1、抗结核病药抗结核病药 Antituberculous Drugs 内容内容结核病概述结核病概述结核病治疗发展结核病治疗发展抗结核病药的分类抗结核病药的分类抗结核病代表药物抗结核病代表药物用药原则及治疗方案用药原则及治疗方案不良反应及案例分析不良反应及案例分析抗结核病药的最新进展抗结核病药的最新进展 1 1 病因病因：结核病结核病是是由结核分枝杆菌引起由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个器官和的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织，如组织，如肺肺、肾、脑等。由于对多种药、肾、脑等。由于对多种药物具耐药性致病菌的出现及物具耐药性致病菌的出现及AIDSAIDS全球流全球流行，结核分枝杆菌、
2、鸟行，结核分枝杆菌、鸟-胞内分枝杆菌胞内分枝杆菌引起的感染明显增加。引起的感染明显增加。2 2 结核分枝杆菌有三种繁殖态势结核分枝杆菌有三种繁殖态势：位于：位于空洞损害组织中的空洞损害组织中的快速繁殖菌快速繁殖菌，干酪样，干酪样病灶组织中的病灶组织中的间断缓慢繁殖菌间断缓慢繁殖菌，巨噬细，巨噬细胞或单核细胞中的胞或单核细胞中的缓慢繁殖菌缓慢繁殖菌。一一 结核病概述结核病概述 WHOWHO估计全球每年发病人数约估计全球每年发病人数约800800万人万人（特别是在（特别是在HIVHIV高发地区，高发地区，TBTB的发病率高）的发病率高）我国约有我国约有5.55.5亿人感染结核菌，现有活亿人感染结核
3、菌，现有活动性肺结核病人动性肺结核病人450450万，其中具有传染性的病万，其中具有传染性的病人人150150万。患病人数居世界第二，仅次于印度。万。患病人数居世界第二，仅次于印度。结核病死亡率呈稳定下降，但仍然很高，目前结核病死亡率呈稳定下降，但仍然很高，目前每年约有每年约有1212万人死于结核病，传染病死亡中有万人死于结核病，传染病死亡中有2/32/3是由结核病引起的。是由结核病引起的。20世纪世纪30年代前年代前：治疗结核病主治疗结核病主要采取休息、增加营养提高抵抗要采取休息、增加营养提高抵抗力、多吸新鲜空气相结合的卫生力、多吸新鲜空气相结合的卫生营养疗法。由于缺乏有效的抗结营养疗法。由
4、于缺乏有效的抗结核杆菌药，其治疗受到了根本性核杆菌药，其治疗受到了根本性的限制，治愈率仅的限制，治愈率仅25%，死亡率，死亡率位居所有疾病之首。位居所有疾病之首。3050年代年代：以上述营养疗法为以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织促基础，用物理方法压缩肺组织促进病灶愈合，治愈率上升至进病灶愈合，治愈率上升至40%左右左右。二二 结核病治疗进展结核病治疗进展50年代后年代后：随着链霉随着链霉素、异烟肼、利福平等素、异烟肼、利福平等大量抗结核药的出现，大量抗结核药的出现，化学疗法逐渐成为治疗化学疗法逐渐成为治疗结核病的主要手段，并结核病的主要手段，并且取得了前所未有的疗且取得了前所未有的疗
5、效。治愈率曾达效。治愈率曾达90%，甚至甚至100%。但但近年来近年来，由于多药，由于多药耐药性结核杆菌耐药性结核杆菌的感染及的感染及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。结核病患病率近年有所回升结核病患病率近年有所回升。不不同同时时期期各各类类疾疾病病致致死死率率3.24 三三 抗结核病药分类抗结核病药分类1.根据临床应用情况可分为以下两类：第一线抗结核药第一线抗结核药 药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉 素、吡嗪酰胺素、吡嗪
6、酰胺 特点：疗效高，不良反应少，患者较易接受特点：疗效高，不良反应少，患者较易接受 应用：大多数结核病人用一线药物可以治愈。应用：大多数结核病人用一线药物可以治愈。第二线抗结核药第二线抗结核药药物：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、药物：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、卡那霉素、紫霉素卡那霉素、紫霉素 、环丝氨酸等、环丝氨酸等 特点：抗菌作用弱或毒性较大特点：抗菌作用弱或毒性较大 应用：主要用于对第一线抗结核药产生耐应用：主要用于对第一线抗结核药产生耐药性时的替换治疗。药性时的替换治疗。2 2 按成分可分为按成分可分为3 3类类：（1）抗生素：链霉素）抗生素：链霉素是主要的抗结核病药。卡是主
7、要的抗结核病药。卡那霉素也有良好的抗结核病作用，但毒性大那霉素也有良好的抗结核病作用，但毒性大而少用。而少用。卷曲霉素卷曲霉素是多肽类抗生素，专用于是多肽类抗生素，专用于结核病，但毒性较大。结核病，但毒性较大。利福霉素类利福霉素类中利福平中利福平已成为常用的抗结核病药，利福定在国内有已成为常用的抗结核病药，利福定在国内有较好的评价，它们还可以用于抗一些其他感较好的评价，它们还可以用于抗一些其他感染。染。环丝氨酸环丝氨酸毒性较大因而已少用。毒性较大因而已少用。（2）合成药物：有异烟肼及其类似物，乙胺丁）合成药物：有异烟肼及其类似物，乙胺丁醇，对氨基水杨酸，吡嗪酰胺，乙硫异烟胺醇，对氨基水杨酸，吡
8、嗪酰胺，乙硫异烟胺及其类似物等，氨硫脲有一定疗效，但因毒及其类似物等，氨硫脲有一定疗效，但因毒性较大而少用。性较大而少用。（3）中草药中草药：一些中草药有抗结核菌作用，一些中草药有抗结核菌作用，如大蒜，百部等，主要作为辅助治疗用。如大蒜，百部等，主要作为辅助治疗用。结构及名称：结构及名称：异烟肼异烟肼（INH，isoniazid)又称雷米封又称雷米封(rimifon）为异烟酸的酰肼类化合物，性质稳定，易为异烟酸的酰肼类化合物，性质稳定，易溶于水。其疗效高，毒性小，口服方便，溶于水。其疗效高，毒性小，口服方便，价廉，是抗结核病的首选药。价廉，是抗结核病的首选药。四四 代表药物代表药物 口服吸收快
9、而完全，口服吸收快而完全，12h12h后血药浓度达高峰。吸收后后血药浓度达高峰。吸收后广泛分布于各种体液及细胞内，脑脊液中药物浓度与血浆广泛分布于各种体液及细胞内，脑脊液中药物浓度与血浆中相似，容易渗入纤维化或干酪化的结核病灶中。药物经中相似，容易渗入纤维化或干酪化的结核病灶中。药物经较长时间积累，可使病变组织中含量高于抑菌所需的量。较长时间积累，可使病变组织中含量高于抑菌所需的量。异烟肼大部分在肝中代谢为乙酰化异烟肼和异烟酸等，代异烟肼大部分在肝中代谢为乙酰化异烟肼和异烟酸等，代谢物及小量原形药最终由肾排泄。谢物及小量原形药最终由肾排泄。异烟肼乙酰化的速率受患者遗传因素的影响随人种及异烟肼乙
10、酰化的速率受患者遗传因素的影响随人种及个体而有所不同，分为快代谢型和慢代谢型，中国人中快个体而有所不同，分为快代谢型和慢代谢型，中国人中快代谢型者占代谢型者占50%50%，而慢代谢型者占，而慢代谢型者占26%26%，白种人中慢代谢型，白种人中慢代谢型占占50%60%50%60%。慢代谢型者肝中乙酰化酶活性低，服药后异烟。慢代谢型者肝中乙酰化酶活性低，服药后异烟肼血药浓度较高，尿中游离异烟肼亦较多，血浆半衰期约肼血药浓度较高，尿中游离异烟肼亦较多，血浆半衰期约3h3h。而快代谢型者血浆半衰期约。而快代谢型者血浆半衰期约70min70min。由于异烟肼相对毒。由于异烟肼相对毒性较低，对快代谢型者给
11、予足量药物达到的治疗效果与慢性较低，对快代谢型者给予足量药物达到的治疗效果与慢代谢型者相等。肝功能不全者血浆药物血浆半衰期可延长。代谢型者相等。肝功能不全者血浆药物血浆半衰期可延长。药动学药动学临床应用临床应用抗菌机制抗菌机制异烟肼对结核杆菌具有高度选择性，抗菌力强异烟肼对结核杆菌具有高度选择性，抗菌力强(MIC(MIC为为0.0250.05g/ml)0.0250.05g/ml)，易穿透入细胞内，对，易穿透入细胞内，对快速繁殖菌，间断快速繁殖菌，间断缓慢繁殖菌，缓慢繁殖菌均缓慢繁殖菌，缓慢繁殖菌均有杀菌作用。单用时结核杆菌易有杀菌作用。单用时结核杆菌易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药性。与
12、其他抗结核产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药性。与其他抗结核病药联用可延缓耐药性产生，并使疗效增强。病药联用可延缓耐药性产生，并使疗效增强。其抗菌机制与其其抗菌机制与其抑制分枝菌酸的生物合成有关抑制分枝菌酸的生物合成有关。分枝菌酸。分枝菌酸为分枝杆菌细胞壁的重要组成部分，只存在于分枝杆菌中，为分枝杆菌细胞壁的重要组成部分，只存在于分枝杆菌中，故异烟肼对结核杆菌具故异烟肼对结核杆菌具高度选择性高度选择性，而对其他细菌无作用。，而对其他细菌无作用。属一线抗结合病药，除作为预防用药单独使用外，对治疗属一线抗结合病药，除作为预防用药单独使用外，对治疗各种类型结核病均与其他第一线药物联合应用。各种类型
13、结核病均与其他第一线药物联合应用。作用特点作用特点强效抗菌力强，对三种繁殖期细菌均有杀灭抗菌力强，对三种繁殖期细菌均有杀灭或抑制作用或抑制作用高效对结核菌有高度选择性，其对结核菌有高度选择性，其抗菌机制是抗菌机制是抑制分枝菌酸合成，抑制分枝菌酸合成，只对结核杆菌有效。只对结核杆菌有效。全效穿透力强，穿透力强，.易渗入细胞内，对细胞内、外易渗入细胞内，对细胞内、外.可渗入病灶（干酪化组织及空洞中）可渗入病灶（干酪化组织及空洞中）.可渗入关节腔，胸水、腹水以及脑脊液可渗入关节腔，胸水、腹水以及脑脊液中，对结脑、结胸有效中，对结脑、结胸有效无交叉耐药性 不良反应不良反应 发生率与剂量有关，一般治疗量
14、下发生率低。发生率与剂量有关，一般治疗量下发生率低。1 1神经系统毒性神经系统毒性 周围神经炎多见于剂量大，维周围神经炎多见于剂量大，维生素战缺乏者及慢乙酰化型患者。表现为四肢感觉生素战缺乏者及慢乙酰化型患者。表现为四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随后出现肌肉萎缩。麻木，反射迟钝，共济失调，随后出现肌肉萎缩。发生的原理系由于异烟肼与维生素发生的原理系由于异烟肼与维生素B6B6结构相似，能结构相似，能竞争同一酶系或两者相结合从尿排泄增多，导致维竞争同一酶系或两者相结合从尿排泄增多，导致维生素生素B6B6缺乏。缺乏。预防性地给予维生素预防性地给予维生素B6B6不仅可以防止不仅可以防止此种反应，而
15、且旦以大大减少其他神经系统副作用此种反应，而且旦以大大减少其他神经系统副作用如兴奋、精神失常、或惊厥等的发生。如兴奋、精神失常、或惊厥等的发生。2 2过敏反应过敏反应 如发热、皮疹、狼疮样综合征等如发热、皮疹、狼疮样综合征等。3 3肝毒性肝毒性 肝细胞坏死可能与异烟肼的毒性乙肝细胞坏死可能与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有关，酰化代谢产物有关，慢代谢型患者发生率更高。慢代谢型患者发生率更高。随年龄增加，肝损害出现机会增多随年龄增加，肝损害出现机会增多。用药期间。用药期间应定期检查肝功能，有肝病者慎用。应定期检查肝功能，有肝病者慎用。4 4其他其他 异烟肼是肝药酶抑制剂，与其他药合异烟肼是肝药酶抑制
16、剂，与其他药合用应引起注意，用应引起注意，如可抑制苯妥英钠羟化而导致如可抑制苯妥英钠羟化而导致苯妥英钠毒性作用，尤其在慢代谢型者更常见苯妥英钠毒性作用，尤其在慢代谢型者更常见。注意 预防性地给予维生素B6可以防止神经系统反应，每日用量每日用量10-20mg10-20mg，分，分1-21-2次服。次服。1 1日日300mg1300mg1次顿服或次顿服或1 1周周2 2次，次，1 1次次0.6-0.8g0.6-0.8g给给药可提高疗效并减少不良反应。药可提高疗效并减少不良反应。用药期间注意检查肝功能。肝功能不良，有用药期间注意检查肝功能。肝功能不良，有精神病，癫痫病史和孕妇慎用。精神病，癫痫病史和
17、孕妇慎用。可加强豆素类抗凝血药，某些抗癫痫药，降可加强豆素类抗凝血药，某些抗癫痫药，降压药，抗胆碱药，三环抗抑郁药等的作用，压药，抗胆碱药，三环抗抑郁药等的作用，合用时须在注意。合用时须在注意。抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制本品的吸收，抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制本品的吸收，不宜同用。不宜同用。用法用法 口服：成人口服：成人1 1次次0.3g0.3g，1 1次顿服。对急性粟次顿服。对急性粟粒性肺结核或结核性脑膜炎，粒性肺结核或结核性脑膜炎，1 1次次0.20.3g,10.20.3g,1日日3 3次。次。静脉注射或静脉滴注：对较重度浸润结核，静脉注射或静脉滴注：对较重度浸润结核，肺外活动结核等，肺外活
18、动结核等，1 1次次0.30.6g,0.30.6g,加加5%5%葡萄糖葡萄糖注射液或等渗氯化钠注射液注射液或等渗氯化钠注射液2040ml,2040ml,缓慢推缓慢推注。或加入输液注。或加入输液250500ml250500ml中中 静脉滴注静脉滴注。剂型剂型片剂：每片片剂：每片0.05g;0.1g;0.3g0.05g;0.1g;0.3g。注射液：每支注射液：每支0.1g0.1g（2ml2ml）。）。利福平利福平(RFP)为利福霉素为利福霉素B B的半合成衍生物、是桔红色结的半合成衍生物、是桔红色结晶粉末。和异烟肼一样，都是目前治疗结核晶粉末。和异烟肼一样，都是目前治疗结核病最有效的药物。病最有效
19、的药物。口服吸收迅速而完全，口服吸收迅速而完全，24h24h血药浓度达峰值，吸收后广血药浓度达峰值，吸收后广泛分布于全身，包括脑脊液，并可渗入细胞内，结核空泛分布于全身，包括脑脊液，并可渗入细胞内，结核空洞，痰液及胎儿体内。洞，痰液及胎儿体内。主要经肝代谢为脱乙酰基的利福主要经肝代谢为脱乙酰基的利福平，此种代谢物仍保留全部抗菌活性。重复口服利福平平，此种代谢物仍保留全部抗菌活性。重复口服利福平可诱导肝药酶，加快自身及其他药物的代谢。主要从胆可诱导肝药酶，加快自身及其他药物的代谢。主要从胆汁排泄可形成肝肠循环。汁排泄可形成肝肠循环。30%30%从尿中排泄，从尿中排泄，60%65%60%65%经粪
20、经粪排泄。自排泄。自1.55h1.55h不等，肝功能不全者咳延长，合并服异不等，肝功能不全者咳延长，合并服异烟肼的慢代谢型患者缩短烟肼的慢代谢型患者缩短。服药过程中，粪、尿、痰、。服药过程中，粪、尿、痰、唾液、汗液等均可染成桔红色，宜事先告诉服药者。对唾液、汗液等均可染成桔红色，宜事先告诉服药者。对氨基水杨酸可干扰利福平吸收，二者合用时，其服用应氨基水杨酸可干扰利福平吸收，二者合用时，其服用应间隔间隔812h812h。药动学药动学抗菌作用抗菌作用 为广谱抗生素。对结核杆菌、麻风杆菌、大多为广谱抗生素。对结核杆菌、麻风杆菌、大多数革兰氏阳性细菌，特别是金葡菌和脑膜炎奈数革兰氏阳性细菌，特别是金葡
21、菌和脑膜炎奈瑟菌均有强大抗菌作用。对某些革兰氏阴性细瑟菌均有强大抗菌作用。对某些革兰氏阴性细菌亦有抑菌作用。属杀菌剂，对快速繁殖菌、菌亦有抑菌作用。属杀菌剂，对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌均有作用。其抗结核作用与异间断缓慢繁殖菌均有作用。其抗结核作用与异烟肼相近，而较链霉素强。在体外，利福平能烟肼相近，而较链霉素强。在体外，利福平能增强链霉素及异烟肼的抗结核菌活性。增强链霉素及异烟肼的抗结核菌活性。利福平通过与敏感细菌的利福平通过与敏感细菌的RNARNA多聚酶多聚酶-亚单位结合，亚单位结合，抑抑制细菌的制细菌的RNARNA合成起始阶段，阻碍合成起始阶段，阻碍mRNAmRNA合成合成。它并不与。它
22、并不与DNADNA模模板结合，故不抑制板结合，故不抑制RNARNA链的延长。真核细胞内链的延长。真核细胞内RNARNA多聚酶不能多聚酶不能与利福平结合，但在很高浓度对其可能抑制哺乳动物线粒体与利福平结合，但在很高浓度对其可能抑制哺乳动物线粒体内的内的RNARNA多聚酶。单用利福平结核杆菌很易产生耐药性，故多聚酶。单用利福平结核杆菌很易产生耐药性，故需与其它药合用，既可增强疗效，又可延缓耐药性产生。利需与其它药合用，既可增强疗效，又可延缓耐药性产生。利福平与其他抗结核病药无交叉耐药性。福平与其他抗结核病药无交叉耐药性。作用机制及耐药性作用机制及耐药性 临床应用临床应用 主要与其他抗结核病药合用，
23、治疗各种结核病。亦可用主要与其他抗结核病药合用，治疗各种结核病。亦可用于预防于预防脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎。还用于及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎。还用于治疗麻风病及用于耐药性金葡菌感染。局部应用于治疗沙眼。治疗麻风病及用于耐药性金葡菌感染。局部应用于治疗沙眼。不良反应不良反应 不良反应虽多，但其发生率并不高，很少因之中断不良反应虽多，但其发生率并不高，很少因之中断治疗。较常见的为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道刺治疗。较常见的为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道刺激症状。少数病人可见肝毒性而出现黄疸，激症状。少数病人可见肝毒性而出现黄疸，在慢性肝病在慢性肝病患者、酒精成瘾者、或
24、与肝毒性药物如异烟肼合用易致患者、酒精成瘾者、或与肝毒性药物如异烟肼合用易致严重肝损害。过敏反应如皮疹、药热等。感冒样症状常严重肝损害。过敏反应如皮疹、药热等。感冒样症状常见于间断给药见于间断给药(每周每周2 2次以下次以下)或每日剂量超过或每日剂量超过1.2g1.2g时，因时，因此应避免此种给药方式。此应避免此种给药方式。利福平为肝药酶诱导剂，可提高其他药物的代谢，利福平为肝药酶诱导剂，可提高其他药物的代谢，如与抗凝血药、避孕药、地高辛、普荼洛尔、酮康唑、如与抗凝血药、避孕药、地高辛、普荼洛尔、酮康唑、维拉帕米、氟康唑、磺酰脲、皮质激素等合用，可使它维拉帕米、氟康唑、磺酰脲、皮质激素等合用，
25、可使它们的半衰期缩短，药效明显减弱。（案例分析）们的半衰期缩短，药效明显减弱。（案例分析）孕妇及孕妇及肝功能不良者慎用。肝功能不良者慎用。注意 1 1 与异烟肼合用，有协同作用，但肝毒性也加与异烟肼合用，有协同作用，但肝毒性也加 强，应注意。强，应注意。2 2 与乙胺丁醇合用可能会加强视力损害。与乙胺丁醇合用可能会加强视力损害。3 3 肝功能不全者慎用。肝功能不全者慎用。4 4 其代谢产物为砖红色其代谢产物为砖红色，故可使粪、尿、泪、，故可使粪、尿、泪、痰、汗液呈红色，应告知病人，以免病人惊慌。痰、汗液呈红色，应告知病人，以免病人惊慌。5 5 食物干扰吸收食物干扰吸收食物和各种耐酸药物，特别食
26、物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，可以干扰或延误吸收是含有铝的耐酸药物，可以干扰或延误吸收空腹空腹服用。服用。用法用法 肺结核及其他结核病肺结核及其他结核病：成人，口服，：成人，口服，1 1次次0.450.6g,10.450.6g,1日日1 1次。与早饭前服。疗程半年次。与早饭前服。疗程半年左右；左右；112112岁儿童岁儿童1 1次量为次量为10mg/kg,110mg/kg,1日日2 2次；次；新生儿新生儿1 1次次5mg/kg5mg/kg，1 1日日2 2次。次。其他感染其他感染：1 1日量日量0.610.61，分，分2323次给予，饭前次给予，饭前一小时服用。一小时服用。沙眼及结
27、膜炎沙眼及结膜炎：用：用0.1%0.1%滴眼液，滴眼液，1 1日日4646次。次。治疗沙眼的疗程为治疗沙眼的疗程为6 6周。周。剂型剂型 片剂：每片（粒）片剂：每片（粒）0.15g;0.3g;0.15g;0.3g;0.45g;0.6g0.45g;0.6g。口服混悬液：口服混悬液：20mg/ml20mg/ml。异烟肼与利福平比较异烟肼与利福平比较异烟肼利福平杀菌作用杀菌作用作用强，穿透力作用强，穿透力强强作用强，穿透力作用强，穿透力强强作用机理抑制分枝菌酸合成抑制细菌RNA合成抗菌谱抗菌谱单谱，仅对单谱，仅对TBTB广谱，广谱，G G+、G G-耐药耐药易易易易药动学特药动学特点点有快、慢乙酰化
28、有快、慢乙酰化两型两型有肝肠循环有肝肠循环肝损害肝损害有有有有乙胺丁醇（乙胺丁醇（ethambutol）系一水溶性、热稳定性的化合物。系一水溶性、热稳定性的化合物。药动学药动学 口服吸收良好，口服吸收良好，24h24h血药浓度达高峰，体内分布血药浓度达高峰，体内分布广泛。广泛。血浆半衰期为血浆半衰期为34h34h，24h24h内口服量的内口服量的3/43/4以以原形在尿中排泄，另有原形在尿中排泄，另有15%15%以脱氢和脱羧代谢物以脱氢和脱羧代谢物形式排泄。肾功能不全者可致蓄积中毒，应减少形式排泄。肾功能不全者可致蓄积中毒，应减少用量。用量。抗菌作用及应用抗菌作用及应用 对人型，牛型等各型结核
29、杆菌具高度抗菌作用，对人型，牛型等各型结核杆菌具高度抗菌作用，对大多数耐异烟肼和链霉素的结核杆菌仍具抗菌对大多数耐异烟肼和链霉素的结核杆菌仍具抗菌活性。活性。单用也可产生耐药性，但较缓慢。主要与单用也可产生耐药性，但较缓慢。主要与利福平或异烟肼等合用。由于毒性低，病人容易利福平或异烟肼等合用。由于毒性低，病人容易接受，基本上取代了对氨基水杨酸。最新研究接受，基本上取代了对氨基水杨酸。最新研究认认 为分为分枝杆菌菌体内的阿拉伯糖基转移酶与细枝杆菌菌体内的阿拉伯糖基转移酶与细菌细胞壁合成有关。乙胺丁醇是此酶的抑制菌细胞壁合成有关。乙胺丁醇是此酶的抑制剂，因而具有杀菌作用。剂，因而具有杀菌作用。不良
30、反应不良反应 一般不良反应很少。最重要的副作用为一般不良反应很少。最重要的副作用为视神经炎，表现为视力下降，视野缩小，红视神经炎，表现为视力下降，视野缩小，红绿色盲，为剂量依赖性及可逆性改变。绿色盲，为剂量依赖性及可逆性改变。及早及早发现、停药后即可恢复正常。此外，还可发发现、停药后即可恢复正常。此外，还可发生外周神经炎，降低肾分泌尿酸能力，出现生外周神经炎，降低肾分泌尿酸能力，出现血中尿酸盐浓度升高等。血中尿酸盐浓度升高等。链霉素（链霉素（streptomycin）1944 1944 为治疗为治疗TBTB的第一个药物的第一个药物 第一个临床有效的抗结核病药，体外杀菌，但第一个临床有效的抗结核
31、病药，体外杀菌，但在体内为抑菌作用。由于穿透力差，不能进入活细在体内为抑菌作用。由于穿透力差，不能进入活细胞，故作用较异烟肼，利福平弱。单用可迅速产生胞，故作用较异烟肼，利福平弱。单用可迅速产生耐药性，再加上本身毒性较大，需与其他药物合用，耐药性，再加上本身毒性较大，需与其他药物合用，既避免产生耐药性，又提高疗效。虽仍是第一线药，既避免产生耐药性，又提高疗效。虽仍是第一线药，但是一线药中最少应用者。一般联合应用三种药物但是一线药中最少应用者。一般联合应用三种药物(其中之一为链霉素其中之一为链霉素)治疗最严重的结核病如播散性治疗最严重的结核病如播散性结核及结核性脑膜炎。结核及结核性脑膜炎。吡嗪酰
32、胺（吡嗪酰胺（pyrazinamide）为合成的烟酰胺吡嗪类似物，性质稳定，微为合成的烟酰胺吡嗪类似物，性质稳定，微溶于水溶于水。口服迅速吸收，广泛分布于全身，口服迅速吸收，广泛分布于全身，2h2h后血药后血药浓度达高峰。浓度达高峰。先水解为吡嗪酸再经肝代谢为先水解为吡嗪酸再经肝代谢为5-5-羟羟比嗪酸，然后主要经肾排泄，血浆半衰期为比嗪酸，然后主要经肾排泄，血浆半衰期为6h6h。在体内轻度酸性条件下具杀菌作用。在体内轻度酸性条件下具杀菌作用。单用易产生单用易产生耐药性，作用机制不清。不良反应多，主要为肝耐药性，作用机制不清。不良反应多，主要为肝损害，肝功能不良者禁用。损害，肝功能不良者禁用。
33、其他还可见高尿酸血其他还可见高尿酸血症、关节痛、厌食、恶心、呕吐、排尿困难、不症、关节痛、厌食、恶心、呕吐、排尿困难、不适、发热等适、发热等。吡嗪酰胺在多种药物短期吡嗪酰胺在多种药物短期(6(6个月个月)联合治疗结联合治疗结核病时已成为一种重要药物。核病时已成为一种重要药物。其他抗结核病药其他抗结核病药 丙硫异烟胺 prothionamide 同乙硫异烟胺一样均为异烟酸衍生物，化学同乙硫异烟胺一样均为异烟酸衍生物，化学结构与作用机制均与异烟肼类似，但抗菌活性较结构与作用机制均与异烟肼类似，但抗菌活性较低。低。某些对异烟肼、链霉素和对氨基水杨酸耐药某些对异烟肼、链霉素和对氨基水杨酸耐药的菌株仍可
34、对本品敏感。口服吸收好，体内分布的菌株仍可对本品敏感。口服吸收好，体内分布广，脑脊液中可达有效浓度。广，脑脊液中可达有效浓度。不良反应较多，王不良反应较多，王要有胃肠遁反应，周围神经炎及肝损害，偶见精要有胃肠遁反应，周围神经炎及肝损害，偶见精神障碍。为二线抗结核药，只有在一线药物无效神障碍。为二线抗结核药，只有在一线药物无效或有禁忌证时，才可与其他药物合并应用。或有禁忌证时，才可与其他药物合并应用。对氨基水杨酸 pama aminosalicylic acid(PAS)属叶酸合成抑制剂，对结核分枝杆菌仅具抑菌作用属叶酸合成抑制剂，对结核分枝杆菌仅具抑菌作用.其钠盐和钙盐口服吸收快而完全，体内分
35、布广，其钠盐和钙盐口服吸收快而完全，体内分布广，但不易透入脑脊液及细胞内。但不易透入脑脊液及细胞内。对结核杆菌仅具抑菌对结核杆菌仅具抑菌作用，作用较异烟肼及链霉素弱。单用疗效很小，作用，作用较异烟肼及链霉素弱。单用疗效很小，也会产生耐药菌株，但出现较链霉素慢。联合用药也会产生耐药菌株，但出现较链霉素慢。联合用药抗菌作用增强，且延缓耐药性产生。不良反应较多，抗菌作用增强，且延缓耐药性产生。不良反应较多，发生率为发生率为10%30%10%30%，主要为胃肠道反应，如厌食、，主要为胃肠道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹痛及腹泻，恶心、呕吐、腹痛及腹泻，病人顺应性差。其次为病人顺应性差。其次为皮疹、发热、
36、关节痛等过敏反应。也可见白细胞减皮疹、发热、关节痛等过敏反应。也可见白细胞减少、血小板减少症，偶见溶血性贫血。少、血小板减少症，偶见溶血性贫血。属二线药物，属二线药物，其重要性已大大降低。其重要性已大大降低。利福喷汀利福喷汀 rifapentinerifapentine和利福定和利福定rifandinrifandin 均为利福霉素衍生物。均为利福霉素衍生物。它们的抗菌谱同利福它们的抗菌谱同利福平，而抗菌活性分别比利福平强平，而抗菌活性分别比利福平强8 8倍和倍和3 3倍以上，倍以上，利福喷汀治疗剂量与利福平相同，但每周用药利福喷汀治疗剂量与利福平相同，但每周用药1212次。利福定的治疗剂量仅为
37、利福平的次。利福定的治疗剂量仅为利福平的1/21/31/21/3。其。其 分别为分别为30h30h及及5h5h。与其他抗结核药如异烟肼、乙胺。与其他抗结核药如异烟肼、乙胺丁醇、链霉素等有协同抗菌作用。不良反应同利丁醇、链霉素等有协同抗菌作用。不良反应同利福平福平。抗结核药作用机制总结 抑制结核菌蛋白合成：链霉素，卡那霉素，抑制结核菌蛋白合成：链霉素，卡那霉素，卷曲霉素，紫霉素卷曲霉素，紫霉素 干扰结核菌代谢：异烟肼，对氨水杨酸钠干扰结核菌代谢：异烟肼，对氨水杨酸钠 阻碍细胞壁合成：乙硫异烟胺，环丝氨酸，阻碍细胞壁合成：乙硫异烟胺，环丝氨酸，乙胺丁醇乙胺丁醇 阻碍阻碍RNARNA合成：利福平合成
38、：利福平 机制尚未完全清楚：氨硫脲，吡嗪酰胺机制尚未完全清楚：氨硫脲，吡嗪酰胺抗结核病药的用药原则抗结核病药的用药原则早期联合足量规律全程(1)(1)早期主要是渗出反应早期主要是渗出反应,组织破坏少组织破坏少,可恢复性大可恢复性大.(2)(2)病灶供血丰富病灶供血丰富,药物易透入细胞药物易透入细胞(3)(3)细菌生长繁殖旺盛细菌生长繁殖旺盛,代谢活跃代谢活跃,对药物敏感对药物敏感(1)(1)抗菌机制不同抗菌机制不同,互相补充互相补充,增强疗效增强疗效(2)(2)减少药量减少药量,减少毒性减少毒性(3)(3)防止和延迟抗药性发生防止和延迟抗药性发生结核病为慢性病，需长期治疗。不规则或不适当结核病
39、为慢性病，需长期治疗。不规则或不适当的治疗如病人的顺应性差，由于过敏或毒性反应的治疗如病人的顺应性差，由于过敏或毒性反应中断治疗，或治疗方案不恰当而产生耐药性，原中断治疗，或治疗方案不恰当而产生耐药性，原发耐药菌感染等，均可造成治疗失败。发耐药菌感染等，均可造成治疗失败。国际防痨和肺病联合会治疗委员会推荐国际防痨和肺病联合会治疗委员会推荐“标准标准6 6个个月方案月方案（2HRZ/4HR）”适用于单纯性肺结核病的适用于单纯性肺结核病的初治：初治：强化期强化期2 2个月个月，使用异烟肼（，使用异烟肼（H H），利福平），利福平(R),(R),吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（Z Z）治疗；）治疗；继续期继续期
40、4 4个月个月，使用异烟肼，使用异烟肼，利福平治疗。利福平治疗。标准标准6 6个月方案（个月方案（2HRZ/4HR2HRZ/4HR）化疗方案化疗方案（异烟肼异烟肼（H H，INHINH）利福平利福平（R R，RFPRFP）链霉素链霉素（S S，SMSM）吡嗪酰胺吡嗪酰胺（Z Z，RZMRZM）乙胺丁醇乙胺丁醇（E E，EMBEMB）对氨水杨酸对氨水杨酸（P P，PASPAS）短期疗法短期疗法(69个月)利福平和异烟肼联合（利福平和异烟肼联合（R+HR+H），用于单纯性结核的初治。），用于单纯性结核的初治。病情严重应采用三联甚至四联。（病情严重应采用三联甚至四联。（H+R+S+EH+R+S+E）
41、长程疗法或间歇疗法长程疗法或间歇疗法 传统的治疗方案（传统的治疗方案（S+H+PASS+H+PAS），），18-2418-24个月。个月。急性期每日用药，巩固期间歇用药。急性期每日用药，巩固期间歇用药。常用抗结核药及其剂量、不良反应总结常用抗结核药及其剂量、不良反应总结 （1 1）异烟肼异烟肼（H H，INHINH）完全杀菌剂，主要副作用有肝损害、多神经炎、完全杀菌剂，主要副作用有肝损害、多神经炎、CNSCNS障碍。障碍。（2 2）利福平利福平（R R，RFPRFP）完全杀菌剂。主要副作用有肝损害、过敏反完全杀菌剂。主要副作用有肝损害、过敏反应等。应等。（3 3）链霉素链霉素（S S，SMSM
42、）半杀菌剂。主要副作用有听半杀菌剂。主要副作用有听N N损害和前庭功能损害和前庭功能失调。失调。（4 4）吡嗪酰胺吡嗪酰胺（Z Z，RZMRZM）杀菌剂。主要副作用有肝损害、胃肠道反应关节杀菌剂。主要副作用有肝损害、胃肠道反应关节痛等。痛等。（5)5)乙胺丁醇乙胺丁醇（E E，EMBEMB）抑菌剂，副作用少，偶有视抑菌剂，副作用少，偶有视N N炎，影响视力和对颜色炎，影响视力和对颜色的辩别。的辩别。（6 6）对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠（P P，PASPAS）抑菌剂，主要副作用是胃肠道不适、过敏反应。抑菌剂，主要副作用是胃肠道不适、过敏反应。案例分析 案例一案例一 利福平致癫痫发作利福平致癫痫
43、发作 基本情况基本情况患者：患者：，男，男，5050岁。有癫痫病史，因肺结核入院岁。有癫痫病史，因肺结核入院治疗。十余年来，一直服用苯妥英钠，癫痫控制良好。治疗。十余年来，一直服用苯妥英钠，癫痫控制良好。现为治疗肺结核，开始服用利福平现为治疗肺结核，开始服用利福平450mg/d,450mg/d,异烟肼异烟肼300mg/d300mg/d，乙胺丁醇，乙胺丁醇750mg/d750mg/d，一周后出现癫痫发作。，一周后出现癫痫发作。会诊后减少利福平用量，会诊后减少利福平用量，300mg/d300mg/d，癫痫得以控制。，癫痫得以控制。原因原因 苯妥英钠口服后在肝药酶的作用下，经过一系列苯妥英钠口服后在
44、肝药酶的作用下，经过一系列的过程被代谢（约的过程被代谢（约50%50%的苯基被羟化生成的苯基被羟化生成5-5-对羟基对羟基-5 5苯基乙内酰脲，在与葡萄糖醛酸结合后被代谢），苯基乙内酰脲，在与葡萄糖醛酸结合后被代谢），而这些过程可由于与利福平（酶诱导剂）的合用而而这些过程可由于与利福平（酶诱导剂）的合用而加快，以致苯妥英钠血药浓度降低，癫痫发作。加快，以致苯妥英钠血药浓度降低，癫痫发作。注意注意 应用苯妥英钠控制癫痫稳定的患者，加用利应用苯妥英钠控制癫痫稳定的患者，加用利福平时，利福平可加强苯妥英钠在肝脏中的福平时，利福平可加强苯妥英钠在肝脏中的代谢，故二者合用应定期测定苯妥英钠的血代谢，故二
45、者合用应定期测定苯妥英钠的血药浓度，并密切观察癫痫控制的情况，并相药浓度，并密切观察癫痫控制的情况，并相应调整药物的剂量。应调整药物的剂量。酶诱导作用是一个复杂的、与药物剂量相关酶诱导作用是一个复杂的、与药物剂量相关的现象，当诱导物在细胞的核内受体或调节的现象，当诱导物在细胞的核内受体或调节位点上达到一定的浓度后，可使位点上达到一定的浓度后，可使mRNAmRNA上调，上调，酶蛋白合成增加。诱导物的剂量和半衰期决酶蛋白合成增加。诱导物的剂量和半衰期决定了酶诱导过程，通常需要数日或数周，诱定了酶诱导过程，通常需要数日或数周，诱导剂撤药后则需要相应的时间方可恢复。导剂撤药后则需要相应的时间方可恢复。
46、小结小结1 1 临床有重要意义的产生酶诱导作用的药物：临床有重要意义的产生酶诱导作用的药物：利福平、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、利福平、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、格鲁米特、格鲁米特、安替比林、安替比林、灰黄霉素等。灰黄霉素等。2 2 当与酶诱导剂合用时，注意增加被诱导底物当与酶诱导剂合用时，注意增加被诱导底物的剂量，的剂量，而当诱导剂撤要后，又要减少被诱而当诱导剂撤要后，又要减少被诱导药物（底物）的剂量。导药物（底物）的剂量。案例二案例二 昂丹司琼和利福平合用昂丹司琼和利福平合用 致昂丹司琼作用减弱致昂丹司琼作用减弱基本情况基本情况患者：患者：，男，男，5858岁。脑肿瘤手术后放射治疗，为岁
47、。脑肿瘤手术后放射治疗，为控制放疗导致的呕吐，医生予昂丹司琼控制放疗导致的呕吐，医生予昂丹司琼8mg/d,p.o.,q.d.8mg/d,p.o.,q.d.。在放疗第二疗程时，因感染医生处。在放疗第二疗程时，因感染医生处方利福平、头孢呋辛，同时处方量昂丹司琼方利福平、头孢呋辛，同时处方量昂丹司琼8mg/d,p.o.,q.d.8mg/d,p.o.,q.d.防止呕吐，结果无效，加大剂量到防止呕吐，结果无效，加大剂量到16mg/d,p.o.,q.d.16mg/d,p.o.,q.d.，呕吐控制。，呕吐控制。原因原因 昂丹司琼主要在肝脏经羟化、去甲基化等氧化后，昂丹司琼主要在肝脏经羟化、去甲基化等氧化后，
48、形成葡萄糖醛酸或硫酸结合物从尿中排泄。氧化代形成葡萄糖醛酸或硫酸结合物从尿中排泄。氧化代谢中有谢中有CYP1A1 CYP1A1、CYP1A2 CYP1A2 和和CYP3ACYP3A等酶的参与，而等酶的参与，而利福平可以诱导这些酶，所以，利福平诱导酶的表利福平可以诱导这些酶，所以，利福平诱导酶的表达后，昂丹司琼的吸收减少，清除率增加，导致血达后，昂丹司琼的吸收减少，清除率增加，导致血药浓度急剧下降，作用消失药浓度急剧下降，作用消失。Villikka Villikka 等以健康人为对象研究了利福平（等以健康人为对象研究了利福平（600mg/d,5600mg/d,5天）对口天）对口服昂丹司琼（服昂丹
49、司琼（8mg/18mg/1次）和静脉给药时（次）和静脉给药时（8mg/1 8mg/1次）的药代动力次）的药代动力学的影响。学的影响。结果发现，利福平使昂丹司琼的吸收减少结果发现，利福平使昂丹司琼的吸收减少30%30%，消除半衰期，消除半衰期平均缩短平均缩短72%72%，另一方面，清除率平均增加，另一方面，清除率平均增加83%83%。注意注意 使用利福平的患者，当需要合并服用昂丹司使用利福平的患者，当需要合并服用昂丹司琼时，后者的用量要增加，或换用其他止吐琼时，后者的用量要增加，或换用其他止吐药。但其他药。但其他5-HT35-HT3受体拮抗剂格雷司琼、托烷受体拮抗剂格雷司琼、托烷司琼等也有可能被
50、司琼等也有可能被CYPCYP代谢。代谢。2 2 利福平主要与其他抗结核药联合用于结核利福平主要与其他抗结核药联合用于结核病初始与复治，包括结核性脑膜炎的治疗。病初始与复治，包括结核性脑膜炎的治疗。亦可与其他药物合用与麻风不典型分支杆菌亦可与其他药物合用与麻风不典型分支杆菌感染的治疗。感染的治疗。3 3 服用利福平期间，排泄物服用利福平期间，排泄物 痰痰 汗液及眼泪呈汗液及眼泪呈橘红或红棕色，巩膜黄染，均为药品本身的颜橘红或红棕色，巩膜黄染，均为药品本身的颜色，并非不良反应。发药死给予充分的交代，色，并非不良反应。发药死给予充分的交代，减少因此该患者造成的心理负担。减少因此该患者造成的心理负担。
