1、替加环素使用方案替加环素使用方案我的临床选择我的临床选择替加环素应用思考替加环素应用思考 挽救用药还是经验治疗挽救用药还是经验治疗未注册用法未注册用法我的临床选择我的临床选择3我的病人故事我的病人故事患者男性，59岁胸主动脉夹层，下肢动脉血栓2014年9月1日入院腔内隔绝+下肢取栓术术后二代头孢哌拉西林他唑巴坦 亚胺培南西司他丁钠9月10日每日发热超过399月14日莫西沙星9月11日标本 血培养阳性9月10日联合替加环素100mg q12h碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌2005-20102005-2010年，欧洲抗菌药物耐药监测网年，欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net)
2、(EARS-Net)显示，显示，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的检出率逐年上升碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的检出率逐年上升Magiorakos AP,et al.Antimicrobial Resistance and Infection Control 2013,2:6.耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌检出率(%)赛普洛斯德国希腊匈牙利意大利葡萄牙2005-2010年间，欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net)对18家医院分离到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株进行监测2005-20122005-2012年年CHINETCHINET耐药监测耐药监测-肺炎克雷伯菌对碳青霉烯耐药率肺炎克雷伯菌对碳青霉烯耐药率碳青霉烯耐药
3、肺炎克雷伯菌的科室分布碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的科室分布CRKP检出构成比(%)裘莉佩等.中华医院感染学杂志.2013;23(19):4605-4608.ICU居首，其次为神经内科、神经外科和普外科一项对临床分类耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的同源性及耐药机制的研究，共对52株碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌进行分析N=52Clin Microbiol Infect.2011.1469-0691.Clin Microbiol Infect.2011.1469-0691.CRKP CRKP 是感染死亡的独立危险因素是感染死亡的独立危险因素20132013年美国年美国CDCCDC数据报告数据报告20132013
4、年美国年美国CDCCDC数据报告数据报告20132013年美国年美国CDCCDC数据报告数据报告泛耐药不动杆菌的检出率呈上升趋势泛耐药不动杆菌的检出率呈上升趋势检出率(%)铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌肺炎克雷伯菌弗劳地枸橼酸杆菌1.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.2.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.3.3.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.2011;11(5):321-329.12%yearyear 我国不动杆菌耐药率增加迅速我国不动杆菌耐药率增加迅速2007-2011 年 CHINET 耐药
5、监测结果 2011年年CHINET 15 家医院家医院 6723 株不动杆菌细株不动杆菌细菌的耐药率（菌的耐药率（%）中国中国 CARES 监测细菌对抗菌药物的敏感性监测细菌对抗菌药物的敏感性临床微生物学临床微生物学.2011;34(5):422-430.2011;34(5):422-430不动杆菌混合感染发生率高不动杆菌混合感染发生率高鲍曼不动杆菌混合感染发生率高达 57%，常与葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌等混合感染 对一项回顾性调查研究75例鲍曼不动杆菌感染外科患者的亚群分析Dent et al.BMC Infectious Diseases.2010;10:196Dent et al.
6、BMC Infectious Diseases.2010;10:19670%57%混合感染N=75例中国中国 CARES 监测细菌监测细菌敏感率临床微生物学临床微生物学.2011;34(5):422-4302011;34(5):422-430敏感率中国中国 CARES 监测监测临床微生物学临床微生物学.2011;34(5):422-4302011;34(5):422-430中国中国 CARES 监测监测临床微生物学临床微生物学.2011;34(5):422-430.2011;34(5):422-430 MDR/XDR 鲍曼不动杆菌专家共识鲍曼不动杆菌专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共
7、识。中华医学杂志中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012,92(2):76-852012,92(2):76-85耐药革兰阳性菌感染治疗方案耐药革兰阳性菌感染治疗方案Ana Maria Rivera,Helen W.Boucher.Ana Maria Rivera,Helen W.Boucher.Mayo Clin Proc.Mayo Clin Proc.2011;86(12):1230-12422011;86(12):1230-1242Souha S.Kanj,Mayo Clin Proc.March 2011;86(3):250-259耐药革兰阴性菌感染治疗方案耐药革兰
8、阴性菌感染治疗方案20102010年年IDSAIDSA指南推荐指南推荐Solomkin JS et al.Clin infect dis.2010:50(2):133-16420102010年年IDSAIDSA指南推荐替加环素指南推荐替加环素初始经验性治疗初始经验性治疗疾病疾病轻轻-中度中度cIAIcIAI给药时机给药时机初始经验性初始经验性治疗治疗替加环素的替加环素的给药方案给药方案起始使用起始使用替加环素替加环素100mg100mg，后，后50mg50mg，q12hq12h治疗治疗20102010年年UKUK指南推荐指南推荐替加环素经验性治疗轻替加环素经验性治疗轻-中度中度cIAIcIAI
9、.UK healthcare.Guidelines for the Treatment of Adults with Complicated Intra-abdominal Infections.201020102010年年UKUK指南推荐替加环素指南推荐替加环素经验性治疗经验性治疗疾病疾病轻轻-中度中度cIAIcIAI给药时机给药时机经验性经验性治疗治疗替加环素的替加环素的给药方案给药方案起始使用起始使用替加环素替加环素100mg100mg，后，后50mg50mg，q12hq12h治疗治疗(青霉素过敏患者无需改青霉素过敏患者无需改变剂量变剂量)20102010年年UKUK指南推荐指南推荐.U
10、K healthcare.Guidelines for the Treatment of Adults with Complicated Intra-abdominal Infections.2010VRE：耐万古霉素肠杆菌20102010年年UKUK指南推荐替加环素指南推荐替加环素目标性治疗目标性治疗致病菌致病菌治疗由治疗由肠杆菌肠杆菌(VRE(VRE*)和和耐药耐药G-G-菌菌引起的引起的院内感染院内感染治疗时机治疗时机目标性目标性治疗治疗20112011年年IDSAIDSA指南补充意见推荐指南补充意见推荐欧洲专家对IDSA 诊断和治疗成人及儿童复杂性腹腔感染指南进行补充Eckmann C
11、 et al.Eur J Med Res.2011;16:115-12620112011年年IDSAIDSA指南推荐替加环素指南推荐替加环素初始经验性单药治疗初始经验性单药治疗疾病疾病社区获得性弥漫性腹膜炎危险因素(如结肠癌穿孔)院内术后、创伤后、介入治疗后弥漫性腹膜炎(如回肠横结肠吻合术后吻合口漏)充分的手术和初始抗菌治疗后持续的腹膜炎治疗时机治疗时机初始经验性初始经验性治疗治疗20112011年年IDSAIDSA指南补充意见推荐指南补充意见推荐欧洲专家对IDSA 诊断和治疗成人及儿童复杂性腹腔感染指南进行补充Eckmann C et al.Eur J Med Res.2011;16:115
12、-12620112011年年IDSAIDSA指南推荐替加环素指南推荐替加环素目标性单药治疗目标性单药治疗致病菌致病菌多重耐药菌感染(MRSA、VRE、产ESBL大肠埃希菌、产ESBL肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、产碳青霉烯菌种)治疗时机治疗时机目标性目标性治疗治疗20092009年年SISSIS指南推荐指南推荐替加环素目标性单药治疗替加环素目标性单药治疗cSSSIcSSSIMay AK,et al.SURGICAL INFECTIONS.2009;10(5)467-499.CA-MRSA：社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌20092009年年SIS指南推荐替加环素指南推荐替加环素目标性单药治疗目标
13、性单药治疗致病菌致病菌CR-MRSA引起的cSSSI治疗时机治疗时机目标性目标性治疗治疗20082008年亚洲年亚洲HAPHAP共识：共识：MDRMDR推荐用药方案推荐用药方案Song JH,et al.Am J Infect Control.2008 May;36(4 Suppl):S83-92.MDR菌推荐等级推荐药物产产ESBLESBL大肠埃希菌大肠埃希菌一线一线替加环素替加环素或碳青霉烯类二线哌拉西林/他唑巴坦产产ESBLESBL肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌一线一线替加环素替加环素或碳青霉烯类二线哌拉西林/他唑巴坦MDRMDR不动杆菌属不动杆菌属一线一线替加环素替加环素或头孢哌酮/舒巴坦二
14、线多粘菌素MRSAMRSA一线万古霉素或替考拉宁二线二线替加环素替加环素或利奈唑胺多重耐药铜绿假单胞菌多重耐药铜绿假单胞菌一线一线哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类氨基糖苷类或氟喹诺酮类二线多粘菌素环丙沙星20132013年年VAPVAP指南：指南：MDRMDR菌目标治疗方案菌目标治疗方案中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2013,52(6):524-543.MDR菌推荐抗菌治疗方案产产ESBLESBL肠杆菌肠杆菌-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂复方制剂(如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)碳青霉烯类(亚胺培南等)替加环素替加环素鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌含舒巴坦的-内酰胺类复方制剂(如头孢哌酮
15、/舒巴坦等)或碳青霉烯类(亚胺培南等)可联合氨基糖苷类(如阿米卡星)或替加环素替加环素或喹诺酮类或多粘菌素EMRSAMRSA利奈唑胺或糖肽类(如万古霉素、替考拉宁)替加环素替加环素替加环素应用思考替加环素应用思考挽救用药还是经验治疗挽救用药还是经验治疗未注册用法未注册用法我的临床选择我的临床选择31海正力星海正力星国内首个获准用于国内首个获准用于成人复杂性皮肤及软组织感染成人复杂性皮肤及软组织感染成人社区获得性肺炎成人社区获得性肺炎成人复杂性腹腔内成人复杂性腹腔内剂量剂量负荷剂量负荷剂量 100mg100mg维持剂量维持剂量 50mg 50mg 一天两次一天两次临床现状临床现状HAP/VAPH
16、AP/VAP？血行感染？血行感染？颅内感染？颅内感染？剂量剂量 100mg 100mg 一天两次？一天两次？临床现状临床现状药品未注册用法药品未注册用法超说明书用药超说明书用药unlabled usesunlabled usesoff-lable usesoff-lable usesout-of lable usage or outside of labelingout-of lable usage or outside of labeling药品使用的适应证、给药方法或剂量药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法超适
17、应证用药超适应证用药(常规剂量常规剂量)医院获得性肺炎，医院获得性肺炎，HAPHAP研究结果有争议研究结果有争议2010 2010 年，年，Chan Chan 等等VAPVAP，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌1 1例例TGTG单用治愈、单用治愈、9 9例例TGTG联合用药治愈率联合用药治愈率90%90%多黏菌素治愈率多黏菌素治愈率76.7%76.7%超适应证用药超适应证用药(常规剂量常规剂量)医院获得性肺炎，医院获得性肺炎，HAPHAP研究结果有争议研究结果有争议20132013年，年，LeeLee等等多重耐药鲍曼不动杆菌多重耐药鲍曼不动杆菌(MRAB)(MRAB)TGTG
18、与对照药物在死亡相关、住院时间、存活率与对照药物在死亡相关、住院时间、存活率等均无统计学差异等均无统计学差异超适应证用药超适应证用药(常规剂量常规剂量)医院获得性肺炎，医院获得性肺炎，HAPHAP研究结果有争议研究结果有争议20102010年，年，FreireFreire等等随机双盲、随机双盲、期多中心研究，期多中心研究，VAPVAPTG 31TG 31例，亚胺培南例，亚胺培南3636例例治愈率分别是治愈率分别是:47.9%:47.9%和和70.1%70.1%其中鲍曼不动杆菌感染治愈率其中鲍曼不动杆菌感染治愈率66.7%66.7%和和83.3%83.3%超适应证用药超适应证用药(常规剂量常规剂
19、量)尿路感染尿路感染(Urinary tract infections(Urinary tract infections，UTIs)UTIs)血行感染及其他血行感染及其他超剂量超剂量肺炎肺炎20142014年，年，PascalePascale等等VAPVAP患者，患者，MRABMRAB、肺炎克雷伯菌、肺炎克雷伯菌5454例常规剂量，例常规剂量，4646例高剂量例高剂量(100 mg q12 h)(100 mg q12 h)临床治愈率临床治愈率57.6%vs 33.3%;P=0.0857.6%vs 33.3%;P=0.08病原学清除率病原学清除率57.1%vs 30.4%;P=0.1)57.1%
20、vs 30.4%;P=0.1)2 2组间死亡率无统计学差异组间死亡率无统计学差异超剂量超剂量肺炎肺炎2013 2013 年，年，amirezamirez等等临床随机临床随机期，期，HAPHAPTGTG中、高剂量中、高剂量(150 mg(150 mg首剂，首剂，75mg q12h 75mg q12h 或是或是200 200 mgmg首剂，首剂，100mg q12h)100mg q12h)与亚胺培南与亚胺培南/西司他丁西司他丁(1g(1g q8h)q8h)临床治愈率高剂量临床治愈率高剂量 85.0%,85.0%,中剂量中剂量 69.6%,69.6%,对照组对照组75.0%75.0%高剂量是治疗高剂
21、量是治疗HAPHAP感染必需的感染必需的超剂量超剂量尿路感染尿路感染20092009年，年，CunhaCunha等等认为认为MDR-MDR-肺炎克雷伯菌和高肺炎克雷伯菌和高MICMIC值的鲍曼不动杆菌值的鲍曼不动杆菌感染的尿脓毒病和菌血症患者，常规剂量感染的尿脓毒病和菌血症患者，常规剂量TG TG 在血在血清中最高只有清中最高只有1.5 g/mL1.5 g/mL，尿浓度只有，尿浓度只有0.3 g 0.3 g/mL/mL给予高剂量给予高剂量TG(TG(每日每日200mg 200mg 或或400mg)400mg)达有效治疗耐达有效治疗耐药菌的浓度药菌的浓度(尤其是在尤其是在MICMIC值低于或相等
22、于尿液浓值低于或相等于尿液浓度的耐药菌度的耐药菌)超剂量超剂量糖尿病足糖尿病足20132013年，年，SabolSabol等等期临床，随机双盲试验，或合并骨髓炎的糖尿期临床，随机双盲试验，或合并骨髓炎的糖尿病足患者病足患者TGTG每日高剂量静注每日高剂量静注150mg150mg与每日静注厄他培南与每日静注厄他培南1 1 g(g(或厄他培南联合万古霉素或厄他培南联合万古霉素)治愈率分别治愈率分别:77.5%:77.5%的和的和82.5%82.5%重视超说明书用药重视超说明书用药药品说明书的疗效和安全性信息不一定是当前最药品说明书的疗效和安全性信息不一定是当前最新的新的,往往滞后于科学知识往往滞后
23、于科学知识超说明书用药需要根据合理的科学理论、专家意超说明书用药需要根据合理的科学理论、专家意见和临床循证医学试验见和临床循证医学试验重症患者重症患者联合用药联合用药加大剂量，提高血药浓度加大剂量，提高血药浓度重视超说明书用药重视超说明书用药20102010年年3 3月月 广东省药学会药品未注册用法专家共识广东省药学会药品未注册用法专家共识重视超说明书用药重视超说明书用药替加环素应用思考替加环素应用思考挽救用药还是经验治疗挽救用药还是经验治疗未注册用法未注册用法我的临床选择我的临床选择47我的临床选择我的临床选择常规剂量常规剂量说明书适应症说明书适应症指南推荐指南推荐成人复杂性皮肤及软组织感染
24、成人复杂性皮肤及软组织感染成人社区获得性肺炎成人社区获得性肺炎成人复杂性腹腔内成人复杂性腹腔内我的临床选择我的临床选择何时加大剂量何时加大剂量感染部位感染部位病原菌及落数量病原菌及落数量病情严重度病情严重度联合用药联合用药20142014年最新的一项关于大剂量替加环素年最新的一项关于大剂量替加环素治疗重度细菌感染的临床疗效和安全性的综述治疗重度细菌感染的临床疗效和安全性的综述作者：Matthew E.Falagas et al杂志：International Journal of Antimicrobial Agents 出处：Int J Antimicrob Agents.2014 Jul;
25、44(1):1-7.50研究背景及目的研究背景及目的研究背景：研究背景：替加环素通过批准的常规剂量为：首剂负荷剂量替加环素通过批准的常规剂量为：首剂负荷剂量100mg100mg，后，后50mg q12h50mg q12h，然而常规剂量给药，治疗失败率和死亡率出现率较高然而常规剂量给药，治疗失败率和死亡率出现率较高健康人群的研究显示，大剂量替加环素能改善健康人群的研究显示，大剂量替加环素能改善PK/PDPK/PD，但胃肠道不良，但胃肠道不良反应增加反应增加研究目的：研究目的：基于可用的证据，评估高于常规剂量的替加环素的疗效和安全性基于可用的证据，评估高于常规剂量的替加环素的疗效和安全性Falag
26、as ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.在PubMed数据库识别并筛选的文献 在Scopus数据库识别并筛选的文献 排除与摘要不相关内容后的文献 评估后的全文文献评估后的全文文献纳入系统性的临床文献排除的文献 副本小剂量替加环素的研究报告无剂量报告的研究无高、低剂量治疗的患者之间区别的研究不符合条件比较的文献未找到的文献会议记录的文献手工检索的文献研究设计研究设计共包括8个研究(263例患者，58%为危重病患者)，1个随机对照临床研究，4个非随机队列研究和3个病例报告Falagas ME,et al.Int J Antimicrob
27、 Agents.2014;44(1):1-7.各种不同各种不同类型的研究类型的研究研究结果研究结果？综述涉及的相关的临床研究类型随机对照研究非随机对照研究非随机非对照研究Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.53随机对照研究：随机对照研究：大剂量替加环素大剂量替加环素(100mg q12h)(100mg q12h)Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.n=20 n=23P=0.4临床响应率(%)VAP APACHE1 CPIS2较高 先前抗生素 评
28、分较高 治疗失败响应率(%)1APACHE：急性生理与慢性健康状况评估；2CPIS：临床肺部感染评分患者特征替加环素给药剂量 替加环素剂量为200mg/d、150mg/d时，患者的临床响应率：替加环素剂量为200mg/d、150mg/d，治疗不同特征患者的临床响应率多中心，临床2期，双盲随机对照临床研究，纳入105例HAP患者，由G-或G+感染。进入研究的患者随机接受下列抗生素治疗方案中的一种治疗：替加环素：负荷剂量200mg，后100mg q12h(35例)；替加环素：负荷剂量150mg，后75mg q12h(36例)；亚胺培南/西司他丁1g q8h(34例)54非随机对照研究非随机对照研究
29、：当替加环素对多重耐药菌的：当替加环素对多重耐药菌的MIC1mg/LMIC1mg/L，患者应用大剂量替加环素治疗临床疗效更高患者应用大剂量替加环素治疗临床疗效更高Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.P=0.08 对替加环素的对替加环素的MICMIC1mg/L1mg/L耐药菌，应用大剂量替加环素的临床疗效更高耐药菌，应用大剂量替加环素的临床疗效更高 VAPVAP患者临床治疗结果患者临床治疗结果P=0.1百分比55非随机对照研究非随机对照研究：大剂量替加环素治疗，患者死亡率更低大剂量替加环素治疗，患者死亡率更低Falaga
30、s ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.研究研究2 2 单因素分析显示，无手术引流，平均APACHE评分高，败血症，VAP和低剂量替加环素治疗可能与ICU患者死亡率相关死亡率(%)大剂量替加环素治疗大剂量替加环素治疗ICUICU患者，患者死亡率显著低于常规剂量患者，患者死亡率显著低于常规剂量(8.3%(8.3%61.1%61.1%，P=0.005)P=0.005)P=0.005纳入30例ICU患者，克雷伯氏菌或产KPC克雷伯氏菌感染的重度腹腔感染。治疗方案为：大剂量替加环素：负荷剂量200mg，100mg q12h；常规剂量：负荷剂量
31、100mg，50mg q12h非随机非对照研究：非随机非对照研究：大剂量替加环素治疗多重大剂量替加环素治疗多重耐药菌感染耐药菌感染联合治疗方案保证所有患者获得适当的治疗结果联合治疗方案保证所有患者获得适当的治疗结果患者死亡率为患者死亡率为11.5%11.5%，感染相关死亡率为，感染相关死亡率为7.7%7.7%有利的临床响应率为有利的临床响应率为92.3%92.3%接受大剂量替加环素治疗的患者无严重的副作用接受大剂量替加环素治疗的患者无严重的副作用发生发生Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.一项回顾性研究，创伤ICU中2
32、2例产KPC克雷伯氏菌感染患者的结果。最主要的感染为VAP(61.5%),其次为血流感染(26.9%)。所有患者均接受替加环素100mg q12h治疗研究设计研究设计研究结果研究结果57综述涉及的相关的临床研究类型随机对照研究非随机对照研究非随机非对照研究各种不同各种不同类型的研究类型的研究研究结果研究结果大剂量替加环素(100mg q12h)临床治临床治疗响应率高疗响应率高当替加环素对多重耐药菌的MIC1mg/L，患者应用大剂量替加环素治疗临床疗效更高临床疗效更高大剂量替加环素治疗，患者死亡率更低死亡率更低大剂量替加环素治疗多重耐药菌感染的死死亡率更低，临亡率更低，临床响应率高，床响应率高，
33、安全性更高安全性更高Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.研究小结研究小结 58大剂量替加环素大剂量替加环素-MDR VAP-MDR VAPDe Pascale G,et al.Crit Care.2014 May 5;18(3)：R90.百分率(%)P=0.07P=0.05大剂量替加环素治疗大剂量替加环素治疗MDRMDR重度感染的危重病患者治愈率高于常规剂量，重度感染的危重病患者治愈率高于常规剂量，P=0.05P=0.05大剂量替加环素治疗的微生物清除率高于常规剂量(57.1%30.4%)59大剂量替加环素大剂量替加环
34、素-VAP-VAP回归分析表明：虽然初始初始抗菌治疗不足和较高回归分析表明：虽然初始初始抗菌治疗不足和较高的序贯器官衰竭评估的序贯器官衰竭评估(SOFA)(SOFA)评分与临床失败有关评分与临床失败有关大剂量替加环素治疗方案是大剂量替加环素治疗方案是VAPVAP临床治愈的唯一的临床治愈的唯一的预测因素预测因素(OR=6.25,P=0.009)(OR=6.25,P=0.009)De Pascale G,et al.Crit Care.2014 May 5;18(3)：R90.因素因素多因素分析多因素分析比值比比值比(OR)(OR)95%CI95%CIP P值值SOFA0.660.660.51-0
35、.870.51-0.870.0030.003不恰当的初始治疗0.180.180.05-0.680.05-0.680.010.01大剂量替加环素治疗大剂量替加环素治疗6.256.251.59-24.571.59-24.570.0090.009采用逻辑回归分析63例MDR感染的VAP患者临床治愈相关因素60Garnacho-Montero J,et al.Crit Care.2014 Jun 24;18(3):157.肺炎肺炎-多重耐药菌多重耐药菌-大剂量替加环素大剂量替加环素 泛耐药阴性杆菌是人类健康的极大威胁，极少数抗生素对目前的ERGNB有活性 虽然替加环素能覆盖绝大多数ERGNB，当危重病
36、患者的PK/PD特征发生变化时，常规剂量替加环素可能不能达到期望的临床疗效常规剂量替加环素可能不能达到期望的临床疗效 因此，通过优化PK/PD特征，应用大剂量替加环素治疗应用大剂量替加环素治疗HAPHAP可能克服临床可能克服临床的局限性，并成为临床的一种替代治疗方案的局限性，并成为临床的一种替代治疗方案 研究表明：大剂量替加环素治疗大剂量替加环素治疗VAPVAP的治愈率显著高于常规剂量的治愈率显著高于常规剂量 一随机双盲研究显示：HAPHAP患者中，大剂量替加环素治疗组临床疗效高于患者中，大剂量替加环素治疗组临床疗效高于常规剂量组常规剂量组临床治疗多临床治疗多重耐药菌的重耐药菌的局限性局限性应
37、对策略应对策略循征医证循征医证据支持据支持61不动杆菌：常规剂量替加环素的血药浓度不动杆菌：常规剂量替加环素的血药浓度俞云松.中华临床感染病杂志.2009;2(2):65-68.按常规推荐剂量给药后，替加环素的稳态血药浓度为0.63 mg/L。这就意味着当替加环素用于治疗MIC1mg/L的不动杆菌败血症时，病原体实际上持续暴露病原体实际上持续暴露在低于在低于MICMIC的药物浓度中的药物浓度中替加环素常规剂量给药后存在的问题：替加环素常规剂量给药后存在的问题：*MIC:此处特指不动杆菌感染的脓毒症的MIC可能低于对致病菌可能低于对致病菌MIC*62全球耐药监测研究显示：全球耐药监测研究显示：替
38、加环素治疗鲍曼不动杆菌的替加环素治疗鲍曼不动杆菌的MICMIC9090约为约为1 1 mgmg/L/L地区地区N(N(例例)MICMIC5050(m mg g/L/L)MICMIC9090(m mg g/L/L)MICMIC范围范围(m mg g/L)/L)亚洲亚洲/太平洋太平洋2462460.250.252 20.03-80.03-8欧洲欧洲4234230.250.251 10.008-40.008-4拉丁美洲拉丁美洲1501500.50.52 20.015-80.015-8北美洲北美洲7177170.250.251 10.008-80.008-8全球全球159115910.250.251
39、10.008-80.008-82004-2008TEST全球耐药监测研究显示：全球范围内，替加环素对不动杆菌属的MIC90约为1mg/LWang YF,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2010 Sep;68(1)：73-9.63替加环素常规剂量血药峰浓度替加环素常规剂量血药峰浓度Meagher AK,et al.Clin Infect Dis.2005 Sep 1;41 Suppl 5:S333-40.观察替加环素常规剂量给药，滴注时间大于1h，患者的平均血药稳态浓度与时间的关系替加环素浓度(mg/L)离最后一次给药的时间(h)通常小于通常小于1mg/L64增
40、加剂量增加剂量 100mg q12h 100mg q12hMeagher AK,et al.Clin Infect Dis.2005 Sep 1;41 Suppl 5:S333-40.0.620.620.090.091.171.170.180.18血药峰浓度(mg/L)常规剂量替加环素常规剂量替加环素(50mg q12h)(50mg q12h)给药方案，给药方案，CmaxCmax1mg/L1mg/L大剂量的替加环素大剂量的替加环素(100mg q12h)(100mg q12h)，CmaxCmax1mg/L1mg/L，超过鲍曼不动杆菌的，超过鲍曼不动杆菌的MICMIC*Cmax：血药峰浓度常规剂
41、量替加环素常规剂量替加环素(50mg q12h)(50mg q12h)大剂量替加环素大剂量替加环素(100mg q12h)(100mg q12h)大剂量替加环素大剂量替加环素-多重耐药鲍曼不动杆菌多重耐药鲍曼不动杆菌HAPHAP临床累积响应率(%)替加环素不同剂量方案纳入1000例多重耐药鲍曼不动杆菌感染的院内获得性肺炎患者，在不同给药方案下的累积响应率，首剂为负荷剂量，为给药方案的两倍临床累积响应率临床累积响应率(CFR)(CFR)超过超过9090，临床通常认为可达到微生物治疗有效阈值，临床通常认为可达到微生物治疗有效阈值替加环素剂量越高，临床累积响应率替加环素剂量越高，临床累积响应率(CF
42、R)(CFR)越大，替加环素剂量超过越大，替加环素剂量超过100mg 100mg q12hq12h，CFRCFR90%90%Ni WT,et al.Pak J Pharm Sci.2014 May;27(3)463-7.66重症患者鲍曼不动杆菌重症患者鲍曼不动杆菌-大剂量替加环素大剂量替加环素Brink AJ et al.SAMJ.2010100(6)388-394.危重病患者对常规剂量替加环素存在潜在的耐药风险，相关研究报道：建议维持建议维持100-150mg q12h100-150mg q12h剂量，临床疗效更佳剂量，临床疗效更佳 临床在治疗威胁生命的MDR鲍曼不动杆菌感染，虽然没有单用还
43、是联合替加环素方面的更强有力建议。但可谨慎使用大剂量的替加环素进行可谨慎使用大剂量的替加环素进行治疗治疗67我的临床选择我的临床选择何时加大剂量何时加大剂量感染部位感染部位病原菌及落数量病原菌及落数量病情严重度病情严重度联合用药联合用药联合方案对 CRE 感染的失败率最低A 2种抗菌药联合，包括碳青霉烯类B 2种抗菌药联合，不包括碳青霉烯类 C 单用氨基糖苷类D 单用碳青霉烯类E 单用替加环素F 单用黏菌素G 无有效治疗药物Clin Microbiol Rev 2012;25:6827联合用药联合用药联合用药联合用药-革兰阳性菌革兰阳性菌71联合用药联合用药-革兰阴性菌革兰阴性菌72菌株名称菌
44、株名称菌株数量（株）菌株数量（株）产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌2大肠埃希菌大肠埃希菌5弗劳地枸橼酸杆菌弗劳地枸橼酸杆菌4阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌霍氏肠杆菌霍氏肠杆菌9肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌1摩根摩根菌摩根摩根菌2产气肠杆菌产气肠杆菌6合计合计2929 株株 CRE 菌株背景：菌株背景：7 株为产株为产 KPC 和和 NDM菌株；菌株；22 株为单产株为单产 NDM 菌株。菌株。10 株株 CRAB 背景：背景：OXA-23替加环素对替加环素对 CRE 和和 CRAB 棋盘法联合药敏试验棋盘法联合药敏试验来自浙江大学医学院附属第二医院微生物中心张嵘主任（未发表）来自浙江大学医学院附属第二医院微生物中心
45、张嵘主任（未发表）针对针对 CRECRE（协同（协同+相加）相加）%TIG碳青霉烯喹诺酮类含酶抑制剂抗生素阿米卡星 64头孢他啶 75.8IPM 79.3MEM 79.3LEV 87.2MXF 89.6AMC 47.5TZP 96.5SCF 96.4拮抗 0%来自浙江大学医学院附属第二医院微生物中心张嵘主任（未发表）来自浙江大学医学院附属第二医院微生物中心张嵘主任（未发表）针对针对 CRABCRAB（协同（协同+相加）相加）%IPM 90.0MEM 100TIG碳青霉烯喹诺酮类含酶抑制剂抗生素阿米卡星 90.0头孢他啶 100LEV 40.0MXF 100AMC 90.0TZP 100SCF
46、40.0拮抗 0%来自浙江大学医学院附属第二医院微生物中心张嵘主任（未发表）来自浙江大学医学院附属第二医院微生物中心张嵘主任（未发表）联合治疗较单联合治疗较单药治疗药治疗显著降低显著降低 CPKP CPKP 血流感染患者死亡率达血流感染患者死亡率达44.5%对41名CPKP血流感染的回顾性队列研究显示：联合治疗较单药治疗显著降低患者的28天死亡率，多粘菌素或替加环素+碳青霉烯类的联合方案最常用，该组患者死亡率仅为12.5%Qureshi ZA,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012;56(4):2108-13.Qureshi ZA,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012;56(4):2108-13.11/192/151/8我的思考我的思考我的临床选择我的临床选择遵循说明书或者指南用药遵循说明书或者指南用药 经验性经验性 or 目标性目标性成人复杂性皮肤及软组织感染成人复杂性皮肤及软组织感染成人社区获得性肺炎成人社区获得性肺炎成人复杂性腹腔内感染成人复杂性腹腔内感染我的思考我的思考加大剂量加大剂量/联合用药联合用药MRABMRABXDR/PDRXDR/PDRKPCKPCHAPHAP挽救治疗挽救治疗我的临床选择我的临床选择谢谢您的聆听谢谢您的聆听
