1、1晚期肝细胞癌系统化疗晚期肝细胞癌系统化疗研究新进展研究新进展 一路风雨一路风雨 才见彩虹才见彩虹南京八一医院南京八一医院全军肿瘤中心全军肿瘤中心秦叔逵秦叔逵2主要内容主要内容 HCCHCC概述概述 晚期晚期HCCHCC的治疗策略的治疗策略 以往的系统化疗研究以往的系统化疗研究 新的系统化疗研究新的系统化疗研究 系统化疗联合靶向治疗系统化疗联合靶向治疗 总结总结3 原发性肝癌(PLC)是临床上常见的恶性肿瘤，其中90%为肝细胞癌(HCC)，还有胆管细胞癌和混合性肝癌等。全球的发病率呈上升趋势，已居于恶性肿瘤发病率的第5位，中位年龄5060岁，男：女=4：1。每年有近80万人死于该病。主要高发区
2、为中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸国家。4HCC:HCC:全球发病率第全球发病率第6 6位的恶性肿瘤位的恶性肿瘤1.Garcia M,et al.American Cancer Society,2007.www.cancer.org.Accessed March 20,2008.2.Pons-Renedo F,et al.Med Gen Med.2003;5:11.196,298226,787230,555200,774314,256330,963529,283559,094 711,128782,6471,066,5431,167,0201,301,8671,549,1210200,00
3、0400,000600,000800,000 1,000,000 1,200,000 1,400,000 1,600,000 1,800,000Non-Hodgkins LymphomaCorpus UteriOvaryOral CavityBladderLeukemiaEsophagusCervix UteriLiverProstateStomachColon/RectalBreastLung在欧美在欧美HCCHCC是第是第3 3位的肿瘤相关致死原因，且仍在持续升高位的肿瘤相关致死原因，且仍在持续升高5 HCC:HCC:流行病学流行病学Bosch FX et al.Gastroenterol
4、ogy,20046HCC 流行分布地区流行分布地区HBV 流行分布地区流行分布地区HCCHCC的发病率与危险因素的发病率与危险因素:全球全球HCCHCC分布与分布与HBVHBV流行区之间的关系流行区之间的关系7 近近2020年来，不管是在发达国家（如美国）还年来，不管是在发达国家（如美国）还 是在发展中国家或贫穷落后国家，原发性肝癌是在发展中国家或贫穷落后国家，原发性肝癌的发病率和病死率均呈上升趋势。的发病率和病死率均呈上升趋势。在中国，尽管采取了在中国，尽管采取了“改水、防霉、防肝炎改水、防霉、防肝炎”等一系列预防措施，但多年来肝癌的发病率和等一系列预防措施，但多年来肝癌的发病率和病死率仍未
5、见明显回落。病死率仍未见明显回落。Thomas MB,et al.Hepatocellular Carcinoma:The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23:2892-9.HCC:HCC:流行病学流行病学8HCCHCC发病率发病率:在美国过去在美国过去30年间升高了年间升高了3倍倍Altekruse,JCO 20099晚期晚期HCC:HCC:基本概念基本概念 l 由于肝癌的侵袭性和生长迅速，大多数肝癌患由于肝癌的侵袭性和生长迅速，大多数肝癌患者（特别是亚洲患者）在确诊时已经达到局部者（特别是亚洲患者）在确诊时已经达到局部晚期和晚期和/或远处转移，往
6、往不适合手术切除、或远处转移，往往不适合手术切除、行行TACETACE或其他局部治疗，归于晚期或其他局部治疗，归于晚期HCC,HCC,包括包括BCLCBCLC分期为分期为C C期和期和D D期的患者。期的患者。l 这些患者预后往往很差，如果仅行对症支持治这些患者预后往往很差，如果仅行对症支持治疗，在西方国家其平均生存期在疗，在西方国家其平均生存期在6-96-9个月，在个月，在东亚国家仅东亚国家仅3-43-4个月。个月。10晚期晚期 HCC:HCC:基本概念基本概念l 一般认为一般认为,HCC的高度异质性的高度异质性是东西方晚期是东西方晚期HCC患者生存患者生存率存在差异的主要原因。率存在差异的
7、主要原因。l 亚洲和西方国家的亚洲和西方国家的HCC在病在病因学、分期、生物学恶性行为、因学、分期、生物学恶性行为、诊治（治疗观念和临床实践指诊治（治疗观念和临床实践指南）以及预后等方面都存在明南）以及预后等方面都存在明显差异显差异;因此因此,有人认为可以看有人认为可以看作作”两种病两种病”。11慢性肝损害慢性肝损害肝硬变肝硬变肝细胞再生肝细胞再生HCC遗传学改变遗传学改变正常正常肝肝慢性慢性HCV 肝肝病病肝硬肝硬变变HCCMarotta F,et al.Clin Ter 2004;155:1871993;Thorgeirsson S,Grisham JW.Nat Genet 2002;31
8、:339346;Wiesenauer CA,et al.J Am Coll Surg.2004;198:410421;Wang XW,et al.Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA,et al.Surg Clin N Am 2004;84:33954 HCCHCC多因子发病机制，包括：多因子发病机制，包括：感染性损害：肝炎病毒等；感染性损害：肝炎病毒等；毒素损害：酒精、藻类毒素毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等；和黄曲霉毒素等；肝细胞死亡和再生后的肝硬肝细胞死亡和再生后的肝硬变变 /纤维变性。纤维变性。胚系基因的突变胚系基因的突变/缺失缺失/
9、扩扩增增 促有丝分裂的致癌基因；促有丝分裂的致癌基因；肿瘤抑制基因；肿瘤抑制基因；血管异常增生。血管异常增生。1213主要内容主要内容 HCCHCC概述概述 晚期晚期HCCHCC的治疗策略的治疗策略 以往的系统化疗研究以往的系统化疗研究 新的系统化疗研究新的系统化疗研究 系统化疗联合靶向治疗系统化疗联合靶向治疗 总结总结14晚期晚期HCCHCC的治疗策略的治疗策略l系统治疗系统治疗激素治疗激素治疗 系统化疗系统化疗 分子靶向治疗分子靶向治疗中医药治疗中医药治疗l最佳支持治疗最佳支持治疗l急救治疗急救治疗 今天，只讨论系统化疗！今天，只讨论系统化疗！15晚期晚期HCCHCC系统治疗主要目的系统治
10、疗主要目的对于晚期对于晚期HCC,HCC,采取系统治疗采取系统治疗:l 减轻肿瘤负荷；减轻肿瘤负荷；l 改善肿瘤相关症状；改善肿瘤相关症状；l 提高生活质量；提高生活质量；l 延长生存时间；延长生存时间；l 其他获益。其他获益。16晚期晚期HCCHCC的系统化疗的系统化疗1.1.系统化疗系统化疗(全身化疗全身化疗)是指主要通过口服、肌肉或是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式；静脉途径给药进行化疗的方式；2.2.系统化疗是临床常用的姑息性治疗手段；系统化疗是临床常用的姑息性治疗手段；3.3.文献报告文献报告系统化疗的系统化疗的单药或联合化疗的有效率均单药或联合化疗的有效率均较低；较
11、低；缺乏标准的治疗药物和方案；缺乏标准的治疗药物和方案；4.4.个别研究提示：与个别研究提示：与BSCBSC相比，系统化疗可能延长相比，系统化疗可能延长晚期晚期HCCHCC患者总的生存时间，但是患者总的生存时间，但是缺乏高级别的缺乏高级别的EBMEBM证据表明具有生存获益。证据表明具有生存获益。17主要内容主要内容 HCCHCC概述概述 晚期晚期HCCHCC的治疗策略的治疗策略 以往的系统化疗研究以往的系统化疗研究 新的系统化疗研究新的系统化疗研究 系统化疗联合靶向治疗系统化疗联合靶向治疗 总结总结18晚期晚期HCCHCC的系统化疗的系统化疗l HCCHCC对传统的细胞毒类药物存在原发耐药：对
12、传统的细胞毒类药物存在原发耐药：传统化疗药物的传统化疗药物的RRRR波动在波动在0-25%;0-25%;对于晚期对于晚期HCC,HCC,尚没有化疗方案可以获得尚没有化疗方案可以获得5%5%的的5 5年生存率年生存率;肝细胞存在天然的多药耐药性：肝细胞存在天然的多药耐药性：肝细胞对药物的代谢解毒作用差，肝细胞对药物的代谢解毒作用差，19在晚期在晚期HCCHCC既往的系统化疗中，铂类、氟尿既往的系统化疗中，铂类、氟尿嘧啶类和蒽环类药物最为常用嘧啶类和蒽环类药物最为常用:1.1.顺铂（顺铂（PDDPDD）、）、5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-Fu5-Fu）和阿霉素（）和阿霉素（DOXDOX）是最重要
13、的三种传统药物）是最重要的三种传统药物;2.2.三种药物可以单独应用三种药物可以单独应用,但是常相互组合，或与其但是常相互组合，或与其他药物组成不同方案联合使用；他药物组成不同方案联合使用；3.对于心、肝、肾功能不全的患者，对于心、肝、肾功能不全的患者，三药的应用三药的应用受到受到明显限制。明显限制。晚期晚期HCCHCC既往的系统化疗既往的系统化疗:三板斧三板斧20晚期晚期HCCHCC既往的系统化疗研究既往的系统化疗研究 I-IIII-III期临床试验期临床试验：单药单药:DOX:DOX，PDDPDD，5-Fu,5-Fu,，NolatrexedNolatrexed 联合方案联合方案:PIAF:
14、PIAF，EADM+PDD+UFT/LV EADM+PDD+UFT/LV ORR:ORR:普遍较低，一般普遍较低，一般10-20%10-20%，且无明显的生存获益；，且无明显的生存获益；往往存在严重的毒副反应；往往存在严重的毒副反应；可以激活可以激活HBV or HCVHBV or HCV，导致重新复制。，导致重新复制。21晚期晚期 HCCHCC的系统化疗的系统化疗:既往的临床研究既往的临床研究(1)Authors,YearStudy typeAgent(s)nPR(%)CR(%)SurvivalSciarrino et al,1985RetrospectiveDoxorubicin10991
15、13%at 1 yrHochster et al,1985Phase IIEpirubicin18 170NDTan et al,1986Phase IIEpirubicin13 23011 wkPohl et al,2001RetrospectiveEpirubicin447216.2 moOkada et al,1993Phase IICisplatin28150NDYin et al,2005Phase IIPIAF261506 mo22Authors,YearStudy typeAgent(s)nPR(%)CR(%)MediansurvivalMorstyn et al,1983Pha
16、se IIDoxorubicin+streptozotocin23903 moFalkson et al,1999Phase IIDoxorubicin+clofazimine28007 wkIkeda et al,2005Phase II5-FU,mitoxantrone+cisplatin5127011.6 moKim et al,2006Phase IIEpirubicin,cisplatin,UFT,and leucovorin 5317024.6 wkTanaka et al,2007Phase IIEpirubicin emulsified in lipiodol 205012.4
17、 mo*UFT=优氟定优氟定 uracil-tegaful 晚期晚期 HCCHCC的系统化疗的系统化疗:既往的临床研究既往的临床研究(2)23Authors,YearStudy typeAgent(s)nPR(%)CR(%)SurvivalP value Lai et al,1988Phase IIRCTDoxorubicinvs60N/AN/A10.6 weeks0.036No therapy46N/AN/A7.5 weeksChoi et al,1998Phase IIRCTDoxorubicin vs2061714.4 weeksND5-FU,methotrexate,cyclophos
18、phamide+vincristine 19N/AN/A6.5 weeks晚期晚期 HCCHCC的系统化疗的系统化疗:既往的临床研究既往的临床研究(3)24Authors,YearStudy typeAgent(s)nRR(%)PFSOSP valuePosey J.et al,2005,JCO,23(16s):4035Phase II/III RCTN=339T138067vs169N/AN/A6.0monthsNSDoxorubicin170N/AN/A6.0 monthsYeo et al,2005,JNCI,97(20):1532-1538Phase IIIRCTN=188Doxoru
19、bicin vs9410.5N/A6.8 3months0.83HR=0.97PIAF Regiem9420.9N/A8.67 monthsRobert G.et al,2007,JCO,25(21):3069-3075Phase IIIRCTN-=445Nolatrexed vs1911.412wks22.3 weeksOSP=0.0068HR=0.753PFSP=0.7091Doxorubicin 1784.010wks32.3 weeksPIAF=PDD,DOX,5-FU 和和(IFN-。晚晚期期 HCCHCC的系统化疗的系统化疗:既往的临床研究既往的临床研究(4)25PIAFPIAF方
20、案方案 vs.vs.DOXDOX单药单药Yeo et al.JNCI,2005 P=0.09 P=0.83不可切除的不可切除的HCCDOXDOX单药单药PIAFPIAF方案方案RArm N RR%MS mDOX94 11 6.9 PIAF94 21 8.7 26 Yeo,W.et al.J Natl Cancer Inst.2005 97:1532-1538PIAFPIAF方案方案 vs.vs.DOXDOX单药单药OSOS27晚期晚期HCCHCC既往系统化疗研究：存在问题既往系统化疗研究：存在问题l 时代和科学发展的局限性时代和科学发展的局限性,整体研究水平低整体研究水平低;l 大数是大数是I
21、IT,IIT,缺乏严格的监察缺乏严格的监察,操作和质量控制问题操作和质量控制问题;l 基线因素不均一，使结果评价复杂化基线因素不均一，使结果评价复杂化:种族的差异种族的差异（遗传学背景）；（遗传学背景）；发病原因的差异；发病原因的差异；纳入伴有基础疾病或合并症的患者，特别是肝脏纳入伴有基础疾病或合并症的患者，特别是肝脏 疾病疾病;研究者许多是肝病专家研究者许多是肝病专家,对于肝癌诊断治疗经验不足对于肝癌诊断治疗经验不足,参与具体研参与具体研 究过程比较少究过程比较少.28晚期晚期HCCHCC既往系统化疗研究：存在问题既往系统化疗研究：存在问题l 没有根据重要预后因素，进行适当的分层没有根据重要
22、预后因素，进行适当的分层:不同的国家或地区不同的国家或地区HBVHBV或或HCVHCV感染感染 肝外转移（肝外转移（EHSEHS）或脉管侵犯）或脉管侵犯(MVI)(MVI)肝功能状况：肝功能状况：Child-PughChild-Pugh评分评分肝硬化或肝纤维化状况：肝硬化或肝纤维化状况：BCLCBCLC分期分期体力状况（体力状况（PSPS）：）：ECOGECOG评分评分29PIAFPIAF方案方案 vs.vs.DOXDOX单药单药Yeo et al.JNCI,2005 P=0.09 P=0.83不可切除的不可切除的HCCHCCDOXDOX单药单药PIAFPIAF方案方案RArm N RR%MS
23、 mDOX94 11 6.9 PIAF94 21 8.7 30ChildChildPughPugh分期与分期与HCCHCC生存率的相关性生存率的相关性31 大血管浸润（大血管浸润（MVIMVI）,肝外扩散（肝外扩散（EHSEHS）和）和ECOGECOG体体力状态（力状态（ECOG PSECOG PS）是多个）是多个HCCHCC分期系统、治疗指分期系统、治疗指南和预后的重要指标：南和预后的重要指标：发生发生MVIMVI和和EHSEHS提示预后较差；提示预后较差；MVIMVI与与HCCHCC病人术后无疾病生存和总生存期相关；病人术后无疾病生存和总生存期相关；有有EHSEHS的病人比无的病人比无EH
24、SEHS病人肝内原发灶分期更晚；病人肝内原发灶分期更晚；ECOG PSECOG PS显著影响显著影响HCCHCC的生存期的生存期.Bruix J et al.Poster Presented at ASCO Annual Meeting;May 29-June 2,2009;Orlando,FL.32晚期晚期HCCHCC系统化疗：既往研究小结系统化疗：既往研究小结l 对于晚期对于晚期HCC的系统化疗，的系统化疗，多年来临床研究多年来临床研究比较少比较少,水平低水平低,进步缓慢，近乎停滞不前；进步缓慢，近乎停滞不前；l 在临床实践和研究中，在临床实践和研究中，PDD、5-Fu和和DOX是是系统化
25、疗系统化疗“约定俗成约定俗成”的最常用药物的最常用药物;l 无论在欧美国家、中国或是世界其他国家地无论在欧美国家、中国或是世界其他国家地区，都没有公认标准的化疗药物和方案。区，都没有公认标准的化疗药物和方案。33l DOXDOX常被当作系统化疗的常被当作系统化疗的“一线一线”药物和药物和“约定俗成约定俗成”的临床研究中的对照药：的临床研究中的对照药：具有中等疗效，但具有中等疗效，但RRRR从从0-15%0-15%不等，波动性大；不等，波动性大；可能获得最低限度的生存改善可能获得最低限度的生存改善,但但mOSmOS仅仅10.610.6周；周；心脏毒性明显心脏毒性明显,限制临床使用限制临床使用;特
26、别是年老特别是年老,具有高具有高血压和冠心病者。血压和冠心病者。晚期晚期HCCHCC系统化疗：既往研究小结系统化疗：既往研究小结34晚期晚期HCCHCC系统化疗：既往研究小结系统化疗：既往研究小结l PDDPDD对于控制肝脏瘤灶具有重要的作用，对于控制肝脏瘤灶具有重要的作用，RRRR率较高率较高,但是但是毒性严重，毒性严重，包括耳毒性、肝肾毒性和消化道毒性等，应包括耳毒性、肝肾毒性和消化道毒性等，应用于已有肝硬化等基础疾病的用于已有肝硬化等基础疾病的HCCHCC患者患者,无异于雪上加霜无异于雪上加霜,在很大程度上限制了临床应用，并且因此抵消了其有效在很大程度上限制了临床应用，并且因此抵消了其有
27、效性和生存获益。性和生存获益。l 5-Fu5-Fu是消化系统恶性肿瘤的基本药物，也是第一个用于是消化系统恶性肿瘤的基本药物，也是第一个用于HCC系统性化疗的药物，但单药的抗系统性化疗的药物，但单药的抗HCC作用作用有限有限,疗疗效差效差,一般不单独应用一般不单独应用,往往作为基础药物往往作为基础药物,需要需要与其他药与其他药物联合使用。物联合使用。35主要内容主要内容 HCCHCC概述概述 晚期晚期HCCHCC的治疗策略的治疗策略 以往的系统化疗研究以往的系统化疗研究 新的系统化疗研究新的系统化疗研究 系统化疗联合靶向治疗系统化疗联合靶向治疗 总结总结36晚期晚期HCC系统化疗：新的设想系统化
28、疗：新的设想l 传统的传统的PDDPDD，DOXDOX和和5-FU5-FU等药物等药物对于晚期对于晚期HCC,HCC,尤其是合并尤其是合并肝硬化或肝纤维化的患者肝硬化或肝纤维化的患者,毒性显著毒性显著,严重影响了其临床严重影响了其临床应用和治疗获益。应用和治疗获益。奥沙利铂奥沙利铂 (OXA)(OXA)是第三代铂类化合物，化学名为左旋反是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂,结构特点结构特点为为DACHDACH环；其作用机制与其他铂类药物相同，均以环；其作用机制与其他铂类药物相同，均以DNADNA为靶作用部位，铂原子与为靶
29、作用部位，铂原子与DNADNA链形成交联，从而阻断其链形成交联，从而阻断其复制和转录。复制和转录。37OXAOXA的药理学特点的药理学特点 OXAOXA与与PDDPDD在在DNADNA结合动力学特点上具有显著的差异。结合动力学特点上具有显著的差异。PDDPDD的的DNADNA结合动力学的特点是呈双向相，即快相结合结合动力学的特点是呈双向相，即快相结合需需15min15min，慢相结合需，慢相结合需4 48h8h，而，而OXAOXA则在则在15min15min内完成内完成全部全部DNADNA结合。结合。OXAOXA与与PDDPDD在抑制在抑制RNARNA合成方面的作用相合成方面的作用相同，但与同
30、，但与PDDPDD相比，相比，OXAOXA与与DNADNA的结合作用更强，速率更的结合作用更强，速率更快也更牢固，细胞毒作用更强。快也更牢固，细胞毒作用更强。在体外试验中，在体外试验中，OXAOXA对于多种人、鼠肿瘤细胞系都具有对于多种人、鼠肿瘤细胞系都具有显著的抗肿瘤作用显著的抗肿瘤作用,即即:抗瘤谱广、抗瘤活性强抗瘤谱广、抗瘤活性强.38OXAOXA的药理学特点的药理学特点 美国美国NCINCI抗癌药物筛选中心发现：抗癌药物筛选中心发现：OXAOXA与与PDDPDD和和CapCap的的抗瘤谱不同，无交叉耐药性，抗瘤谱不同，无交叉耐药性，PDDPDD治疗失败使用治疗失败使用OXAOXA仍然有
31、效，且与仍然有效，且与5-Fu5-Fu、GEMGEM和和CPT-11CPT-11等协同增效。等协同增效。OXAOXA的消化道和血液学毒性较轻，几乎无肾脏毒性，的消化道和血液学毒性较轻，几乎无肾脏毒性，剂量限制性毒性为剂量相关的、蓄积性、可逆的外剂量限制性毒性为剂量相关的、蓄积性、可逆的外周神经障碍。周神经障碍。l 通过一系列大规模、随机对照的临床试验，通过一系列大规模、随机对照的临床试验，OXAOXA分别分别在在19991999年被年被EMEAEMEA、20022002年被美国年被美国FDAFDA批准治疗批准治疗mCRCmCRC，疗效确切、毒副反应较小且易于控制。受此启发，疗效确切、毒副反应较
32、小且易于控制。受此启发，人们迫切希望了解人们迫切希望了解OXAOXA治疗肝癌的效果。治疗肝癌的效果。39OXAOXA治疗肝癌：基础研究治疗肝癌：基础研究20052005年，何松等研究了年，何松等研究了OXAOXA对肝癌细胞株对肝癌细胞株QGYQGY的抑制作用，发现其的抑制作用，发现其可以通过上调可以通过上调BaxBax的表达，下调的表达，下调P53P53、Bcl-2Bcl-2和和MycMyc的表达而诱导肝的表达而诱导肝癌细胞凋亡。癌细胞凋亡。20062006年，张燕等报道了年，张燕等报道了OXAOXA对肝癌细胞系对肝癌细胞系HepG2HepG2的增殖具有抑制作的增殖具有抑制作用，并对其机制进行
33、了探讨。结果表明用，并对其机制进行了探讨。结果表明OXAOXA可以通过诱导凋亡的方可以通过诱导凋亡的方式抑制式抑制HepG2HepG2的体外增殖，其机制可能与的体外增殖，其机制可能与OXAOXA可使突变型可使突变型p53p53基因表基因表达减弱，在增加达减弱，在增加BaxBax表达的同时，抑制表达的同时，抑制Bcl-2Bcl-2的表达，从而改变的表达，从而改变Bcl-2Bcl-2BaxBax比例有关。比例有关。何松，等何松，等.第三军医大学学报，第三军医大学学报，2005，27(12):1236-1239张燕张燕,等等.中华肝脏病杂志，中华肝脏病杂志，2004，12(6):745-74840O
34、XAOXA治疗肝癌：基础研究治疗肝癌：基础研究 2009年，年，Zheng Wang等报告了等报告了OXA抑制肝癌细胞系抑制肝癌细胞系Hep3B和和HCC-LM3增殖作用的研究，通过增殖作用的研究，通过MTT法检测细法检测细胞增殖、流式细胞术分析细胞周期阻滞、透射电镜观察胞增殖、流式细胞术分析细胞周期阻滞、透射电镜观察细胞形态、细胞形态、western-blot检测检测Bax、Bcl-XL、Bcl-2的表的表达、裸鼠荷瘤实验等认为达、裸鼠荷瘤实验等认为OXA对对Hep3B、HCC-LM3具有具有明确的增殖抑制作用，其机制主要是通过诱导细胞凋亡明确的增殖抑制作用，其机制主要是通过诱导细胞凋亡发挥
35、作用。发挥作用。这些基础研究为应用这些基础研究为应用OXA治疗治疗HCC临床研究提供了重要临床研究提供了重要的实验依据。的实验依据。Wang Zet al.Expert Opinion on Investigational Drugs，2009，18(11):1595-604.41OXAOXA治疗肝癌的临床研究治疗肝癌的临床研究l 含肝癌的临床研究要远远早于基础研究；早在含肝癌的临床研究要远远早于基础研究；早在20022002年年起，国内、外学者就陆续进行了起，国内、外学者就陆续进行了OXAOXA单药或联合方案单药或联合方案治疗晚期肝癌的初步临床研究或实践探索，并且见诸治疗晚期肝癌的初步临床研
36、究或实践探索，并且见诸报道。报道。l OXAOXA的联合方案的联合方案,如如GEMOX,XELOXGEMOX,XELOX和和FOLFOX 4FOLFOX 4在治疗在治疗晚期晚期HCCHCC的多项的多项IIII期临床研究中显示出良效，结果令期临床研究中显示出良效，结果令人鼓舞；提示人鼓舞；提示值得探索和值得探索和进一步研究。进一步研究。42Authors,YearStudy typeAgent(s)nCR(%)PR(%)DCR(%)mOSY.Yen,2004,ASCO 2008,JCO,31(4):317Phase IIOXA 100mg/m2d1.,d15;q28d3601(2.7)476mO
37、S in 6m55%J.Alexandre,2002,JCO,25(2):198Wang Fang2006,China Oncolgy 16(10):Phase IIPhase IIOXA 85-110 mg/m2,d1+TPT 0.5-1.5 mg/m2，d1-d5，q21d1301(7.7)76.9SD 27wDCR 58.4%XELOX:OXA 135mg/m2 d1,Cap1250mg/m2 Bid d1-d14；q3w12-2(16.7)-晚期肝癌系统化疗：含晚期肝癌系统化疗：含OXAOXA方案方案 (1)(1)43Authors,yearStudy typeAgent(s)nRR(
38、%)PFSOSOtherJ.Taieb 2003,ASCO 2008,JCO,31(4):317Phase IIRCTN=21GEMOX1vs.113(27.3)5m12mDCR 64%P=0.3GEMOX2101(10)J.Taieb 2004,ASCO 2007,JCO,Phase IIRCTN=34GEMOX1GEM 1000 mg/m2,d1，OXA 100mg/m2,d2，q14d32(18)6.3m11.5mDCR 64%Mei-Kim Ang 2008,Hemtol Oncol Stem Cell JPhase IIN=7OXAFI OXA 30mg/m2，d1、d8、d15；D
39、OX d1、d8、d15；5-Fu 200mg/m2，civ；INF-2b，5MU，H.3/w；q28d413(42.9)_DCR 6/7(85.7%)晚期肝癌系统化疗：含晚期肝癌系统化疗：含OXAOXA方案方案 (2)(2)44Authors,YearStudy typeAgent(s)nRR(%)PFSOSOtherA.Tahri 2006,ASCOPhase IIN=8OXA+5-Fu:OXA 100mg/m2 d1，5-FU 200 mg/m2 civ d1-d14，q14d84(50)-DCR 75%RT 6mV.Boige 2005,ASCO 2007,BJCPhase IIN=5
40、0XELOXOXA 130mg/m2，iv.d1，Xeloda 2000mg/m2 po，d1-d14，q21d413(7.3)4.1m9.3m DCR 72%0.5y PFS 38%!y PFS 14%Zhang Jun-kai2010 Chinese Clinical Oncolgy,15(1):70Phase IIN=31OXAFI OXA 100mg/m2 d 1天,LV200mg/m2 d1,5-Fu400mg/m2 iv Bolus+2 400mg/m2 46h civ,q2w 415(16.1)_9.7DCR 41.9%mTTP 5.5m16 pts(51.61%)Improve
41、 symptoms 晚期肝癌系统化疗：含晚期肝癌系统化疗：含OXAOXA方案方案 (3)(3)45Authors,YearStudy typeAgent(s)nRR(%)PFSOSOtherJi Eun Uhm 2009,Cancer Chemothetrapy PharmPhase IIN=32OXA+DOX:OXA 130mg/m2 iv d1；DOX 60mg/m2 iv d1；q3w285(15.6)12w31wmDCR 41%SK.Qin 2005,Chinese Clinical OncologyPhase IIN=10FOLFOX 4:OXA 85mg/m2 iv d1；CF 2
42、00mg/m2 iv d1、d2；5-Fu 400mg/m2，Bolus iv d1、d2；5-Fu 600 mg/m2，civ 22h，d1、d2，q2w81(12.5)_DCR 62.5%mTTP 2.4mSK.Qin 2006,ASCOPhase IIN=27FOLFOX 4:OXA 85mg/m2 iv d1；CF 200mg/m2 iv d1、d2；5-Fu 400mg/m2，Bolus iv d1、d2；5-Fu 600 mg/m2，civ 22h，d1、d2，q2w265(19.2)_1 Pt CRDCR 57.7%mTTP 2.4m晚期肝癌系统化疗：含晚期肝癌系统化疗：含OXA
43、OXA方案方案 (4)(4)46 20042004年年ASCOASCO年会上，美国学者年会上，美国学者YenYen报道了一项报道了一项OXAOXA治疗晚治疗晚期肝癌的期肝癌的期临床试验的初步结果；期临床试验的初步结果；20052005年年ASCOASCO年会上，发布了更新后的试验数据；年会上，发布了更新后的试验数据；最终结果于最终结果于20082008年发表在年发表在JCOJCO上。上。47 研究起止研究起止:2002-11:2002-11至至2006-22006-2，共纳入，共纳入3636例晚期肝癌例晚期肝癌患者患者;入组标准入组标准:复治复治HCCHCC患者；既往可接受患者；既往可接受22
44、次的系统化次的系统化疗，可行局部放疗及化疗栓塞、无水酒精注射等介入疗，可行局部放疗及化疗栓塞、无水酒精注射等介入治疗治疗;治疗方案：治疗方案：OXA 100 mg/mOXA 100 mg/m2 2 ，iv.d1iv.d1、d15d15，q28d;q28d;根据根据RECIST 1.0RECIST 1.0标准评价疗效。标准评价疗效。Yen的研究48 可评价患者可评价患者3636例：例：PR 1PR 1例例SD 16SD 16例例DCR 47%DCR 47%PDPD或死亡或死亡 1919例例mPFSmPFS 2 2个月个月mOSmOS 6 6个月个月6 6个月个月OS 55%OS 55%备注备注:
45、有有1 1例患者最初达到了例患者最初达到了CRCR，但因为不可耐受的神经毒性反应但因为不可耐受的神经毒性反应在治疗在治疗9 9个周期后退出了研究个周期后退出了研究,而而未纳入评价。未纳入评价。YenYen的研究的研究49 毒性毒性:感觉神经病、中性粒细胞和血小板减少以及贫感觉神经病、中性粒细胞和血小板减少以及贫血等，血等，3/43/4级比较少。级比较少。YenYen的研究的研究结论：结论：OXA单药治疗晚期肝癌有效；对于一般状况较好单药治疗晚期肝癌有效；对于一般状况较好者，者，OXA与其他具有抗肿瘤药物联用可能效果更佳。与其他具有抗肿瘤药物联用可能效果更佳。50 20022002年，法国学者年
46、，法国学者Je rome Alexandre报告了一项报告了一项OXAOXA联合联合TPT TPT 治疗晚期治疗晚期HCCHCC的探索性小样本临床试验结果。的探索性小样本临床试验结果。这是可检索到的最早的这是可检索到的最早的OXA治疗晚期肝癌的临床研究。治疗晚期肝癌的临床研究。51 研究起止：研究起止：1997-101997-10至至2003-052003-05，共治疗，共治疗1313例例晚期晚期HCCHCC患者患者;入组标准：要求患者入组标准：要求患者WHOWHO体能状态评分体能状态评分3 3，其余无特殊其余无特殊;化疗方案：化疗方案：OXA 85-110 mg/mOXA 85-110 mg
47、/m2 2,d1,d1和和 TPT TPT 0.5-1.5 mg/m0.5-1.5 mg/m2 2，d1-d5d1-d5，q21d;q21d;根据根据RECISTRECIST标准评价疗效。标准评价疗效。AlexandreAlexandre52结果：可评价患者结果：可评价患者13例例lPR 1例（无肝硬化）例（无肝硬化）lSD 9例例 (8例无肝硬化例无肝硬化)lPD 3例（均有肝硬化）例（均有肝硬化）l平均病情稳定期平均病情稳定期 27周周l34级毒性：血小板减少级毒性：血小板减少 2例（均有肝硬化）例（均有肝硬化）结论：该方案对于无肝硬化的结论：该方案对于无肝硬化的HCC疗效确切疗效确切;建
48、议以后建议以后期临床研究可将期临床研究可将TPT调整至调整至0.5-0.75 mg/m2/d，OXA 调整至调整至 85 mg/m2。AlexandreAlexandre53 20052005年年2 2月，秦叔逵等发表文章报道了月，秦叔逵等发表文章报道了OXA+5-Fu+LVOXA+5-Fu+LV组成组成的的FOLFOX 4FOLFOX 4方案治疗晚期原发性肝癌的探索性临床试验方案治疗晚期原发性肝癌的探索性临床试验的结果的结果.54 起止时间：起止时间：2004-072004-07至至2005-022005-02，共治疗了，共治疗了1010例晚期肝例晚期肝癌患者；癌患者；化疗方案：化疗方案：F
49、OLFOX 4 FOLFOX 4 方案，即方案，即OXA 85mg/mOXA 85mg/m2 2 iv d1 iv d1；CF 200mg/mCF 200mg/m2 2 iv d1 iv d1、d2d2；5-Fu 400mg/m 5-Fu 400mg/m2 2，Bolus iv Bolus iv d1d1、d2d2；5-Fu 600mg/m5-Fu 600mg/m2 2，civciv 22h 22h，d1d1、d2d2，q2wq2w重复；重复；3 3个周期后参照个周期后参照RECISTRECIST标准全面评价。标准全面评价。我们的探索性研究我们的探索性研究55 结果：共完成结果：共完成3838
50、个周期的化疗个周期的化疗,10,10例中例中8 8例可以评价，例可以评价，获得获得PR 1PR 1例例(12.5(12.5)，SD 4SD 4例例(50(50),RR),RR为为12.5%12.5%；而；而DCRDCR为为62.5%62.5%；PD 3PD 3例例(37.5(37.5)；mTTPmTTP为为2.42.4个月个月(1.3-(1.3-5.65.6个月个月)。毒副反应：白细胞减少者共。毒副反应：白细胞减少者共6 6例和例和1414人次人次(36(368 8)，其中，其中I I度下降者度下降者7 7人次，人次，度者度者6 6人次，人次，IIIIII度者度者1 1人次；全组病例未出现喉痉
