1、急性冠脉综合征发生机制急性冠脉综合征发生机制与抗血小板治疗与抗血小板治疗 中国医学科学院中国医学科学院 阜外心血管病医院阜外心血管病医院 李李 建建 军军2121世纪世纪-血管研究新世纪血管研究新世纪 冠心病特殊疾病谱冠心病特殊疾病谱不稳定心绞痛、急性心梗和猝死不稳定心绞痛、急性心梗和猝死 机制机制粥样斑块破裂（本身无临床表现）粥样斑块破裂（本身无临床表现）血管痉挛与血管痉挛与血小板粘附、聚集血小板粘附、聚集继发性继发性血栓形成血栓形成导致冠脉阻塞导致冠脉阻塞急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征ACS:ACS:动脉粥样血栓形成动脉粥样血栓形成冰山之巅冰山之巅.Presence of Multi
2、ple Coronary PlaquesVascular InflammationPersistent Hyper-reactive PlateletsClinicalSubclinicalAcute Plaque Rupture ACS(UA/NSTEMI/STEMI)动脉粥样斑块破裂的危险因素动脉粥样斑块破裂的危险因素Impaired FibrinolysisFibrinogen Hyper-reactive PlateletsCholesterolSmokingCap FatigueAtheromatous Core(size/consistency)Cap InflammationSy
3、stemic FactorsLocal FactorsHomocysteinePlaque RuptureCap Thickness/Consistency动脉粥样斑块破裂：血栓形成基质动脉粥样斑块破裂：血栓形成基质斑块大小重要性斑块大小重要性 预测急性冠脉综合征发生的主要指预测急性冠脉综合征发生的主要指 标是标是斑块的组成与特征斑块的组成与特征 临床尸检，临床尸检，50-70%的急性冠脉综合的急性冠脉综合 征患者冠脉狭窄程度征患者冠脉狭窄程度50%循征医学，药物干预循征医学，药物干预-急性冠脉综合急性冠脉综合 征死亡率征死亡率，未改善冠脉狭窄程度，未改善冠脉狭窄程度动脉粥样硬化认识转变动脉粥
4、样硬化认识转变 心脏事件（心脏事件（急性冠脉综合征）急性冠脉综合征）并非粥样并非粥样斑块斑块不断进展必然现象不断进展必然现象 主要原因：主要原因：斑块破裂斑块破裂与与血栓形成血栓形成 斑块斑块慢性慢性进展与进展与微血栓形成微血栓形成有关有关 斑块斑块快速快速进展与进展与血栓形成血栓形成有关有关Frequency of multiple active plaque ruptures beyond the culprit lesionPatients(%)80%of Patients With 2 Plaques 051015202530012345N=24急性冠脉综合征多发活动易损斑块急性冠脉综
5、合征多发活动易损斑块冠脉造影酷似正常的易损斑块冠脉造影酷似正常的易损斑块Angiographic&angioscopic imagesMultiple“vulnerable”plaques detected in non-culprit segments 10-12Culprit lesion(#8)detected withthrombus(red)Multiple“vulnerable”plaques detected in non-culprit segments 1-7 58y-man AAMI 急性冠脉综合征多处易损斑块急性冠脉综合征多处易损斑块Culprit lesionMulti
6、ple plaquesdetectedMultiple plaquesdetected斑块破裂的后果斑块破裂的后果 破裂范围大小不一，后果亦异破裂范围大小不一，后果亦异 大斑块大斑块：破裂：破裂血栓血栓冠脉闭塞冠脉闭塞 急性心梗或猝死急性心梗或猝死 小斑块小斑块：破裂：破裂小附壁血栓小附壁血栓不稳不稳 定性心绞痛或非定性心绞痛或非Q Q波心梗波心梗斑块破裂的后果斑块破裂的后果 血栓形成血栓形成倾向倾向 血栓形成倾向的血栓形成倾向的三大要素：三大要素：局部血栓源性基质（组织因子）局部血栓源性基质（组织因子）局部血流紊乱（狭窄与切变力）局部血流紊乱（狭窄与切变力）血液致栓成分异常（血液致栓成分异常
7、（血小板血小板）斑块破裂的可能转归斑块破裂的可能转归抗血小板治疗及其进展抗血小板治疗及其进展AHA/ACC ACS AHA/ACC ACS 指南回顾指南回顾2002.32002.3发表发表ACSACS抗血栓治疗的建议抗血栓治疗的建议（I I类推荐）类推荐）应当迅速开始抗血小板治疗。尽快给予阿司匹林，应当迅速开始抗血小板治疗。尽快给予阿司匹林，并持续用药并持续用药（证据水平：（证据水平：A）对阿司匹林过敏或肠胃道疾患不能耐受阿司匹林对阿司匹林过敏或肠胃道疾患不能耐受阿司匹林的住院病人，应当使用氯吡格雷的住院病人，应当使用氯吡格雷（证据水平：（证据水平：A）对于早期非介入治疗的住院患者，应当在阿司
8、匹对于早期非介入治疗的住院患者，应当在阿司匹林的基础上尽快加用氯吡格雷，至少一个月林的基础上尽快加用氯吡格雷，至少一个月（证（证据水平：据水平：A），并持续，并持续9个月个月（证据水平：（证据水平：B）ACSACS抗血栓治疗的建议（抗血栓治疗的建议（I I类推荐）类推荐）计划行计划行PCI治疗，应给予氯吡格雷至少一个月治疗，应给予氯吡格雷至少一个月（证据水平：（证据水平：A），并持续，并持续9个月个月（证据水平：（证据水平：B）服用氯吡格雷者，若准备作服用氯吡格雷者，若准备作CABG手术，在手术手术，在手术前尽可能停用氯吡格雷前尽可能停用氯吡格雷5天，最好天，最好7天天（证据水平：（证据水平：
9、B）除使用阿司匹林和（或）氯吡格雷进行抗血小板除使用阿司匹林和（或）氯吡格雷进行抗血小板治疗外，应同时使用静脉普通肝素或皮下治疗外，应同时使用静脉普通肝素或皮下LMWH抗凝抗凝（证据水平：（证据水平：A）准备行导管术和准备行导管术和PCI者，除用阿司匹林和普通肝者，除用阿司匹林和普通肝素外，应给予素外，应给予GP IIb/IIIa受体拮抗剂；也可以在受体拮抗剂；也可以在PCI之前用之前用GP IIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂（证据水平：（证据水平：A）ESCESC指南关键信息指南关键信息2002.122002.12发表发表体检体检,ECG监测监测,采血采血无持续无持续ST段升高段升高GPI
10、Ib/IIIa拮抗剂拮抗剂冠脉造影冠脉造影低危低危高危高危阳性阳性两次阴性两次阴性负荷试验负荷试验冠脉造影冠脉造影肝素肝素(低分子或低分子或 普通普通),阿司匹林阿司匹林,氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维)*,Beta受体阻断剂受体阻断剂,硝酸脂硝酸脂第二次肌钙蛋白测量第二次肌钙蛋白测量*除非计划除非计划5天内进行冠脉搭桥术天内进行冠脉搭桥术.急性冠脉综合症治疗方案急性冠脉综合症治疗方案反复发作的缺血反复发作的缺血 ST段动态变化段动态变化(ST段压低或段压低或 短暂的短暂的ST段抬高段抬高)梗死后早期的不稳定心绞痛梗死后早期的不稳定心绞痛心肌钙蛋白升高心肌钙蛋白升高血液动力学不稳定血液动力学不
11、稳定主要的心律失常主要的心律失常(VF,VT)糖尿病糖尿病ECG表现排除表现排除ST段变化段变化使用使用GPIIb/IIIa拮抗剂拮抗剂冠脉造影冠脉造影高危患者的治疗策略高危患者的治疗策略基基 础础 治治 疗疗阿司匹林阿司匹林,氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维),Beta受体阻断剂受体阻断剂(如无禁忌证如无禁忌证),硝酸脂，硝酸脂，低分子肝素低分子肝素无无ECG变化变化第二次肌钙蛋白测量第二次肌钙蛋白测量:阴性阴性停用肝素停用肝素口服阿司匹林口服阿司匹林,氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维),Beta受体阻断剂受体阻断剂,必要时加用硝酸酯和钙拮抗剂必要时加用硝酸酯和钙拮抗剂负荷试验负荷试验-确立冠状
12、动脉疾病确立冠状动脉疾病(CAD)的诊断的诊断-评估将来事件的危险评估将来事件的危险低危患者的治疗策略低危患者的治疗策略 积极和全面地纠正危险因素积极和全面地纠正危险因素 氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维):75 mg/d，维持维持9至至 12月，月，和阿司匹林和阿司匹林 75-100mg Beta阻断剂，阻断剂，ACEI 降脂药降脂药:HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 无持续无持续STST段抬高段抬高ACSACS长期治疗长期治疗对氯吡格雷对氯吡格雷(波立维波立维)作为作为对不稳定心绞痛对不稳定心绞痛/非非STST段抬高心梗病人段抬高心梗病人长期治疗长期治疗的关键组成部分的认可的关键组成部
13、分的认可 2002 ACC/AHA 和和 ESC指南推荐使用指南推荐使用 ACC/AHA指南指南 尽早在病人入院的时候使用尽早在病人入院的时候使用氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维)，持续，持续至少至少1个月并直到个月并直到9个月个月1 ESC 指南指南 推荐将推荐将氯吡格雷氯吡格雷(波立维波立维)用于急性和长期治疗用于急性和长期治疗至少至少9-12月月21Braunwald E et al.J Am Coll Cardiol 2002;40:13661374.2Bertrand ME et al.Eur Heart J 2002;23;1809-1840.氯吡格雷：氯吡格雷：ADPADP受体拮抗
14、剂受体拮抗剂波立维是一种有效的波立维是一种有效的ADPADP受体拮抗剂，通过拮受体拮抗剂，通过拮抗抗ADPADP受体抑制血小板积聚受体抑制血小板积聚波立维的适应证：有中风史、波立维的适应证：有中风史、MIMI或周围动脉疾或周围动脉疾病的患者。是目前唯一被证明能够防止动脉粥病的患者。是目前唯一被证明能够防止动脉粥样硬化血栓形成临床表现的药物样硬化血栓形成临床表现的药物(CAPRIE)(CAPRIE)波立维比阿司匹林多预防波立维比阿司匹林多预防2626的临床事件的临床事件波立维至少与阿司匹林一样安全波立维至少与阿司匹林一样安全氯吡格雷的药效学氯吡格雷的药效学(75mg)(75mg)参 数起效时间2
15、小时ADP诱导的血小板聚集的 4060最大抑制率 出血时间 基线12倍恢复正常时间（作用结束）7天氯吡格雷的药物动力学氯吡格雷的药物动力学参 数吸收 快速，不受食物和制酸剂影响代谢 在肝脏中快速代谢 循环中的代谢产物包括碳酸衍生物(SR26334无活性)和活性代谢产物(无法在循环中测及)达到血浆峰浓度时间 1小时(SR26334)CAPRIE研究:Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events 波立维的临床益处波立维的临床益处5.219.27.68.7相对危险度降低（相对危险度降低（%）氯吡格雷疗效的临床证据
16、氯吡格雷疗效的临床证据2505101520 CAPRIE CAPRIE 研究的不良反应研究的不良反应Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events氯吡格雷应用于不稳定心绞氯吡格雷应用于不稳定心绞痛患者以预防缺血事件再发痛患者以预防缺血事件再发CURECURE目的目的主要目的 在接受标准治疗（包括阿司匹林）的不稳定性心绞痛和NQMI患者中，评价与安慰剂相比，波立维防止缺血性并发症的疗效次要目的 评价波立维在此类患者中的安全性CURECURE研究设计研究设计安慰剂安慰剂1 片每日一次(6250例患者)9月随访月
17、随访12 月或最后随访月或最后随访3月随访月随访出院随访出院随访1 月随访月随访无无ST段抬高的急段抬高的急性冠脉综合征性冠脉综合征RN N 12,50012,50028 28 个国家个国家 随机双盲治疗随机双盲治疗312个月个月阿司匹林阿司匹林 75325 mg波立维波立维75 mg每日一次(6250例患者)阿司匹林阿司匹林 75325 mg第一天第一天6月随访月随访波立维波立维 300 mg 负荷负荷(不稳定性心绞或不稳定性心绞或非非ST段抬高性段抬高性心肌梗死心肌梗死)R安慰剂负荷剂量安慰剂负荷剂量 CURECURE主要疗效结果主要疗效结果20%RRRp=0.00009n=12,562获
18、益在用药数小时内即可出获益在用药数小时内即可出现，并在现，并在12月内持续增加月内持续增加0123456789101112随访月数随访月数缺血事件缺血事件%01014124862标准治疗标准治疗波立维波立维+标准治疗标准治疗CURECURE结论结论在超过12,500例不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死患者的 CURE 研究中:证实长期应用波立维能使缺血性事件相对危险度降低20(p=0.00009)Kaplan-Meier曲线在用药后数小时即开始分离，并在12个月的研究过程中继续维持在标准治疗的基础上（包括阿司匹林）加用波立维，确实存在早期作用（数小时内），并且，在12个月的整个研究期间保持长期获
19、益PCI-CUREPCI-CUREPCICURE试验：前瞻性、随机双盲的研究。在CURE试验中接受PCI治疗的患者，随机分入标准治疗（包括阿司匹林）加波立维组，或单纯标准治疗（包括阿司匹林）组 目的验证以下假说：对预防PCI后第一个月内的重要缺血性事件,标准治疗（包括阿司匹林）+波立维组优于单纯标准治疗（包括阿司匹林）组确定PCI后接受波立维长期治疗（长达1年）将获得额外的临床益处PCI-CURE:PCI-CURE:研究模型研究模型RPretreatmentPretreatmentN=2,658 例例 PCIN=1345N=1313CUREPCI-CURE*1o Outcome:CV Deat
20、h,MI,Urg Revasc.Mehta SR et al.Lancet 2001:358:527-33PCI-CURE PCI-CURE 研究设计研究设计在加入CURE时，患者随机进入波立维组或安慰剂组，二组的治疗均在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上进行在CURE试验过程中，所有接受PCI治疗的患者均包括在PCI-CURE研究中接受PCI的时机由医师自行决定在行PCI时，暂停研究药物，并给予开放治疗 24周在开放治疗期间，允许合并应用ADP受体拮抗剂和阿司匹林随访间期为 312 个月PCI-CURE PCI-CURE 终点终点PCI后30天内的下列联合终点:心血管死亡心肌梗死紧急的目标血运
21、重建手术从PCI到随访结束后的下列联合终点:心血管死亡心肌梗死PCI-CURE PCI-CURE 基线特征基线特征波立维+单纯标准治疗标准治疗(n=1313)(n=1345)年龄(平均,岁)61.661.4男(%)69.7 69.9 女(%)30.330.1既往心肌梗死(%)27.3 26.0 既往 PCI(%)13.4 13.8 既往 CABG(%)12.013.0PCI-CURE PCI-CURE 长期结果长期结果心血管死亡或心肌梗死的联合终点0.150.100.050.010040100200300400累积事件率31%RRRp=0.002n=2658随访天数随访天数标准治疗 波立维+标
22、准治疗12.6%8.8%PCI-CURE 30 PCI-CURE 30 天结果天结果心血管死亡、心梗、或紧急血运重建的联合终点051015202530随访天数随访天数0.00.020.040.060.08累积事件率累积事件率30%RRRp=0.03n=2658标准治疗 波立维+标准治疗6.4%4.5%波立维+单纯p 值 标准治疗%标准治疗%PCI 至 30 天重要1.61.4NS危及生命的0.70.7其它重要的0.90.7轻微1.00.7NSPCI 至随访结束时重要2.72.5NS危及生命的1.21.3其它重要的1.51.1轻微3.52.10.03PCI-CURE PCI-CURE 安全性安全
23、性出血并发症PCI-CURE PCI-CURE 结论结论在CURE研究中接受PCI治疗的2658例患者中，从随机分组至随访结束，波立维治疗能使心血管死亡和心肌梗死联合终点相对危险降低 31(p=0.002)从PCI至随访结束，长期使用 波立维能使心血管死亡和心肌梗死联合终点相对危险降低 25(p=0.047)对需要行PCI的急性冠脉综合征患者，在标准治疗 （包括阿司匹林）的基础上应用波立维，能够获得早期的有益作用以及持续的长期益处PCI-CURE PCI-CURE 临床意义临床意义PCI-CURE 试验证实了以下处理的益处:在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上早期（PCI之前）开始应用波立维对已
24、行PCI的不稳定性心绞痛/非Q波性心肌梗死患者,在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上长期 给予波立维证实在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维的总体安全性和耐受性CURE 和 PCI-CURE 的结果均提示，不论处理策略和计划的差异，对所有适合的不稳定性心绞痛/无Q波性心肌梗死患者，均应尽早开始波立维治疗PCIPCI后的血小板激活早期和长期后的血小板激活早期和长期缺血事件的危险缺血事件的危险 24小时内小时内 发病率发病率:0.6%1急性急性血栓形成血栓形成 亚急性亚急性血栓形成血栓形成 4周内周内 发病率发病率:0.5%-5.7%1死亡或死亡或心梗心梗 1 年年 发病率发病率:15.8%
25、2 1.Mak K-H et al.J Am Coll Cardiol.1996;27:494-503 2.Steinhubl S et al.Circulation.1999;100:18(suppl):I-380.Abstract 1993CREDOCREDO目的目的l在接受标准治疗（包括阿司匹林）的患者中，评价波立维75mg与安慰剂长期（1年）治疗的长期疗效l在接受PCI的患者中，评价预先给予300mg负荷剂量治疗对28天时死亡（所有原因），心梗（Q或非Q波）或UTVR联合终点的影响l评价波立维的安全性，尤其是大出血事件的发生及被迫停用研究药物的频率CREDO CREDO 终点终点1年终
26、点 到1年时首次出现下列的任何事件：死亡，心梗或中风28 天终点 到28天时首次出现下列症状群的任何事件：死亡，心梗或急性 TVRCREDO CREDO n=2116 患者患者基线特征基线特征波立维*安慰剂*(n=1,053)(n=1,063)年龄(均数,年SD)61.5 11.261.8 11.0女性(%)29.327.9糖尿病(%)27.525.4高脂血症(%)74.175.3高血压(%)67.469.6心脏病家族史(%)41.542.9心梗史(%)33.534.4中风史(%)6.47.0周围血管疾病(%)9.710.3基线时的合并用药基线时的合并用药波立维*安慰剂*(n=1,053)(n
27、=1,063)阿斯匹林(%)29.929.6Beta阻滞剂(%)63.165.5他汀类(%)53.657.5ACE抑制剂(%)33.034.2钙离子拮抗剂(%)25.529.4GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa拮抗剂的应用拮抗剂的应用 波立维*安慰剂*(n=900)PP(n=915)PP GPIIb/IIIa拮抗剂的应用(%)47.4 43.3预先计划(%)24.1 22.7临时决定(%)23.320.6 在进行PCI阶段GPIIb/IIIa拮抗剂的应用需要需要PCIPCI的临床诊断的临床诊断波立维*安慰剂*(n=1,053)(n=1,063)不稳定性心绞痛(%)52.553.1近期心梗
28、(%)14.313.1稳定性心绞痛和其它(%)32.832.8PCIPCI病人长期波立维治疗的益处病人长期波立维治疗的益处27%RRRp=0.02波立维*安慰剂*#心梗，中风或死亡(%)随机化后的月数0369128.5%11.5%051015 见效早 受益随着时间增加良好治疗的病人 波立维长期疗效波立维长期疗效:1:1 年的结果年的结果波立维的亚组分析结果波立维的亚组分析结果0.60.81.01.2GPIIb/IIIa 抑制剂 是(N=826)否(N=1289)ACS 是(N=1407)否(N=694)糖尿病 是(N=560)否(N=1556)支架 是(N=1616)否(N=500)男性(N=
29、1510)女性(N=606)总数(N=2116)28.826.527.622.711.232.828.819.024.532.126.90.4 Hazard ratio(95%CI)安慰剂较好波立维*较好RRR(1年时的效果，中风或死亡)CREDO-1 CREDO-1 年结果年结果 1年的长期结果显示心梗，中风和死亡的联合终点RRR减少了27(p=0.02)这种益处在所有的病人亚组均一致 CREDO 研究的患者接受了全美最好的标准治疗：l几乎半数患者接受了GPIIb/IIIa抑制剂治疗，波立维在GPIIb/IIIa的基础上显示出进一步的益处l从用药到行PCI的时间很短:3 24 小时(遵循方案
30、);平均=9.8 小时CREDOCREDOn=2116 病人病人波立维预先治疗的早期疗效波立维预先治疗的早期疗效18.5%RRR p=0.2310987654321007142128随机化后天数PT-波立维*No-PT波立维*6.8%8.3%28 天结果天结果死亡，心梗,UTVR(%)波立维预先治疗的早期疗效波立维预先治疗的早期疗效38.6%RRR p=0.05随机化后天数10987654321007142128PT-波立维 6h 和6小时）波立维的负荷剂量可以显著地减少28天时的死亡，心梗和UTR发生率(RRR 39%,p=0.051)。CREDO 的益处的益处:对所有的亚组病人是一致的与患
31、者原来接受的治疗无关(接受GPIIb/IIIa拮抗剂治疗的患者在28天时显示出更多的益处)在1年时大出血事件无统计学意义的增加(8.8%vs.6.7%,p=0.07)，小出血事件相似不稳定心绞痛不稳定心绞痛 /非非Q Q波心梗波心梗l入院后立即给予波立维300mg负荷剂量+阿司匹林，24小时后给予波立维75mg+阿司匹林服用至少1个月（2002年最新美国ACC/AHA指南推荐为可信度A级）最好用至9个月（2002年美国ACC/AHA指南推荐为可信度B级）择期择期PTCA/PTCA/支架术支架术l至少在手术前服用6天3波立维75mg+阿司匹林l（参见PCI-CURE临床研究，PCI择期手术前服用
32、波立维75mg+阿司匹林，中位数天数为6天）l术后24小时后给予波立维75mg+阿司匹林服用至少1月（2002年最新美国ACC/AHA指南推荐为可信度A级）l最好用至9个月l（2002年美国ACC/AHA指南推荐为可信度B级）急诊急诊PTCA/PTCA/支架术支架术l入院后拟急诊PTCA/支架术，则在手术前3小时给予波立维300mg负荷剂量+阿司匹林，随即手术l术后给予波立维75mg+阿司匹林服用至少1月（2002年最新美国ACC/AHA指南推荐为可信度A级）l最好用至9个月l（2002年美国ACC/AHA指南推荐为可信度B级）PTCA/PTCA/支架术前支架术前l如果如果PTCA/支架术前使用抵克立得：支架术前使用抵克立得：停用抵克立得，24小时后直接改用波立维即可（此方法适用于任何适应证）l如果如果PTCA/支架术前使用阿司匹林：支架术前使用阿司匹林：不用停阿司匹林，加用波立维即可 尊请批评指正！
