1、产前筛查筛查方案选择产前筛查标志物产前筛查标志物123产前筛查方案介绍适合中国的产前筛查方案产前筛查产前筛查通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群中发现某些有先天性缺陷和遗传性疾病胎儿的高风险孕妇，以便进一步明确诊断。确定能够最大程度享受产前诊断的妇女人数减少不必要的侵入性诊断的数量筛查病种筛查病种唐氏综合征（唐氏综合征（Downs Syndrome，DS）21三体综合征/先天愚型 足月新生儿最常见的染色体疾病，发病率1/8001/1000 95%为偶然发生v 临床特征 先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发育迟滞，并伴有其他严重的多发畸形。至今没有根治方法筛查病种筛查病种开放性神经管畸形
2、（开放性神经管畸形（ONTD）包括无脑儿和开放性脊柱裂。无脑儿：致命性的，可导致流产、死胎或死产；开放性脊柱裂：可出现瘫痪，二便失禁等症状。只有开放性神经管缺陷能进行生化指标筛查 hAFP 渗入羊水中进入母血循环 16-18周的开放性脊柱裂孕妇体内 hAFP浓度为正常孕妇的4倍筛查病种筛查病种爱德华氏综合征（爱德华氏综合征（Edwards Syndrome）18三体综合征出生发病率 1/6000-1/8000预产期存活率:16%活到孕中期,5%存活到预产期 总是在出生后一年内死亡，通常只有几天存活期v hAFP,uE3 and hCG 水平在孕中期降低 标志物标志物标志物:用于区分正常和非正常
3、情况的生化指标或其它测量指标产前筛查标志物产前筛查标志物血清学标志物血清学标志物影像学标志物影像学标志物年龄年龄孕早期（913+6 周）PAPP-Afree-hCGNT 颈部透明带厚度NB 鼻骨年龄孕中期（15 20+6 周）AFP总HCGFree-hCGuE3Inhibin A年龄产前筛查标志物产前筛查标志物总总HCG:绒毛膜促性腺素，含和两个亚基的糖蛋白，两个亚基既可以非共价结合形成一个完整的HCG，也可以游离存在于血清中。HCG在怀孕后68天内出现在血清中。Free-hCG：血清中游离的绒毛膜促性腺素亚基。用 free-hCG作检测标记物，检出率和敏感性较之总HCG都有不同程度的提高.H
4、CG HCG+HCG产前筛查标志物产前筛查标志物AFP:甲胎蛋白，是胎儿起源的糖蛋白，先由胚胎卵黄囊细胞合成，随后在胎儿肝脏中合成，经由羊膜扩散到母亲血液中并通过胎儿尿到达羊水。uE3：游离雌三醇，是胎儿-胎盘来源的类固醇，在胎盘内生成。InhibinA：抑制素，是由胎盘滋养层产生的化学物质。产前筛查标志物产前筛查标志物PAPPA:妊娠相关血浆蛋白A，是由胎盘滋养层组织分泌的糖蛋白。在未受累妊娠中，母体血清中的PAPPA在孕早期增长迅速，受唐氏综合症影响的妊娠中，血清PAPPA一般会下降。v NT：胎儿颈部透明带，唐氏及其他许多染色体异常患儿NT增厚。v NB：胎儿鼻骨，多个研究揭示NB缺失与
5、唐氏之间具有相关性。产前筛查标志物产前筛查标志物 各指标在常见胎儿染色体异常中的表现指标指标唐氏综合征唐氏综合征18三体三体13三体三体AFP25%35%轻度升高uE330%35%30%Free HCG 2 倍50%50%Inh A2 倍-2 倍产前筛查标志物产前筛查标志物标志标志物物单独使用某标志物：检出率低假阳性率高标志标志物物1标志标志物物2标志标志物物3标志标志物物4孕孕妇妇相相关关信信息息通常同时选用几种指标进行联合筛查,再结合孕妇的相关信息综合计算风险。(孕妇相关信息包括年龄、孕周、体重、是否吸烟等)产前筛查标志物123产前筛查方案介绍产前筛查方案介绍适合中国的产前筛查方案产前筛查
6、的发展历程产前筛查的发展历程重要概念重要概念检出率（检出率（DR）所有患病者中被筛查试验判为高危的比例假阳性率（假阳性率（FPR）所有正常人被筛查试验判定为高危的比例筛查效率（阳性预测值，筛查效率（阳性预测值，OAPR）筛查试验阳性结果中真正患者的比例截断值（截断值（cut-off）高风险和低风险的临界判断值如何评价筛查模式如何评价筛查模式检出率是评价一个筛查模式性能高低的重要指标。检出率是评价一个筛查模式性能高低的重要指标。同一筛查模式中，检出率随假阳性率的升高而升高。同一假阳性率水平下，检出率越高的筛查模式效率越高。目前一般将5%假阳性水平下相应的检出率的高低作为不同筛查模式的比较标准。筛
7、查效率筛查效率越高，意味着将有更少的孕妇接受不必要的羊膜穿刺术，同时也有助于减少孕妇因筛查高危带来的焦虑感几项与筛查方案相关的研究几项与筛查方案相关的研究1995-2002年，SURUSS以寻找最为有效、安全和效能比最高的唐氏综合征产前筛查模式为目标，在英国和澳大利亚的 25个筛查中心开展前瞻性研究，最终入组47053例筛查病例，其中包括101例唐氏患儿。2004年，FASTER在美国15个临床医学中心开大型研究，最终入组33557例单胎妊娠病例，其中包括117例唐氏患儿。2003年，BUN在美国和加拿大联合开展多中心研究，8216名孕妇中孕血清学筛查中孕血清学筛查中孕二联筛查中孕二联筛查AF
8、P、Free-hCG风险评估风险评估常规保健常规保健产前诊断产前诊断中孕三联筛查中孕三联筛查AFP、Free-hCG、uE3中孕四联筛查中孕四联筛查AFP、Free-hCG、uE3、InhibinA1520+6周1520+6周1520+6周中孕血清学筛查中孕血清学筛查优势：优势：1、已广泛应用，成熟模式 2、所有孕妇都进行NTD筛查 3、羊膜腔穿刺操作技术简单劣势：劣势：决策时间晚，增加孕妇焦虑 检出率较低，漏诊率较高 四联筛查检出率较高但筛查成本增加早孕联合筛查早孕联合筛查早孕联合筛查早孕联合筛查NT、PAPPA、Free-hCG、风险评估风险评估常规保健常规保健产前诊断产前诊断913+6周
9、早孕联合筛查早孕联合筛查优势：筛查在14周结束，决策时间早 具有超声影像支持 检出率较高劣势：必须具备开展NT的条件和技术 必须具备CVS的条件和技术 无法进行NTD的筛查 可能会有25%的孕妇错过早期筛查时间早中孕整合筛查早孕联合筛查早孕联合筛查NT、PAPPA无风险评估无风险评估常规保健常规保健产前诊断产前诊断中孕三联筛查中孕三联筛查AFP、Free-hCG、uE3联合风险评估联合风险评估1520+6周913+6周早中孕整合筛查NT测定的技术及设备要求较高，且受检测人员主观因素影响较大，因此NT结果很难进行精确化及重复性测定。不同检测机构和人员对于NT检测的中位数存在差异，甚至同一操作者在
10、不同时期的NT检测的中位数也会发生改变对于NT的测定，需要一个完善的质量控制和检测系统以不断加以修正，才能达到较好的筛查效果。FASTER和SURUSS都提出，如果筛查单位缺乏NT检测的专业技术人员，也可选择单纯的血清学筛查模式，也能达到较高的检出率。早中孕血清学整合筛查早孕联合筛查早孕联合筛查NT、PAPPA无风险评估无风险评估常规保健常规保健产前诊断产前诊断中孕三联筛查中孕三联筛查AFP、Free-hCG、uE3联合风险评估联合风险评估X1520+6周913+6周早中孕整合筛查早中孕整合筛查优势：优势：较高的检出率 较低的假阳性率 筛查效率大于其他各筛查模式 减少不必要的羊水穿刺 孕早期只
11、需要做PAPPA一个指标 孕早期不报告结果，避免绒毛诊断压力早中孕整合筛查早中孕整合筛查劣势：劣势：1、中期回访率不高（SURUSS的研究中为60%），且一旦早孕期高危孕妇发生中孕期失访，不但无法完成整个筛查过程，也丧失了早孕期干预的时机。2、不能提供完整的孕早期数据，不进行早期干预。大多早筛低风险的孕妇不能从继续参加的中筛中获益;而已确认为早孕高风险的孕妇则需等到中筛后才能接受产前诊断,从而增加人工终止妊娠时的痛苦，在一定程度上丧失了早孕期筛查的优势。3、所有的孕妇均参加早孕期和中孕期的筛查,将使成本大大提高。早中孕序贯筛查早中孕序贯筛查早中孕阶段性序贯筛查早中孕阶段性序贯筛查早孕联合筛查早
12、孕联合筛查NT、PAPPA、Free-hCG、风险评估风险评估常规保健常规保健产前诊断产前诊断中孕三联筛查中孕三联筛查AFP、Free-hCG、uE3联合风险评估联合风险评估(早中孕期所有检测结果早中孕期所有检测结果)高风险高风险低风险低风险1520+6周913+6周 产前诊断产前诊断高风险高风险早中孕阶段性序贯筛查早中孕阶段性序贯筛查 早孕筛查后出具检测结果,高风险进行诊断，低风险再接受中孕期筛查,最后将早、中孕的检测结果相结合早、中孕的检测结果相结合计算出一个综合的风险值。优势：优势：建立完整的孕早期筛查 较高的检出率和较低的假阳性率劣势：劣势：只有很少部分（1%）孕妇能在孕早期结束筛查早
13、中孕酌情序贯筛查早孕联合筛查早孕联合筛查NT、PAPPA、Free-hCG、风险评估风险评估常规保健常规保健产前诊断产前诊断中孕三联筛查中孕三联筛查AFP、Free-hCG、uE3联合风险评估联合风险评估(早中孕期所有检测结果早中孕期所有检测结果)常规保健常规保健产前诊断产前诊断低风险低风险Riskcutoff2临界风险临界风险高风险高风险低风险低风险1520+6周913+6周早中孕期酌情序贯筛查1、FASTER提出酌情序贯筛查策略使，用三个截断值2、风险高于早孕高值的孕妇将在早孕期抽取绒毛进行产前诊断,不必等待中孕筛查结果;3、风险低于早孕低值的孕妇将终止筛查程序,不再接受孕中孕筛查;4、只
14、有部分中间风险的孕妇将继续接受中孕筛查,最后结合早、中孕的结果计算综合风险值,并用最终截断值来判断是否需要进行确诊检查。5、各区段截断值依据本实验室实际情况而确定早中孕期酌情序贯筛查优势：优势：建立完整的孕早期筛查 80%以上孕妇在孕早期结束筛查劣势：劣势：需对高危、疑似和低危进行界定 临界风险孕妇必须等待4周，可能导致焦虑 三个截断值的确立缺乏标准依据，难以确立酌情序贯筛查是效益成本比最高的筛查策略筛查模式筛查模式研究项目研究项目DR5FPR85阳性预测值阳性预测值中 孕 血 清学筛查中孕二联-71131：68中孕三联SURUSS7791:49FASTER6914NA中孕四联SURUSS83
15、61:32FASTER8171:37早 孕 联 合筛查早孕三联NT、PAPPA、Free-HCGSURUSS836FASTER855BUN799早 中 孕 联合筛查早 孕 N T、PAPPA中孕四联Canick 94SURUSS931:6FASTER964早 中 孕 血清 学 联 合筛查早孕PAPPA、Free-HCG中孕四联Knight885早 中 孕 序贯筛查FASTER955唐氏综合征筛查推荐策略唐氏综合征筛查推荐策略大部分欧洲国家：大部分欧洲国家：早孕联合筛查（超声+PAPPA+Free-HCG）；对于孕13周以后就诊的孕妇推荐中孕三联或四联血清学筛查。加拿大妇产科学会：加拿大妇产科学
16、会：早 孕 期 筛 查、中 孕 期 四 联 筛 查、早 孕 期 联 合/序 贯 筛 查(DR75%,FPR5%)美国妇产科学会：美国妇产科学会：对早孕期即就诊的孕妇，建议早中孕联合筛查，若NT检测水平有限，可选择早中孕联合血清学筛查。唐氏综合征筛查推荐策略唐氏综合征筛查推荐策略我国卫生部中孕母血清学产前筛查国家标准7.3.1实验室检测的母体血清标记物方案可选择下列任一种A)二联法：AFP+Free-HCG 或者 AFP+HCGB)三联法：AFP+Free-HCG+uE3或者AFP+HCG+uE3C)四联法：AFP+Free-HCG+uE3+Inh-A 或者 AFP+HCG+uE3+Inh-A唐
17、氏综合征筛查推荐策略唐氏综合征筛查推荐策略我国卫生部中孕母血清学产前筛查国家标准7.3.8产前筛查检出率要求唐氏综合征唐氏综合征18三体综合征三体综合征开放性神经管畸形开放性神经管畸形检出率假阳性率检出率假阳性率检出率假阳性率二联法60%8%80%5%85%5%三联法70%5%85%5%85%5%四联法80%5%85%1%85%5%产前筛查标志物123产前筛查筛查方案介绍早中孕整合筛查实施方案早中孕整合筛查实施方案产前筛查现状产前筛查现状现状：现状：u目前国内文献显示中孕三联的检出率在目前国内文献显示中孕三联的检出率在60%-70%u有一定数量的缺陷儿漏筛有一定数量的缺陷儿漏筛u筛查阳性率偏高
18、，有相当数量正常孕妇进行侵入性诊筛查阳性率偏高，有相当数量正常孕妇进行侵入性诊断，不仅增加孕妇心理负担，同时诊断压力过大断，不仅增加孕妇心理负担，同时诊断压力过大国内一项关于筛查方案的研究国内一项关于筛查方案的研究研究样本时间：2009.32012.10来源：嘉兴市产前诊断中心，温州市产前诊断中心数量：11966例孕妇，年龄18周岁，平均年龄26.73535周岁以上周岁以上只做了早孕期筛查只做了早孕期筛查吸烟吸烟妊娠糖尿病妊娠糖尿病双胎或多胎双胎或多胎生育过唐氏患儿生育过唐氏患儿排除此类标本排除此类标本国内一项关于筛查方案的研究国内一项关于筛查方案的研究完整的孕妇个人信息完整的孕妇个人信息早孕
19、期超声筛查（早孕期超声筛查（11-13周）周）NT早孕期血清筛查（早孕期血清筛查（11-13周）周）PAPPA+Free-HCG中孕期血清筛查（中孕期血清筛查（15-20周）周）Free-HCG、AFP妊娠结局妊娠结局11966例单胎妊娠孕妇例单胎妊娠孕妇产前筛查完整数据产前筛查完整数据建立不同的筛查方案数据模型建立不同的筛查方案数据模型不同筛查方案的不同筛查方案的筛查性能数据分析与比较筛查性能数据分析与比较提出适宜的产前筛查方案提出适宜的产前筛查方案国内一项关于筛查方案的研究国内一项关于筛查方案的研究11966例单胎妊娠孕妇例单胎妊娠孕妇产前筛查完整数据产前筛查完整数据建立不同的筛查方案数据
20、模型建立不同的筛查方案数据模型不同筛查方案的不同筛查方案的筛查性能数据分析与比较筛查性能数据分析与比较提出适宜的产前筛查方案提出适宜的产前筛查方案早孕联合筛查：早孕联合筛查：PAPPA+Free-hCG+NT中孕二联筛查：中孕二联筛查：AFP+Free-hCG 早中孕整合筛查早中孕整合筛查PAPPA+NT+AFP+Free-hCG建立各指标适合的本地人群中位数建立各指标适合的本地人群中位数(LifeCycle Elipse analysis software)计算相同样本不同筛查方案下的风险计算相同样本不同筛查方案下的风险值值（LifeCycle）国内一项关于筛查方案的研究国内一项关于筛查方案
21、的研究11966例单胎妊娠孕妇例单胎妊娠孕妇产前筛查完整数据产前筛查完整数据建立不同的筛查方案数据模型建立不同的筛查方案数据模型不同筛查方案的不同筛查方案的筛查性能数据分析与比较筛查性能数据分析与比较提出适宜的产前筛查方案提出适宜的产前筛查方案唐氏综合征的总发生率为唐氏综合征的总发生率为0.2%（23/11966）假阳性率为假阳性率为5%时时早孕联合筛查检出率早孕联合筛查检出率73.9%中孕二联筛查检出率中孕二联筛查检出率69.6%早中孕整合筛查检出率早中孕整合筛查检出率82.6%假阳性率为假阳性率为3%时时早孕联合筛查检出率早孕联合筛查检出率65.2%中孕二联筛查检出率中孕二联筛查检出率56
22、.5%早中孕整合筛查检出率早中孕整合筛查检出率73.9%国内一项关于筛查方案的研究国内一项关于筛查方案的研究11966例单胎妊娠孕妇例单胎妊娠孕妇产前筛查完整数据产前筛查完整数据建立不同的筛查方案数据模型建立不同的筛查方案数据模型不同筛查方案的不同筛查方案的筛查性能数据分析与比较筛查性能数据分析与比较提出适宜的产前筛查方案提出适宜的产前筛查方案此研究显示，在中国，对唐氏综合此研究显示，在中国，对唐氏综合征的筛查，早中孕整合筛查比之早征的筛查，早中孕整合筛查比之早孕联合筛查和中孕二联筛查是更有孕联合筛查和中孕二联筛查是更有效的手段效的手段早中孕整合筛查实施方案实行早中孕整合筛查是目前最可行、实用
23、的方法实行早中孕整合筛查是目前最可行、实用的方法u提升检出率、降低筛查阳性率，提高筛查效率提升检出率、降低筛查阳性率，提高筛查效率u早中孕整合筛查在早孕期不出报告，避免早孕绒毛诊早中孕整合筛查在早孕期不出报告，避免早孕绒毛诊断需求无法满足断需求无法满足u早孕筛查收费固定的情况下，早中孕整合筛查在早孕早孕筛查收费固定的情况下，早中孕整合筛查在早孕期只需做期只需做PAPPA一个指标，成本较低（因单独一个指标，成本较低（因单独PAPPA的检出率仅的检出率仅50%，故早孕期不做，故早孕期不做Free-hCG时时不能不能单独出报告单独出报告）早孕联合筛查早孕联合筛查NT、PAPPA无风险评估无风险评估常
24、规保健常规保健产前诊断产前诊断中孕三联筛查中孕三联筛查AFP、Free-hCG、uE3联合风险评估联合风险评估1520+6周913+6周早中孕整合筛查实施方案超声水平无法满超声水平无法满足时可先不做足时可先不做NT早中孕整合筛查实施方案孕妇来源：孕妇来源：加大宣传、提早建卡，尽量不要让愿意做早中孕整合加大宣传、提早建卡，尽量不要让愿意做早中孕整合筛查的孕妇错过早期筛查时间窗。筛查的孕妇错过早期筛查时间窗。社区宣传社区宣传院内墙报宣传院内墙报宣传妇科医生协调宣传妇科医生协调宣传早中孕整合筛查实施方案开单：开单：1、分别在早孕期（、分别在早孕期（913+6周）、中孕期（周）、中孕期（1520+6周
25、周）填写筛查申请单，两张申请单都需要孕妇确认签字。）填写筛查申请单，两张申请单都需要孕妇确认签字。2、知情同意书解读时需说明早中孕整合筛查的具体方案（、知情同意书解读时需说明早中孕整合筛查的具体方案（要在早、中孕期抽两次血，只有一张联合报告），筛查检要在早、中孕期抽两次血，只有一张联合报告），筛查检出率（出率（70-80%），其他内容和中孕期血清学筛查的知情），其他内容和中孕期血清学筛查的知情同意相同。早孕期开单时务必向孕妇强调中孕采血时间。同意相同。早孕期开单时务必向孕妇强调中孕采血时间。3、特别注意早、中孕两次开单的体重均需采血当日测得、特别注意早、中孕两次开单的体重均需采血当日测得4、尽
26、量在孕早期通过、尽量在孕早期通过CRL确认孕周，有条件的同时做确认孕周，有条件的同时做NT5、如果、如果NT关联计算，必须要有早孕关联计算，必须要有早孕CRL信息信息6、务必确认两次开单时姓名、生日一致，否则无法关联、务必确认两次开单时姓名、生日一致，否则无法关联7、其他要点和目前和中孕期血清学筛查相同、其他要点和目前和中孕期血清学筛查相同早中孕整合筛查实施方案采血：采血：1、早孕期（、早孕期（913+6周）、中孕期（周）、中孕期（1520+6周）两周）两次采血，必须分别注明采血日期次采血，必须分别注明采血日期2、建议空腹采血，避免脂血、溶血，以免影响实验结果、建议空腹采血，避免脂血、溶血，以
27、免影响实验结果3、其他采血要点同目前中孕期血清学筛查（使用空白管、其他采血要点同目前中孕期血清学筛查（使用空白管或分离胶管、当天分离血清）或分离胶管、当天分离血清）早中孕整合筛查实施方案实验：实验：1、早孕期运行、早孕期运行PAPPA实验，中孕期运行实验，中孕期运行AFP-hCG双双标、标、uE3实验。均可全自动仪器上机运行。实验。均可全自动仪器上机运行。2、PAPPA实验需对样本进行稀释（仪器自动稀释）实验需对样本进行稀释（仪器自动稀释）早中孕整合筛查实施方案风险计算：风险计算：1、在风险计算软件、在风险计算软件Lifecycle中录入孕妇早孕信息，运中录入孕妇早孕信息，运行行PAPPA实验
28、后传入实验结果，进行早孕风险计算（不实验后传入实验结果，进行早孕风险计算（不发报告）发报告）2、录入孕妇中孕样本信息时如、录入孕妇中孕样本信息时如姓名、生日相同姓名、生日相同系统会自系统会自动询问是否关联，一旦关联将导入早孕期基本信息，补录动询问是否关联，一旦关联将导入早孕期基本信息，补录中孕期体重、采血日期即可。运行中孕期体重、采血日期即可。运行AFP-hCG双标及双标及uE3实验后传入实验结果，进行实验后传入实验结果，进行早中孕整合风险计算早中孕整合风险计算（包（包含早中孕所有信息），并得出综合风险，报告结果。含早中孕所有信息），并得出综合风险，报告结果。早中孕整合筛查实施方案结果报告：结果报告：1、孕妇拿到的是早中孕整合结果报告、孕妇拿到的是早中孕整合结果报告2、结果解读要点和中孕期血清学筛查相同、结果解读要点和中孕期血清学筛查相同3、筛查阳性率将降至、筛查阳性率将降至2%左右，对于筛查阳性孕妇仍和左右，对于筛查阳性孕妇仍和目前一样建议进行羊水穿刺。目前一样建议进行羊水穿刺。
