2019,(01).5 黄美珍,李志棠.海洋药物研究开发趋势J.福建水产,2019,(03).6 许实波.海洋生物制药M.第二版.北京:化学工业出版社,2019年.*58 1 Proksch P,Edrada RA,Ebel R.Drugs from th
32、e sea current status and microbiological implications J.A ppl.Microb Biotechnol,2019,59(4):125.2 FUSETANI N.Drugs from the seaM.Karger:Basel Freiburg Paris London New York,2000.1-5.3 HAEFNER B.Drugs from the deep marine natural products as drug candidatesJ.DDT,2019,8(12):536-554.4 MARINL IT.A marine
33、 literature database produced and maintained by the department of chemistryM.New Zealand:University of Canterbury.2019.*59 5 The World Outlook for Biotechnology M.Icon Group Ltd.,2019.3422366.6 Fusetani N.Drugs f rom seaM.Basel:Karger,2000.125.7 PROKSCH P,EDRADA R A,EBEL R.Drugs from the seas-current status microbiological implications J.Appl Microb Biotechnol,2019,59(2-3):125-134.8 HAEFNER B.Drugs from the deep:marine natural products asdrug candidatesJ .DDT,2019,8(12):536-554.*60
